張歷元 李元文 張豐川 姜曉媛 胡博 肖飛

摘要 目的：研究復方紫草油、復方紫草油聯(lián)合加味過敏煎對特應性皮炎小鼠的治療作用，探討中藥內外結合在特應性皮炎治療中的意義。方法：DNCB法誘導造模成功后設立隨機平行對照組，采用僅外用紫草油、紫草油+加味過敏煎、僅外用吡美莫司、氧化鋅+氯雷他定等不同方案對小鼠特應性皮炎模型進行干預，記錄并評價其皮損恢復情況，并用ELISA法檢測其血清IL-4、IL-7、IL-17水平。結果：各觀察組均能有效改善特應性皮炎小鼠皮損，吡美莫司、復方紫草油+加味過敏煎的整體療效均顯著優(yōu)于氯雷他定+氧化鋅組。復方紫草油+加味過敏煎組的痊愈率遜于吡美莫司組，但二者整體皮損療效無統(tǒng)計學意義。各觀察組間IL-4、IL-17水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），IL-7水平差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）：加味過敏煎聯(lián)合紫草油組IL-7水平最高，且顯著高于紫草油組（P<0.01）和氯雷他定聯(lián)合氧化鋅組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：復方紫草油可有效改善模型小鼠皮損，降低小鼠血清IL-4，一定程度升高IL-7并抑制IL-17水平，可以用于特應性皮炎的治療;聯(lián)合口服加味過敏煎對皮損肥厚苔蘚化的改善更為顯著，可能與其能更確切地升高IL-7水平有關，口服中藥湯劑具有一定臨床意義。

關鍵詞 特應性皮炎;白細胞介素;復方紫草油;小鼠;實驗;機制

Abstract Objective：To study the therapeutic effect of Compound Radix Arnebiae Oil and Compound Radix Arnebiae Oil combined with flavored allergy decoction on atopic dermatitis mice， and to explore the significance of combination of internal and external Chinese medicine in the treatment of atopic dermatitis.Methods：Randomized parallel control group was set up after DNCB method induce to establish model successfully . Different schemes were used to intervene the model of atopic dermatitis in mice， such as only external use of? Radix Arnebiae Oil， Radix Arnebiae Oil+flavored allergy decoction，only external use of Puccoon Oil+Flavored allergy decoction， Pimecrolimus， Zinc oxide+Loratadine etc. The recovery of skin lesions was recorded and evaluated. The Serum of IL-4， IL-7 and the level of? IL-17 were detected by ELISA. Results： Every groups can improve the symptoms of Skin lesions in mice with atopic dermatitis effectively， whole curative effect of? Pimecrolimus、Compound Radix Arnebiae Oil+flavored allergy decoction was superior to Loratadine+Zinc oxide group. The cure rate of Compound Radix Arnebiae Oil+flavored allergy decoction was lower than pimecrolimus group. However， the two groups were not significantly different from each other. The level of IL-4 and IL-7 was not statistically signficant （P>0.05）.The Level of IL-7 the difference was statistically significant（P<0.05）; The level of IL-7 in flavored allergy decoction combined with Radix Arnebiae Oil group was the highest， which was significantly higher than that of Radix Arnebiae Oil group and Loratadine combined with Zinc oxide group. The difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion：Compound Radix Arnebiae Oil can effectively improve the skin lesions of model mice， which reduces mice serum IL-4，and in a certain extent IL-7 was increased and the level of IL-17 was inhibited， which can be used in the treatment of atopic dermatitis.. Radix Arnebiae Oil combined with flavored allergy decoction by oral administration can improve the lichenization of skin lesions more significantly， which may be related to the more exact increase of IL-7 level. Traditional chinese medicine decoction by oral administration has a certain significance in clinic.

