何明清 張躍強 胡彥輝

摘要 目的：探討益腎化瘀湯聯(lián)合中藥免疫抑制劑治療慢性腎炎患者的臨床療效及對尿蛋白、腎纖維化的影響。方法：選取2016年1月至2017年12月周口市中醫(yī)院收治的慢性腎炎患者78例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表分組法分為對照組和觀察組，每組39例。對照組采取低蛋白、低鹽攝入、西藥抗水腫、抗血小板、降脂、降壓等對癥治療;觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予益腎化瘀湯聯(lián)合雷公藤多苷片治療。比較2組治療前后尿蛋白定量、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Col-Ⅳ）、組織金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組總有效率（94.87%）明顯高于對照組（79.49%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療前，2組尿蛋白定量、Scr、BUN、LN、PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及TIMP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;與治療前比較，2組治療后尿蛋白定量、Scr、BUN、LN、PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及TIMP-1水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組治療后尿蛋白定量、Scr、BUN、LN、PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及TIMP-1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;2組臨床不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：益腎化瘀湯聯(lián)合中藥免疫抑制劑可顯著降低慢性腎炎患者尿蛋白量、改善腎功能、降低血清中LN、PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及TIMP-1等腎纖維化指標，延緩腎纖維化的進程，臨床療效顯著。

關(guān)鍵詞 益腎化瘀湯;中藥;免疫抑制劑;雷公藤多苷;慢性腎炎;尿蛋白;腎纖維化;臨床療效

Abstract Objective：To investigate the clinical efficacy of Yishen Huayu Decoction combined with traditional Chinese medicine immunosuppressant in treating chronic nephritis and its effects on urinary protein and renal fibrosis. Methods：A total of 78 patients with chronic nephritis admitted to Zhoukou Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2016 to December 2017 were selected as the research subjects. The patients were divided into the control group and the observation group by random number table grouping method with 39 patients in each group. The control group received low protein， low salt intake， western medicine anti edema， anti platelet， lipid-lowering， and other symptomatic treatment. The observation group was treated with Yishen Huayu Decoction plus tripterygium glycosides tablets on the basis of the control group. Urine protein quantitation， serum creatinine （Scr）， blood urea nitrogen （BUN）， laminin （LN）， procollagen peptide-III （PC-III）， collagen-IV （Col-IV）， tissue inhibitor of metalloproteinase-1 （TIMP-1）， clinical efficacy and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results：The total effective rate of the observation group （94.87%） was significantly higher than that of the control group （79.49%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in urine protein quantitation， Scr， BUN， LN， PC-III， Col-IV and TIMP-1 levels between the two groups before treatment （P>0.05）. Urinary protein quantification， Scr， BUN， LN， PC-III， Col-IV and TIMP-1 levels in the two groups were significantly decreased after treatment （P<0.05）. The levels of urine protein， Scr， BUN， LN， PC-III， Col-IV and TIMP-1 in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in clinical adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion：Yishen Huayu Decoction combined with traditional Chinese medicine immunosuppressant can significantly reduce the amount of urine protein in patients with chronic nephritis， improve renal function index， reduce the serum LN， PC-III， Col-IV and TIMP-1 renal fibrosis indexes， delay the process of renal fibrosis. The clinical effect is significant， and can be further applied.

Key Words Yishen Huayu Decoction; Chinese medicine; Immunosuppressive agents; Tripterygium wilfordii glycosides; Chronic glomerulonephritis; Urinary protein; Renal fibrosis; Clinical efficacy

