江冠銘?譚欽全?劉淳?姚滿(mǎn)田?曾溢蕻?袁海姬?林順歡

【摘要】 目的 分析人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼治療一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床療效。方法 選擇一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者60例作為研究對(duì)象，將所選對(duì)象分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組患者給予人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼治療，對(duì)照組給予奧希替尼單藥治療。觀(guān)察2組患者療效、生存時(shí)間、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組治療后客觀(guān)緩解率為73.33%，對(duì)照組為63.33%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.405）;實(shí)驗(yàn)組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為16個(gè)月，優(yōu)于對(duì)照組的13個(gè)月，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 5.302，P = 0.021）;2組患者不良反應(yīng)均較輕，不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;2組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分較前提高，實(shí)驗(yàn)組生活質(zhì)量評(píng)分改善高于對(duì)照組（t = 6.283，P < 0.001）。結(jié)論 人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼治療一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者的療效較好，延長(zhǎng)PFS，不良反應(yīng)可耐受，改善患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 人參皂苷Rg3;奧希替尼;EGFR-TKI耐藥型;非小細(xì)胞肺癌;療效;安全性

Clinical efficacy and safety of Ginsenoside Rg3 combined with Osimertinib in treatment of the first-generation EGFR-TKI-resistant advanced non-small cell lung cancer Jiang Guanming， Tan Qinquan， Liu Chun， Yao Mantian， Zeng Yihong， Yuan Haiji， Lin Shunhuan. Department of Oncology， Dongguan People’s Hospital， Dongguan 523059， China

Corresponding author， Lin Shunhuan， E-mail： 1974269473@ qq. com

【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy of Ginsenoside Rg3 combined with Osimertinib in the treatment of the first-generation EGFR-TKI-resistant advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. ?Methods Sixty patients with EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC were recruited in this study and randomly divided into the experimental and control groups. Patients in the experimental group were given with Ginsenoside Rg3 in combination with Osimertinib and those in the control group were treated with Osimertinib alone. The clinical efficacy， survival time， quality of life and adverse events were observed between two groups. ?Results The objective remission rate was 73.33% in the experimental group， which did not significantly differ from 63.33% in the control group （P = 0.405）. In the experimental group， the median progression-free survival （PFS） was 16 months， significantly longer compared with 13 months in the control group （χ2 = 5.302， P = 0.021）. The adverse events were mainly grade I and II in both groups. The incidence of adverse events did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. The quality of life scores were elevated in both groups after corresponding treatment. The quality of life score in the experimental group was significantly higher than that in the control group （t = 6.283，P < 0.001）. ?Conclusions Ginsenoside Rg3 combined with Osimertinib is efficacious in the treatment of the first-generation EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC， which can prolong the PFS， yield tolerable adverse events and enhance the quality of life of patients.

【Key words】 Ginsenoside Rg3;Osimertinib;EGFR-TKI resistance;Non-small cell lung cancer;

Efficacy;Safety

在我國(guó)，肺癌是最常見(jiàn)癌癥，也是癌癥死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的類(lèi)型，大約30% ～ 40%的NSCLC患者在診斷時(shí)即為晚期[1]。我國(guó)NSCLC中約有30%的患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變，而腺癌患者突變率更是高達(dá)50% ～ 60%。對(duì)于存在EGFR基因突變的患者使用靶向治療藥物——EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）具有高效低毒的特點(diǎn)[2]。一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，已經(jīng)在多個(gè)大型國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究中證實(shí)一線(xiàn)治療晚期NSCLC能顯著延長(zhǎng)EGFR基因突變陽(yáng)性患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），患者中位總生存時(shí)間（OS）超過(guò)24個(gè)月[3-4]。

但是接受一代EGFR-TKI治療大約9 ～ 11個(gè)月后，大部分患者出現(xiàn)EGFR-TKI耐藥，一旦出現(xiàn)耐藥，后續(xù)治療較困難，療效、預(yù)后差。延長(zhǎng)一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者生存時(shí)間和改善患者生活質(zhì)量成為亟待解決的問(wèn)題。