Key Words Atopic dermatitis;Interleukin;Compound Radix Arnebiae Oil;Mice;ExperimentMechanism

中圖分類號：R242;R285.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.011

特應性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是近年皮膚科的研究熱點之一?，F代醫(yī)學認為，本病病理學特征除免疫失衡外，還有皮膚屏障功能受損，提倡在抗炎抗過敏之外利用局部藥物增強保濕并控制微生態(tài)平衡，促進皮膚屏障恢復。中醫(yī)理論認為，內傷未必顯諸外，而顯諸外者則必有內因。因此治療宜內外結合，以外用藥直接施于病所的同時用內服藥調節(jié)整體氣機。臨床觀察發(fā)現加味過敏煎及復方紫草油均能有效地減輕AD局部炎性反應，控制皮損進展。中成藥復方紫草油配伍精當，使用便捷，施用于皮損創(chuàng)面有很好的促愈效果，而加味過敏煎為李元文教授經驗處方，既往在多種過敏性、自身免疫性疾病中均取得理想效果。本研究通過建立AD小鼠模型，觀察不同治療方案對皮損的改善能力，以及對血清炎性反應因子的影響，探討復方紫草油用于AD的療效，及聯(lián)用加味過敏煎的臨床意義，初步探究中藥治療AD的作用機制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 SPF級Balb/c小鼠，60只，6～8周雄性，重約（20±2）g，統(tǒng)一購買于北京維通利華動物有限公司（許可證號：SCXK（京）2016-0006）。飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院實驗室。

1.1.2 藥物

造模用藥：硫化鈉，（福晨化學，批號：20180327），配制為濃度8%的脫毛液備用。2.4-二硝基氯苯（Dinitrochloro-benzo，DNCB，天津光復精細化工研究所），丙酮（北京化工廠，批號：20150810），分別配成濃度為溶液一（濃度7%的2，4-二硝基氯苯丙酮溶液），溶液二（濃度0.3%的2，4-二硝基氯苯丙酮溶液）備用。

干預用藥：制備加味過敏煎濃縮液，具體藥味如下：柴胡10 g、烏梅10 g、白術10 g、茯苓20 g、白芍15 g、赤芍15 g、川芎10 g、歸尾10 g、防風10 g、荊芥10 g、徐長卿10 g、威靈仙10 g、絲瓜絡10 g、冬瓜皮15 g、白鮮皮15 g、雞血藤15 g、合歡皮15 g、桂枝6 g、陳皮10 g、法半夏9 g、青蒿10 g、苦參5 g，統(tǒng)一制為濃縮劑（承擔單位：北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院制劑室），飲片總用量2 500 g，得藥液1 800 mL，平均每毫升含生藥量約1.4 g。

稀釋氯雷他定糖漿溶液，制備方法：選用氯雷他定糖漿（0.1%濃度），以蒸餾水均勻溶解，稀釋至0.01%。

復方紫草油（健民集團葉開泰國藥（隨州）有限公司，國藥準字Z20044385）、愛寧達吡美莫司乳膏（1%，Novartis Pharma Produkions Gmbh，德國，批準文號：H20130274，注冊證號：H20170004）、氧化鋅軟膏（15%，上海運佳黃浦制藥有限公司，國藥準字H31021231）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備

將動物適應性喂養(yǎng)1周后，依次編號并隨機分組?？瞻捉M常規(guī)飼養(yǎng)，不進行造模;各觀察組小鼠按既定方法開始造模。造模方案參考既往相關文獻并略加調整[1-3]，具體步驟如下：首先進行小鼠腹部脫毛處理，于每只小鼠腹部選取面積約1 cm×1 cm大小范圍剃毛，并用移液器取溶液50 μL，涂抹于局部致敏;隔日再次涂抹等量溶液一以加強致敏效果。1周后，于每只小鼠背部選取面積約2 cm×2 cm大小靶皮膚，涂抹硫化鈉溶液進行脫毛，要求背部脫毛區(qū)與腹部致敏區(qū)間隔在2 cm以上，隨后在背部剃毛區(qū)域用移液器取溶液二100 μL，涂抹于局部激發(fā)，每5天激發(fā)1次，連續(xù)8周。造模成功后按組給予不同干預方案。

1.2.2 給藥方法

紫草油組：以移液器取200 μL復方紫草油，輕柔涂布于背部皮損區(qū)，2次/d，療程7 d。注意均勻。

紫草油+加味過敏煎組：聯(lián)合應用加味過敏煎及復方紫草油治療，紫草油用法用量同上。取加味過敏煎濃縮液0.7 mL，灌胃2次/d，療程7 d。（根據小鼠用藥量當為臨床用藥12倍，人體質量75 kg，每日用加味過敏煎生藥量250 g，鼠重約25 g，應用生藥量1 g，合加味過敏煎0.7 mL，即每次0.35 mL）。

