孫勝奎 廖建紅 范銀燕 左麗娜

摘要 目的：探討在丹參川芎治療基礎(chǔ)上，結(jié)合骨瓜或骨肽應(yīng)用于糖尿病骨質(zhì)疏松癥對(duì)糖代謝、骨代謝作用價(jià)值。方法：選取2016年3月至2017年9月湖北省黃石市第二醫(yī)院受診的糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者253例作為研究對(duì)象。將應(yīng)用丹參川芎結(jié)合骨瓜治療的128例歸為骨瓜組，將予以丹參川芎結(jié)合骨肽治療的125例歸為骨肽組，分析2組糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）N-端中段骨鈣素（N-MID-OT）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP），骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2），骨鈣素（BBGP）。骨密度（BMD），甲狀旁腺素（PTH）、堿性磷酸酶（ALP），β-膠原特殊序列（β-CTx），并比較藥物安全性。結(jié)果：1）骨瓜組糖代謝HbA1c（7.41±0.64）%、鈣離子（2.21±0.28）mmol/L、FBG（6.12±0.59）mmol/L、血磷（1.42±0.25）mmol/L在治療后與骨肽組HbA1c（7.79±0.51）%、鈣離子（2.27±0.33）mmol/L、FBG（6.37±0.83）mmol/L、血磷（1.35±0.31）mmol/L差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2）骨肽組N-MID-OT（16.37±2.83）ng/mL和骨瓜組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），BAP（142.26±10.66）μg/L、BGP（5.07±1.32）μg/L顯著低于骨瓜組，BMP-2（86.35±6.24）ng/L顯著高于骨瓜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;3）骨肽組BMD（0.57±0.13）g/cm3顯著高于骨瓜組，PTH（32.26±2.15）pg/mL、ALP（72.35±5.19）U/L顯著低于骨瓜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），β-CTx（0.39±0.02）ng/mL和骨瓜組（0.42±0.04）ng/mL差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義著（P>0.05）;4）骨瓜組不良反應(yīng)率（3.13%）顯著低于骨肽組（9.60%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)于糖尿病骨質(zhì)疏松癥的治療，基于丹參川芎，增加注射用骨肽比較注射用骨瓜提取物，更能促進(jìn)患者多項(xiàng)骨代謝指標(biāo)、血清生化指標(biāo)及BMD的恢復(fù)，二者具有相似的調(diào)節(jié)糖代謝的作用，但骨肽不良反應(yīng)相對(duì)較高，臨床上應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況進(jìn)行藥物的選擇。