為此，開(kāi)發(fā)了針對(duì)耐藥性EGFR突變的新的靶向藥物，其中三代EGFR-TKI奧希替尼能有效克服存在T790M突變的一代EGFR-TKI耐藥[5]。但是由于NSCLC高突變性產(chǎn)生了對(duì)奧希替尼耐藥的EGFR突變[6-7]。奧希替尼耐藥后治療非常困難，如何延長(zhǎng)奧希替尼治療的中位PFS是肺癌靶向治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。目前研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可顯著提高腫瘤對(duì)藥物的敏感性，降低耐藥性及耐藥性的產(chǎn)生能力。多個(gè)研究證實(shí)中藥單體人參皂苷Rg3能通過(guò)拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）從而抑制新生血管，發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。臨床研究表明人參皂苷Rg3聯(lián)合化學(xué)治療或聯(lián)合一代EGFR-TKI治療晚期NSCLC，可以降低患者血清中TGF-α、TGF-β1和VEGF，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，起到減毒增效的作用[9-12]。目前國(guó)內(nèi)外尚未進(jìn)行奧希替尼與人參皂苷Rg3聯(lián)合治療一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC的臨床研究。因此本研究將對(duì)一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者分別給予人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼治療和奧希替尼單藥治療，分析比較兩種治療方法的臨床療效和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2017年5月19日至2018年7月31日入組一代EGFR-TKI耐藥、存在T790M突變的NSCLC患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡> 18歲;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分 0 ～ 2分;ⅢB/Ⅳ期經(jīng)病理確診的NSCLC患者初治時(shí)腫瘤組織ARMS法/NGS法檢測(cè)EGFR突變陽(yáng)性;患者經(jīng)過(guò)一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼/?？颂婺幔┲委熀筮M(jìn)展，并通過(guò)組織或者血液監(jiān)測(cè)存在T790M突變;存在可測(cè)量肺部病灶;預(yù)計(jì)生存期大于12周。排除標(biāo)準(zhǔn)（滿(mǎn)足以下任意標(biāo)準(zhǔn)）：間質(zhì)性肺病的既往病史，藥物誘導(dǎo)性間質(zhì)性肺病;中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 < 1.5×109/L，血小板< 100×109/L; ALT或AST > 2.5倍正常值上限（ULN），或肝轉(zhuǎn)移時(shí)ALT或AST > 5倍ULN;總膽紅素 > 1.5倍ULN，或肝轉(zhuǎn)移時(shí) > 3倍ULN;血清肌肝（SCr） > 1.5倍ULN或肌酐清除率< 50 ml/min（根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算）;基因檢測(cè)結(jié)果顯示ALK融合基因或C-MET突變/擴(kuò)增陽(yáng)性;研究者評(píng)估的嚴(yán)重未控制系統(tǒng)疾病;隨機(jī)化前4周內(nèi)接受試驗(yàn)用藥品;其他共存的惡性腫瘤或者最近5年內(nèi)診斷為惡性腫瘤;妊娠期或哺乳期婦女。其中男41例、女19例，年齡18 ～ 75歲，中位年齡為51歲。所有患者研究前均簽署知情同意書(shū)。

二、方 法

1.治療方案

實(shí)驗(yàn)組：30例患者奧希替尼每次80 mg，每日1次（瑞典AstraZeneca公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)80 mg：H20170167）;同時(shí)口服人參皂苷Rg3每次20 mg，每日2次（吉林亞泰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030044）。對(duì)照組：30例患者只接受奧希替尼治療。治療至疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受。

2.生存隨訪(fǎng)

停止給藥后30 d訪(fǎng)視，即進(jìn)入生存隨訪(fǎng)期，至少每1個(gè)月1次通過(guò)電話(huà)詢(xún)問(wèn)受試者本人、其家屬或當(dāng)?shù)蒯t(yī)師，收集存活（死亡日期和死亡原因）和研究治療結(jié)束后的信息（包括接受的治療），直至死亡終點(diǎn)或受試者失訪(fǎng)或終止研究。

3.臨床療效評(píng)價(jià)

PFS指從隨機(jī)日期至第一次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅娜掌?，以先出現(xiàn)的為準(zhǔn)。

OS指從隨機(jī)日期至任何原因?qū)е滤劳龅娜掌凇？陀^(guān)緩解率（ORR）：腫瘤縮小達(dá)到一定并且維持大于1個(gè)月的患者的比例，包含了完全緩解和部分緩解的病例，ORR=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。采用實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）來(lái)評(píng)定腫瘤客觀(guān)緩解。受試者在基線(xiàn)時(shí)必須伴有可測(cè)量的腫瘤病灶，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。疾病控制率（DCR）：經(jīng)確認(rèn)的完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定（≥8周）病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比，DCR =（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定） /可評(píng)價(jià)療效例數(shù)×100%。

4.生活質(zhì)量評(píng)分

參考EORTC QLQ-C30（版本3，中文版）。評(píng)價(jià)方法：觀(guān)察治療前后腫瘤患者相關(guān)臨床癥狀及客觀(guān)檢查結(jié)果的變化進(jìn)行計(jì)分，按生活質(zhì)量量表的要求記錄量表各領(lǐng)域的打分結(jié)果。

5.安全性評(píng)價(jià)

觀(guān)察所有受試者在臨床研究期間發(fā)生的任何不良事件，包括臨床癥狀及生命體征異常、實(shí)驗(yàn)室檢查中出現(xiàn)的異常，記錄其臨床表現(xiàn)特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理方法及預(yù)后，并判定其與試驗(yàn)藥物之間的相關(guān)性。以NCI-CTCAE 4.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物的安全性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。正態(tài)分布定量資料用表示，2組間對(duì)比用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后對(duì)比用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，其中無(wú)序分類(lèi)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料組間比較用秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，估計(jì)中位PFS和OS，并用log-rank檢驗(yàn)對(duì)比生存曲線(xiàn)。計(jì)算ORR和DCR及其95%CI。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組NSCLC患者腫瘤緩解情況的比較