吡美莫司組：于背部皮損區(qū)均勻涂抹1%吡美莫司乳膏50 mg，1次/d，療程7 d。

氯雷他定+氧化鋅組：聯(lián)合應用氯雷他定及氧化鋅軟膏治療，取已稀釋的氯雷他定溶液，以0.4 mL灌胃，1次/d，療程7 d。（0.1%氯雷他定糖漿成人用藥量為10 mL，根據換算公式，合0.01%氯雷他定溶液0.4 mL）。另于背部皮損區(qū)均勻涂抹15%氧化鋅軟膏50 mg，1次/d，療程7 d。

模型組：造模后常規(guī)飼養(yǎng)，以蒸餾水0.4 mL灌胃，1次/d，療程7 d。

說明：造模期間4只小鼠在激發(fā)致敏過程中因免疫反應過于劇烈迅速死亡。用藥期間加味過敏煎聯(lián)合紫草油組2只小鼠因灌胃刺破食管致死。最終每組隨機選取8只小鼠納入分析。

1.2.3 檢測指標與方法

規(guī)范記錄各種小鼠進行藥物干預前后的皮損各項評分。療程結束后采用摘眼球取血法獲取樣本血液，于4 ℃靜置1 h后采用5 000 r/min轉速離心5 min分離得血清，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定各組小鼠血清中IL-4、IL-7、IL-17水平。

1.2.3.1 皮損療效評定方法

皮損形態(tài)積分的判定采用改良EASI法，觀察各組皮損用藥前后紅斑、鱗屑、抓痕、苔蘚化。各指標嚴重度參考Berth Jones的六區(qū)域六體征AD評分法進行打分：0=無，1=輕，2=中，3=重，可以根據實際情況記半級分，即0.5。

1.2.3.2 皮損治愈率評定方法

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》的療效判定方法，以各組用藥前后皮損區(qū)紅斑、鱗屑、抓痕、肥厚苔蘚化四項總積分的變化來判斷療效，計算公式（尼莫地平法）：[（用藥前積分-用藥后積分）/用藥前積分]×100%。結果≥90%即痊愈（皮損基本消退），90%>結果≥75%即顯效（皮損大部分消退），75%>結果>50%即有效（皮損部分消退），結果≤50%即無效（皮損消退不明顯）。

為保證數據真實性與準確度，由兩名數據管理員分別判定并記錄，而后由實驗主要負責人對數據做出驗證，若判定數據偏差較大，應及時查證，并重新判定。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，結果以均數±標準差（±s）表示，分析均采用雙側假設檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組皮損改善結果比較 因樣本量較小，正態(tài)性以K-S檢驗結果為準，治療前后各組紅斑、鱗屑、抓痕、苔蘚化評分數據不服從正態(tài)分布，故選擇Kruskal-Wallis法進行非參數檢驗。結果如表格所示，治療前各組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;而治療后各項皮損評價指標均至少在某一組間差異有統(tǒng)計學意義（P值均<0.05）。

采用LSD法進行組間檢驗，并綜合均值結果，可知吡美莫司對皮損紅斑療效出色，加味過敏煎聯(lián)合紫草油治療對紅斑的改善效果與氯雷他定聯(lián)合氧化鋅治療相近，優(yōu)于單純紫草油治療。吡美莫司對鱗屑情況的改善具有突出優(yōu)勢（P=0.037），同時吡美莫司對抓痕的改善作用最強，優(yōu)于中藥組，但無統(tǒng)計學意義;合用加味過敏煎與單純使用紫草油對抓痕情況改善能力接近;各觀察組中氯雷他定聯(lián)合氧化鋅組對抓痕改善能力最弱，但與模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.011）。肥厚苔蘚化方面，吡美莫司治療顯著優(yōu)于氯雷他定聯(lián)合氧化鋅（P=0.020），聯(lián)合使用加味過敏煎與復方紫草油顯著優(yōu)于氯雷他定聯(lián)合氧化鋅（P=0.040），各觀察組中氯雷他定聯(lián)合氧化鋅組對苔蘚化改善能力最弱，但與模型組比較亦有統(tǒng)計學意義（P=0.035）。