中圖分類號：R289.4;R593文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.032

慢性腎小球腎炎（Chronic Glomerulonephritis，CGN）又稱慢性腎炎，是一種起病緩慢、病程遷延、發(fā)病形式多樣、臨床以血尿、蛋白尿、水腫等為主要表現(xiàn)，并伴有不同程度的腎功能不全，最終可導致慢性腎衰竭的一種慢性進展性疾病[1]。據(jù)最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國40歲以上人群CGN的發(fā)病率接近10%，且近年來呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢，CGN已引起了臨床的普遍重視[2]。研究顯示，尿紅細胞、尿蛋白、腎性高血壓、水腫等均是導致腎損傷的重要因素，而且遷延日久可造成不同程度的腎纖維化，最終導致腎衰竭[3-4]。目前，雖然西醫(yī)通過降脂、抗水腫、控制血壓等治療方式可達到減低尿蛋白、改善腎功能的目的，但長期用藥存在較大的不良反應(yīng)。近年來，隨著中醫(yī)在減低CGN患者尿蛋白、改善腎功能以及延緩腎纖維化方面取得的長足進步，中醫(yī)藥治療已成為臨床治療CGN的重要手段之一[5]。我院自2016年1月以來，應(yīng)用益腎化瘀湯聯(lián)合雷公藤多苷片治療CGN并取得顯著療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月周口市中醫(yī)院腎病科收治的慢性腎炎患者78例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表分組法將患者分為對照組和觀察組，每組39例。對照組中男21例，女18例;年齡37～66歲，平均年齡（43.74±5.48）歲;病程3～12個月，平均病程（6.45±1.43）個月;觀察組中男22例，女17例;年齡36～66歲，平均年齡（44.34±5.63）歲;病程3～13個月，平均病程（6.75±1.47）個月;2組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具可比性。

本研究經(jīng)我院倫理會批準同意（倫理審批號：1633025），患者及家屬均知情并簽署書面同意書。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷符合慢性腎疾病相關(guān)診斷標準：患者病情起病緩慢、病情遷延，伴有血尿、蛋白尿、高血壓、水腫等一種或多種癥狀，病程中由于感染等外因偶有腎炎急性發(fā)作[6];中醫(yī)證候診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中脾腎氣虛證及血瘀證相關(guān)中醫(yī)辨證診斷標準[7]：脾腎氣虛主證：腰脊酸痛、倦怠乏力、膀脹或納少，或水腫;次證：尿頻、大便溏、苔白、脈細。血瘀主證：面色昏暗或黛黑、腰痛、舌色有瘀點瘀斑、舌苔有齒痕;次證：脈細、肢體麻木、肌膚甲錯。其中脾腎氣虛證及血瘀證主證中倦怠乏力必備，其余至少各具備1項，次證中具備1項即可確診。

1.3 納入標準 符合西醫(yī)及中醫(yī)證候診斷標準，年齡>18歲，血肌酐（Serum Creatinine，Scr）<133 μmol/L，肌酐清除率（Creatinine Clearance Rate，Ccr）>80 mL/min，24 h尿蛋白定量>500 mg，腎纖維化指標異常，有獨立行為能力。

1.4 排除標準 急性腎炎及其他繼發(fā)性腎病，合并慢性心肺疾病、肝臟疾病等造成的纖維化指標異常，惡性腫瘤，其他嚴重疾病，精神疾病，相關(guān)藥物過敏，妊娠及哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標準 中途退出治療者，失訪或者死亡病例。

1.6 治療方法 對照組患者采取控制飲食每日蛋白攝入量不能超過40 g;高血壓患者每日攝鹽量不超過6 g，采用長效鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers，CCB）或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（Angiotonin Ⅱ Receptor Blocker，ARB）控制血壓;水腫嚴重者給予利尿劑治療;此外，給予降脂及抗血小板聚集等相應(yīng)對癥治療，治療期間調(diào)節(jié)情志、適當鍛煉、注意休息。治療過程避免使用氨基糖苷類抗生素、非甾體抗炎藥以及造影劑等易加重腎損害的藥物。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予益腎化瘀湯+雷公藤多苷片治療。益腎化瘀湯：黃芪、熟地黃、黨參片、丹參及益智仁各15 g，白花蛇舌草、當歸、莪術(shù)、芡實、白術(shù)、金櫻子各10 g。隨證加減：血尿重者加白茅根及小薊各10 g，腰痛嚴重者加菟絲子及桑寄生各10 g，水腫重者加車前子及金錢草各10 g，熱毒明顯者加金銀花及連翹各10 g。以上諸藥常規(guī)開水煎至300～350 mL，分早晚2次服用，每日1劑;雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥有限公司，國藥準字Z33020422），飯后服用，1～1.5 mg/（kg·d），3次/d。2組治療時間均為3個月。