關(guān)鍵詞 丹參;川芎;糖尿病骨質(zhì)疏松;骨瓜;骨肽;糖代謝;骨代謝;骨密度;糖化血紅蛋白

Abstract Objective：To explore the effects of Salvia Rhizoma Miltiorrhiza and Rhizoma Chuanxiong combined with bone melon or Ossotide on glucose metabolism and bone metabolism in patients with diabetic osteoporosis.Methods：From March 2016 to September 2017，253 diabetic patients with osteoporosis treated in The Second Hospital of Huangshi were selected as the study object.The bone melon group included 128 cases treated with Rhizoma Salviae Miltiorrhizae and Rhizoma Chuanxiong，combined with bone melon.The ossotide group included 125 cases treated with Rhizoma Salviae Miltiorrhizae and Rhizoma Chuanxiong，combined with ossotide.The fluctuation of bone metabolism，glucose metabolism and other related biochemical indexes were analyzed before and after treatment.The drug safety was also compared.Results：1）After the treatment，there was no significant difference in glucose metabolism（HbA1c（7.41±0.64）%，Ca（2.21±0.28）mmol/L，F(xiàn)BG（6.12±0.59）mmol/L，P（1.42±0.25）mmol/L，HbA1c（7.79±0.51）%，Ca（2.27±0.33）mmol/L，F(xiàn)BG（6.37±0.83）mmol/L，P（1.35±0.31）mmol/L）between the bone melon group and the ossotide group（P>0.05）;2）There was no significant difference in N-MID-OT（16.37±2.83）ng/mL between the ossotide group and the bone melon group（P>0.05），while BAP（142.26±10.66）μg/L，BGP（5.07±1.32）μg/L of the ossotide group were significantly lower than that of the bone melon group，and BMP-2（86.35±6.24）ng/L significantly higher than that of the bone melon group（P<0.05）;3）The BMD（0.57±0.13）g/cm3 of the ossotide group was significantly higher than that of the bone melon group，while PTH（32.26±2.15）pg/mL，ALP（72.35±5.19）U/L were significantly lower than that of the bone melon group（P<0.05）; there was no significant difference in β-CTx between the ossotide group（0.39±0.02）ng/mL and the bone melon group（0.42±0.04）ng/mL（P>0.05）.4）The adverse reaction rate of the bone melon group（3.13%）was lower than that of the ossotide group（9.60%）（P<0.05）.Conclusion：For the treatment based on Rhizoma Salviae Miltiorrhizae and Rhizoma Chuanxiong on patients with diabetic osteoporosis，compared to bone melon，the ossotide injection can improve multiple indexes of bone metabolism，serum biochemical indexes and BMD.Both have similar effects in regulating glucose metabolism，but the side effects of ossotide are relatively higher，so it is preferred to select drugs according to individual conditions.

Key Words Rhizoma Salviae Miltiorrhizae and Rhizoma Chuanxiong; Diabetic osteoporosis; Bone melon; Ossotide; Glucose metabolism; Bone metabolism; Bone mineral density; Glycosylated hemoglobin

中圖分類號(hào)：R289.5;R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.029

糖尿病骨質(zhì)疏松屬于糖尿病并發(fā)癥，本病以骨脆性增加、骨微結(jié)構(gòu)改變、全身骨量減少、骨密度降低為常見的臨床表現(xiàn)，從而有較大可能造成骨折[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病骨質(zhì)疏松屬于“骨萎”“骨痹”等范疇，病在骨，卻與肝腎脾胃等臟器相關(guān)[2]。因而本研究分析丹參川芎輔助骨瓜或骨肽在糖尿病骨質(zhì)疏松中的治療效果，以期給臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2017年9月于湖北省黃石市第二醫(yī)院入院治療的糖尿病骨質(zhì)疏松癥253例，依據(jù)不同藥物隨機(jī)分成骨瓜組（n=128）和骨肽組（n=125）。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷符合世界衛(wèi)生組織1999年制定的關(guān)于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥建議以及《中醫(yī)骨病學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）脊柱后突畸形、全身無力、腰背疼痛、周身骨痛，并不斷加重，輕微傷即可造成骨折;2）骨密度陽(yáng)性，且減少超過25%;3）X線、CT等掃描結(jié)果顯示，患者具有骨質(zhì)疏松癥的典型臨床特征[3]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病符合《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》：口渴而多飲、多尿及尿甜、多食而體質(zhì)量減少等證候;骨質(zhì)疏松癥符合《中藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥臨床研究指導(dǎo)原則》：患者具有脛酸膝軟或足跟痛，以及非外傷性的腰脊酸痛[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）確診為糖尿病骨質(zhì)疏松;2）依從性良好;3）年齡40～80歲;4）對(duì)研究藥物無嚴(yán)重過敏癥狀;5）簽署書面知情同意[5]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）其他原因誘發(fā)的骨質(zhì)疏松;2）近3個(gè)月有影響骨代謝藥物用藥史;3）合并其他內(nèi)分泌代謝疾病;4）1年內(nèi)有骨折者;5）伴有嚴(yán)重血液疾病。