隨訪(fǎng)至2019年2月28日，每隔2個(gè)月復(fù)查影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)緩解情況。實(shí)驗(yàn)組客觀(guān)緩解患者20例，ORR達(dá)到73.33%，而對(duì)照組客觀(guān)緩解19例，ORR為 63.33%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.407），2組穩(wěn)定、進(jìn)展比例以及DCR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見(jiàn)表1。

二、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組NSCLC患者總體生存情況的比較

實(shí)驗(yàn)組中位PFS為16個(gè)月，對(duì)照組患者中位PFS為13個(gè)月，2組生存曲線(xiàn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 5.302，P = 0.021），見(jiàn)圖1。生存數(shù)據(jù)隨訪(fǎng)至2019年2月28，總生存時(shí)間未達(dá)到中位時(shí)間。

三、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組NSCLC患者不良反應(yīng)的比較

2組的不良反應(yīng)均以肝功能異常、皮疹、疲乏、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少常見(jiàn)，且Ⅰ ～ Ⅱ級(jí)多見(jiàn)，Ⅲ ～ Ⅳ級(jí)發(fā)生率低。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見(jiàn)表2。

四、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組NSCLC患者生活質(zhì)量比較

2組患者治療前生活質(zhì)量評(píng)分均較低，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，2組患者生活質(zhì)量評(píng)分均顯著提高，實(shí)驗(yàn)組生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 6.283，P < 0.001），見(jiàn)表3。

討 論

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率排行第一位的惡性腫瘤，NSCLC患者數(shù)量約占肺癌總?cè)藬?shù)的80%[13-14]。目前對(duì)于早期肺癌的治療以手術(shù)為主，放射治療、化學(xué)治療為輔[15]。由于肺癌早期發(fā)病隱秘，臨床診斷不易發(fā)現(xiàn)，至確診時(shí)大部分已為晚期，行手術(shù)治療意義已經(jīng)不大，且術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率很高。晚期NSCLC主要以全身治療為主，包括化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療等，最近十年靶向治療在晚期NSCLC中取得令人矚目的進(jìn)步，尤其是EGFR通路。大約60%的肺腺癌患者存在EGFR突變，其突變促進(jìn)NSCLC增殖失控、血管生成異常、轉(zhuǎn)移等[16]?；贓GFR突變所開(kāi)發(fā)的靶向藥物EGFR-TKI在晚期NSCLC的治療中進(jìn)展迅速，已在世界范圍內(nèi)獲得認(rèn)可和應(yīng)用。在基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI可抑制NSCLC，具有顯著療效，且不良反應(yīng)較小。由于癌癥的高突變能力和靶向藥物治療靶點(diǎn)的特異性，癌癥容易產(chǎn)生耐藥性[17]。NSCLC患者出現(xiàn)EGFR-TKI耐藥性主要分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。使用一代EGFR-TKI出現(xiàn)的獲得性耐藥，大約有50% NSCLC患者出現(xiàn)T790M突變，三代EGFR-TKI奧希替尼能有效克服存在T790M突變的一代EGFR-TKI耐藥，但奧希替尼二線(xiàn)治療中位PFS約10個(gè)月，奧希替尼耐藥的機(jī)制尚未完全明確，出現(xiàn)C797S新突變是部分患者耐藥的原因，但是目前沒(méi)有針對(duì)該突變靶點(diǎn)的有效藥物。對(duì)于三代EGFR-TKI耐藥的后續(xù)治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，治療非常困難，治療效果較差[18]。

中藥單體人參皂苷Rg3能通過(guò)拮抗VEGF從而抑制新生血管，發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。臨床研究表明人參皂苷Rg3聯(lián)合化學(xué)治療或聯(lián)合一代EGFR-TKI治療晚期NSCLC，可以降低患者血清中TGF-α、TGF-β1和VEGF，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，起到減毒增效的作用。因此本次研究對(duì)一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者分別給予人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼治療和單獨(dú)奧希替尼治療，分析比較兩種治療方法的臨床療效和安全性。

本研究顯示采用人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼治療的患者的ORR、DCR和單獨(dú)使用奧希替尼相當(dāng)，但使用人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼治療的患者的中位PFS比單獨(dú)使用奧希替尼治療的患者更長(zhǎng)，考慮同人參皂苷Rg3改善腫瘤微環(huán)境，下調(diào)TGF-α、TGF-β1和VEGF水平，從而延緩耐藥發(fā)生有關(guān)。在生活質(zhì)量的改善方面，兩者聯(lián)合用藥治療的患者生活質(zhì)量評(píng)分高于奧希替尼單藥治療，由此提示人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼治療一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。另外人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼較奧希替尼治療不增加新的不良反應(yīng)，且沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，人參皂苷Rg3聯(lián)合奧希替尼治療一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC有一定療效，延緩耐藥發(fā)生，延長(zhǎng)PFS，改善生活質(zhì)量，不良反應(yīng)可耐受，由于本研究入組病例較少，有一定局限性，下一步可開(kāi)展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證應(yīng)用價(jià)值。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-03-11）

（本文編輯：楊江瑜）