1.7 觀察指標 比較2組治療前后：1）24 h尿蛋白定量、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）情況;2）層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Col-Ⅳ）、組織金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）;3）臨床療效;4）不良反應(yīng)。采用Rayto Chemray240全自動生化分析儀器對24 h尿蛋白定量、Scr及BUN進行分析;采用放射免疫法測定血清PC-Ⅲ及Col-Ⅳ水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）測定血清LN、TIMP-1水平，本次檢測所有試劑及酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒均來自默沙克生物，操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.8 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行療效評價[7]。治愈：治療后中醫(yī)證候基本消失，證候積分減少95%以上，尿常規(guī)檢查結(jié)果尿蛋白為陰性，或24 h尿蛋白定量低于0.15 g;顯效：中醫(yī)證候有明顯改善，證候積分減少70%～95%，尿常規(guī)檢查結(jié)果尿蛋白減少2‘+’以上，或24 h尿蛋白定量減少大于40%;好轉(zhuǎn)：中醫(yī)證候有改善，證候積分減少30%～70%，尿常規(guī)檢查結(jié)果尿蛋白減少1‘+’以上，或24 h尿蛋白定量減少20%～40%;無效：治療后不符合以上情況，或病情加重?？傆行?治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對本研究數(shù)據(jù)進行處理，對于符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用配對t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效37例，總有效率為94.87%;對照組總有效31例，總有效率79.49%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者尿蛋白定量、Scr及BUN比較 治療前，2組尿蛋白定量、Scr及BUN水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后2組尿蛋白定量、Scr及BUN水平均顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組治療后尿蛋白定量、Scr及BUN水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者腎纖維化比較 治療前2組LN、PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及TIMP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;與治療前比較，2組治療后LN、PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及TIMP-1水平均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組治療后LN、PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及TIMP-1水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者臨床不良反應(yīng)比較 觀察組腹不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

CGN是一組由多種病因引起的臨床以慢性腎小球病變?yōu)橹鞯哪I小球疾病，該病起病方式呈多樣化，臨床以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為基本表現(xiàn)，并伴有不同程度的腎衰竭。CGN病情遷延，病變進展緩慢，腎臟纖維化后最終會導致終末期腎病，對患者生命質(zhì)量造成嚴重影響，甚至威脅到患者生命安全。目前，CGN的病因尚不完全明確，該病與鏈球菌的感染并無直接的關(guān)系，臨床僅有15%左右的CGN患者是由急性腎小球腎炎轉(zhuǎn)變而來[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，多數(shù)CGN發(fā)病是由于自身免疫缺陷而導致病毒、細菌及原蟲反復感染入侵，機體不能產(chǎn)生足夠的相應(yīng)抗體對致病原進行清除，致病原菌滯留在患者體內(nèi)并形成免疫復合物，沉積于腎臟內(nèi)，造成腎小球組織慢性炎性反應(yīng)[9-10]。此外，腎單位內(nèi)代償性血清灌注壓過高、腎小球毛細血管跨膜壓力及濾過壓增高、高血壓等非免疫介導因子也是導致CGN的重要因素[11]。

蛋白尿是腎臟功能減退的重要指標，患者蛋白尿水平的高低直接反映腎功能情況[12]。因此，減少CGN患者蛋白尿、延緩正常腎功能及阻斷腎臟組織纖維化為該病治療的關(guān)鍵。當前，西藥主要以抗水腫、抗血小板、降脂、降壓等為CGN的主要治療手段。臨床報道表明，CCB及ARB類藥物可有效降低CGN患者腎小球囊內(nèi)跨膜壓，從而減輕過高的壓力對腎小球基底膜造成的損傷，使得蛋白濾出減少，此外，CCB及ARB還可以抑制腎小球內(nèi)相關(guān)細胞因子的表達，進而延緩腎間質(zhì)纖維化及腎小球硬化的進程[13-14]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后尿蛋白定量、Scr、BUN水平均顯著降低，表明患者腎功能得到有效改善，這是CCB及ARB發(fā)揮了重要藥理作用的結(jié)果。