各觀察組中整體療效以吡美莫司最優(yōu)。進一步行LSD法組間比較，結果示氯雷他定+氧化鋅整體療效最低，但仍顯著優(yōu)于模型組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。加味過敏煎聯(lián)合紫草油組治愈率顯著優(yōu)于氯雷他定+氧化鋅組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009<0.05）。

綜上所述，吡美莫司在控制鱗屑、抓痕方面均有出色表現，優(yōu)勢明顯;而復方紫草油組、復方紫草油聯(lián)合加味過敏煎組在肥厚苔蘚化皮損的修復上功效顯著;聯(lián)合加味過敏煎組療效整體優(yōu)于單純外治。從皮損整體評分上看，吡美莫司、復方紫草油聯(lián)合加味過敏煎的整體療效均顯著優(yōu)于氯雷他定+氧化鋅組;復方紫草油聯(lián)合加味過敏煎組的痊愈率遜于吡美莫司組，但二者整體皮損療效無統(tǒng)計學意義。

2.2 各組白細胞介素表達水平比較

因實驗樣本量較小，選擇K-S檢驗判斷正態(tài)性，結果示IL-4、IL-7、IL-17均不滿足正態(tài)分布假設。對3組數據進行相關性分析，發(fā)現IL-7與IL-17間存在顯著負相關，如上表。與空白組比較，模型小鼠IL-4、IL-17水平增高，IL-7水平降低。使用Mann-Whitney法進行非參數檢驗可知：模型小鼠與正常小鼠的IL-4、IL7、IL-17水平均有統(tǒng)計學意義，P值分別為0.012、0.003、0.016，差異有統(tǒng)計學意義。整體方差不齊，以Games-howell法進行組間比較，結果示各觀察組間IL-4、IL-17水平差異無統(tǒng)計學意義，IL-7水平差異有統(tǒng)計學意義：加味過敏煎聯(lián)合紫草油組IL-7水平最高，且顯著高于紫草油組（P=0.004）和氯雷他定聯(lián)合氧化鋅組（P=0.010），差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

AD的劇烈瘙癢使患者生命質量顯著下降，西醫(yī)治療多選用氯雷他定口服，或加氧化鋅軟膏或潤膚劑外用保護皮損，病情較重者予局部涂抹糖皮質激素或鈣調磷酸酶抑制劑等辦法治療。導師經驗指出，AD在中醫(yī)學中屬于“浸淫瘡”“頑癬”等疾病范疇，初起多因濕熱侵襲，而往往受稟賦、環(huán)境之影響，易反復發(fā)作，纏綿腠理。日久則損耗陰分，傷及血絡，邪滯孫絡孔竅，肌膚失養(yǎng)，化燥生風。各家對本病多有探討，病機重點總不出于濕、熱、風、虛。以祝氏過敏煎為基礎創(chuàng)制的加味過敏煎具有很好的健脾除濕、活血通絡功效，加味過敏煎方中柴胡、烏梅、防風取自祝氏原方，有疏肝理脾、斂陰扶正的效用。更加白術、茯苓、陳皮、法夏化濕健脾，培補中焦，體現了慢性皮膚病病必從肝脾論治的思想。加入赤芍、白芍、川芎、歸尾、雞血藤養(yǎng)血活血，乃承古人之訓，欲治風者，先治其血。又以荊芥、青蒿疏散表邪，徐長卿、絲瓜絡通經祛風，威靈仙、冬瓜皮除濕通絡，白鮮皮、苦參燥濕清熱止癢，桂枝解肌通脈，合歡皮和血消癰、安神助眠。配伍得當，呼應有致，共奏疏肝健脾，養(yǎng)血息風之功，多年來用于治療AD患者發(fā)現具有較好效果。復方紫草油為中成藥，其成分為紫草、冰片、忍冬藤、白芷、麻油，可以解毒生肌、消腫止癢，既往在治療成人以及嬰兒濕疹、燒燙傷等疾病上已取得良好效果[4-5]，在控制復發(fā)上亦表現出色。