1.5 治療方法 2組患者均采取控制血糖等基礎(chǔ)治療，并給予丹參川芎嗪注射液（吉林四長(zhǎng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026448）：取10 mL溶入250 mL0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，1次/d，治療2周。此外，骨瓜組增加注射用骨瓜提取物（哈爾濱圣泰生物制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23023507）：取100 mg，兌入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，1次/d，靜脈滴注，持續(xù)治療30 d，停藥10 d，再進(jìn)行下1個(gè)療程的治療，共治療6個(gè)月;骨肽組基于丹參川芎嗪注射液，給予注射用骨肽（黑龍江珍寶島藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060085）：50 mg/次，1次/d，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo) 觀察2組糖代謝、骨代謝與相關(guān)生化指標(biāo)在治療前和治療6個(gè)月后的變化，并記錄藥物不良反應(yīng)。

1）糖代謝指標(biāo)：以自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀在離子交換高效液相色譜法的檢測(cè)下分析糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c），以自動(dòng)生化分析儀在酶反應(yīng)速率法的檢測(cè)下分析血鈣離子、血磷、空腹血糖（Fasting Blood Glucose，F(xiàn)BG）。2）骨代謝指標(biāo)：以化學(xué)發(fā)光法分析N-端中段骨鈣素（N-end middle osteocalcin，N-MID-OT）、骨特異性堿性磷酸酶（Bone-specific Alkaline Phosphatase，BAP），用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（Bone Morphogenetic Protein-2，BMP-2），以放射免疫法分析骨鈣素（Bone Gla Protein，BGP）。3）其他相關(guān)指標(biāo)：有骨密度（Bone Mineral Density，BMD），以骨密度測(cè)量?jī)x檢測(cè)，用電化學(xué)發(fā)光法分析甲狀旁腺素（Parathyroid Hormone，PTH）、堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP），以及用放射免疫法分析β-膠原特殊序列（β-Crosslaps，β-CTx）。4）藥物不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用CHISS（奇思）統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者糖代謝比較 治療前，2組糖代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，2組FBG、HbA1c明顯降低，鈣離子、血磷明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2組治療后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 2組患者骨代謝比較 治療前，2組N-MID-OT、BGP、BMP-2、BAP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，2組N-MID-OT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），BMP-2均明顯升高，BGP、BAP明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），骨肽組BGP、BAP顯著低于骨瓜組，BMP-2顯著高于骨瓜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者BMD、PTH、ALP、β-CTx比較 治療前，2組PTH、β-CTx、BMD、ALP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，2組β-CTx比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），BMD顯著上升，PTH、ALP明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），骨肽組PTH、ALP低于骨瓜組，BMD高于骨瓜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 骨瓜組不良反應(yīng)率小于骨肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

糖尿病作為代謝性疾病的一種，主要是受到胰島素分泌缺陷誘發(fā)的，表現(xiàn)是慢性血糖水平增高，而骨質(zhì)疏松主要表現(xiàn)為骨形成降低，吸收增加，受到骨量降低影響，會(huì)造成骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，繼而形成代謝性骨病，骨折風(fēng)險(xiǎn)大大增加。而糖尿病患者受到胰島素異常，以及肥胖等因素影響，尤其是胰島素缺乏，會(huì)造成骨吸收與骨形成失調(diào)，加重骨質(zhì)疏松病情[6-8]。因此，糖尿病骨質(zhì)疏松癥是臨床上的常見病。對(duì)于本病治療應(yīng)從調(diào)節(jié)糖代謝水平，增加骨量，促進(jìn)骨代謝平衡等方面著手。

本研究結(jié)果顯示，骨肽組與骨瓜組在提升血清血磷濃度，降低FBG、鈣離子、HbA1c水平方面均具有相似的治療效果。這其中可能存在的機(jī)制是當(dāng)患者處于高血糖狀態(tài)時(shí)，會(huì)有剩余的葡萄糖通過尿液排出，形成滲透性利尿，從而使鈣、磷排泄量增大，影響腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收，造成患者血鈣、血磷水平下降[9-11]，本研究結(jié)果與其相似，證實(shí)了2種藥物治療方案均對(duì)多項(xiàng)糖代謝指標(biāo)有良好調(diào)節(jié)作用。