CGN的病理過程實際上是雙腎腎小球彌漫性病變過程，慢性炎性病變過程釋放出一系列細胞因子（如：IL-1、TNF-α等），使得腎間質(zhì)區(qū)不斷受到炎性細胞的浸潤，造成腎臟固有細胞表型出現(xiàn)轉(zhuǎn)化并開始釋放TGF-B、PDGF等腎毒性因子，導致腎間質(zhì)成纖維細胞增殖與分化，并向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，在細胞因子持續(xù)刺激下，肌成纖維細胞持續(xù)增殖并分泌PC-Ⅲ及Col-Ⅳ等細胞外基質(zhì)成分[15]。此時的腎臟結(jié)構(gòu)和功能已開始發(fā)生變化，但受損的腎組織細胞仍具有部分原有的細胞功能，通過臨床有效治療，可使受損細胞恢復原有的功能，進而阻斷腎臟纖維化及形成終末期固縮腎。因此，PC-Ⅲ及Col-Ⅳ等膠原蛋白為腎間質(zhì)纖維化過程的中間產(chǎn)物，LN是胞外基質(zhì)重要組成部分，與PC-Ⅲ及Col-Ⅳ等膠原均是診斷腎組織纖維化的重要指標[16]。金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）是MMPs的特異性抑制劑，目前已被證實與腎間質(zhì)纖維化有密切關(guān)系，過高的TIMPs可促進細胞炎性反應(yīng)遞質(zhì)的浸潤和轉(zhuǎn)移，加速腎間質(zhì)纖維化進程[17-18]。

中醫(yī)學認為，CGN屬中醫(yī)“腰痛”“血尿”“水腫”“虛勞”等范疇，該病主因為各種慢性疾病日久不愈，加之外邪侵襲、飲食不節(jié)、情志過極、過度勞累等加重病情惡化，導致毒、瘀、邪、濕等聚集并阻塞經(jīng)絡(luò)，損傷臟腑，造成脾腎虛損，乃為本虛標實之證。因此，中醫(yī)辨證論治以通絡(luò)、祛瘀、益腎為其指導原則。本研究益腎化瘀湯中，莪術(shù)、當歸及丹參等活血化瘀、清心除煩、涼血消癰，可減輕機體高凝狀態(tài)，促進血液微循環(huán)，改善腎內(nèi)血流動力學;熟地黃、益智仁、金櫻子及芡實收關(guān)固攝、溫脾止瀉、暖腎固精、縮尿;黃芪、白術(shù)及黨參片健脾、益氣、升清;白花蛇舌草清熱解毒、消痛散結(jié)、利尿除濕祛水腫。以上諸藥合用具有清熱解毒、扶正祛瘀、暖腎固精之功效。此外，雷公藤多苷是由雷公藤根提取精制而成的一種脂溶性混合物，具有“中草藥激素”之稱，有祛風解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)之功效，同時，在抗炎及抑制細胞免疫和體液免疫等方面具有重要作用[19-20]。本研究中，觀察組治療后LN、PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及TIMP-1水平均要顯著低于對照組，結(jié)果表明益腎化瘀湯及雷公藤多苷對緩解腎纖維化進程具有重要作用。

綜上所述，益腎化瘀湯聯(lián)合雷公藤多苷可顯著降低慢性腎炎患者尿蛋白量、改善腎功能指標、降低血清中LN、PC-Ⅲ、Col-Ⅳ及TIMP-1等腎纖維化指標，進而延緩腎纖維化的進程，臨床療效顯著，且不良反應(yīng)少。

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（2018-05-23收稿 責任編輯：楊覺雄）