本實驗通過設立分組隨機對照，探討AD領域中藥與西藥內外合治、單純外治間的療效差異。研究結果顯示吡美莫司在改善AD皮損紅斑、鱗屑、抓痕等方面擁有顯著優(yōu)勢，痊愈率最高;加味過敏煎聯(lián)合復方紫草油亦能產生滿意療效。從皮損整體評分上看，吡美莫司、加味過敏煎聯(lián)合復方紫草油的整體療效均顯著優(yōu)于氯雷他定+氧化鋅組。復方紫草油對肥厚苔蘚化皮損效果確切。既往有研究表明，紫草中包含大量醌類化合物，可有效抑制皮膚成纖維細胞與瘢痕原代成纖維細胞的增殖與遷移，促進二者的凋亡，下調I型膠原基因的表達量[6]。這可能是該方案針對慢性AD局部肥厚皮損起效的關鍵因素之一，而加味過敏煎聯(lián)合復方紫草油法對肥厚苔蘚化改善更為顯著，加味過敏煎成分復雜，其起效機制可能與調控外周血相關白細胞介素水平有關。

IL-4在AD發(fā)病全程承擔著重要生物效應。包括刺激B淋巴細胞增殖并生成IgE，刺激肥大細胞成熟并釋放組胺，誘導B淋巴細胞和單核細胞表達MHC-II類分子，影響樹突狀細胞產生TARC/CCL17[7]，減少角質形成細胞中的絲聚合蛋白表達[8]等，啟動或加深AD病程。無論在AD急性期或慢性期，均可以血清IL-4水平作為判斷皮損愈合程度的重要指標。IL-17是Th17細胞分泌的的標志性細胞因子。在AD皮損中，金黃色葡萄球菌定植可產生葡萄球腸毒素B，通過IL-17依賴機制加重病情[9]。Hayashida等[10]指出，AD患者外周血單核細胞和血清IL-17顯著減少，而急性皮損中的IL-17明顯增多。但更多研究者指出AD患者外周血清IL-17顯著上升，如馬蕾等發(fā)現重度AD患者外周血單一核細胞中的Th17比例明顯高于健康人，同時血漿IL-17含量亦升高，IL-17 mRNA表達水平呈皮損>皮損周圍組織>正常皮膚的特點。黃朝衛(wèi)等[11]證實，AD患者的血清IL-17、IL-23水平較高，且IL-17、IL-23水平與SCORAD評分、瘙癢程度均呈正相關。IL-7對Th17細胞分化過程無明顯影響，但可以通過STAT5信號通路促進其擴增，并通過JAK-STAT5途徑維持其存活[12]。IL-7功能眾多，包括作為免疫調節(jié)劑誘導IFNγ及TNFα分泌，進而抑制IL-4及IL-10的合成，調節(jié)Th1/Th2平衡[13]等。IL-7和IL-7R表達水平是許多自身免疫性疾病，如自身免疫性腦脊髓炎[14]、多發(fā)性硬化[15]、類風濕性關節(jié)炎[16]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[17]、干燥綜合征[18]、哮喘[19]等疾病進程的關鍵之一，二者在這些疾病中均呈高表達。

本實驗中模型組IL-4、IL-17水平比較空白組顯著增高，而IL-7水平比較空白組顯著降低，各組IL-4水平與整體皮損改善情況相符，同時IL-7與IL-17間存在顯著負相關。各治療方案均能有效降低IL-4、IL-17并一定程度升高IL-7水平。其中，加味過敏煎聯(lián)合紫草油治療對升高IL-7水平的作用顯著優(yōu)于單純紫草油治療和氯雷他定聯(lián)合氧化鋅治療，且不弱于吡美莫司。IL-7可作為免疫調節(jié)因子之一，與多種自身免疫性皮膚病相關，IL-7及其相關通路也許在加味過敏煎治療有紅斑表現的自身免疫性皮膚病的過程中占據重要地位。既往有研究發(fā)現IL-17蛋白及其mRNA的表達升高與瘢痕疙瘩的持續(xù)生長聯(lián)系密切[20]，推測復方紫草油聯(lián)合加味過敏煎對慢性AD肥厚皮損的改善作用可能也與調控IL-7/IL-17水平有關?？傊瑥头阶喜萦湍軌蛴行Э刂艫D皮損，而聯(lián)合加味過敏煎能進一步提升其療效，且在升高慢性AD血清IL-7和改善皮損紅斑、肥厚苔蘚化等方面具有顯著優(yōu)勢，其療效可能與調節(jié)Th2/Th17平衡有關?？诜珓┠軌蛘w影響機體內部的免疫環(huán)境，在AD的中醫(yī)治療中具有重要意義。

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（2019-03-29收稿 責任編輯：徐穎）