臨床上常用骨代謝BMP-2、BAP、N-MID-OT、BGP等指標(biāo)作為骨質(zhì)疏松癥的診斷指標(biāo)，或用于評(píng)價(jià)骨折的風(fēng)險(xiǎn)性，其中BMP-2具有誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化的作用，使其形成骨、韌帶、神經(jīng)等組織;BAP能夠釋放出較多ALP，當(dāng)機(jī)體肝膽系統(tǒng)正常時(shí)，ALP上升多代表骨代謝增加，而ALP上升水平往往與骨質(zhì)疏松程度成正比，因此BAP上升提示骨質(zhì)疏松較為嚴(yán)重;N-MID-OT是一種不穩(wěn)定的完整骨鈣素結(jié)構(gòu)，在進(jìn)入血漿后，可快速溶液成N-MID片段，是重要的骨形成指標(biāo)之一;BGP作為常見的骨代謝標(biāo)志物，可反映骨細(xì)胞活性，在糖尿病骨質(zhì)疏松癥中，表達(dá)量增加[12-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，2組N-MID-OT表達(dá)差異無顯著，骨肽組在提升BMP-2，降低BGP、BAP方面有顯著優(yōu)勢(shì)。通過觀察其他骨質(zhì)疏松相關(guān)指標(biāo)PTH、β-CTx、BMD、ALP，結(jié)果顯示，骨肽組在提高BMD，降低PTH、ALP方面均有良好效果，與骨瓜組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

糖尿病骨質(zhì)疏松在中醫(yī)學(xué)理論中常歸為“消渴”“骨痿”“腰腿痛”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因和腎主骨生髓相關(guān)，《丹溪心法》中有言曰：“消腎，腎虛受之，腰膝枯細(xì)，骨節(jié)酸疼”[15]。故本病病機(jī)是陰虛燥熱、氣無以載，即以消渴病為基礎(chǔ)，形成氣陰兩虛。氣虛無以運(yùn)血，形成血流不暢，運(yùn)行受阻，血不歸經(jīng)，阻滯結(jié)聚，導(dǎo)致瘀團(tuán)血塊。瘀血加重了臟腑虛衰，使精微不布，繼而形成“骨不堅(jiān)”。因此，臨床上以氣滯血瘀、氣陰兩虛為治療糖尿病骨質(zhì)疏松的主要原則。丹參有活血祛瘀，通經(jīng)止痛的作用，川芎具有行氣開郁、祛瘀活血的作用，而丹參川芎嗪注射液主要由這2種成分構(gòu)成，在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抗血小板聚集等方面有良好效果[16]。骨瓜提取物從甜瓜與豬四肢骨中提取合成的一類藥物，主要成分是多種游離氨基酸、促進(jìn)骨代謝的活性肽類、有機(jī)鈣、磷離子以及甜瓜提取物等，在改善骨形成，加強(qiáng)骨吸收，促進(jìn)多肽類骨代謝因子平衡方面有一定效果[17]。注射用骨肽主要成分是來自于動(dòng)物組織的多肽類活性物質(zhì)，同時(shí)富有有機(jī)鈣、影響骨代謝的因子等物質(zhì)，在促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，改善骨代謝，形成新生骨等方面有明顯作用[18]。本研究中，骨肽在改善多種骨代謝物質(zhì)及骨質(zhì)疏松相關(guān)指標(biāo)方面的效果明顯優(yōu)于骨瓜，證實(shí)了骨肽的良好治療效果。但通過觀察不良反應(yīng)，骨肽不良反應(yīng)明顯高于骨瓜，因此對(duì)于糖尿病骨質(zhì)疏松的治療應(yīng)以酌情用藥為原則，對(duì)耐受能力良好，過敏反應(yīng)較少的患者來說，建議使用丹參川芎聯(lián)合注射用骨肽進(jìn)行治療。

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（2018-05-31收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）