詹姆斯·艾利森身上既有杰瑞·加西亞（感恩至死樂隊(duì)主唱之一）的影子，也有本杰明·富蘭克林的遺風(fēng)。他是一名不按常理出牌的科學(xué)家兼音樂人，以一段光輝歲月和卓著的成就而知名。他也常常不接電話，尤其是早上5點(diǎn)的陌生來電。因此，當(dāng)諾貝爾獎委員會打來電話時，他沒有接。直到五點(diǎn)半接到兒子的電話，他才得知，自己獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。艾利森的突破性貢獻(xiàn)，是發(fā)現(xiàn)了癌癥如何通過一種秘密“握手”，避開了免疫系統(tǒng)以及阻撓這種“握手”的手段。諾貝爾獎委員會將他的貢獻(xiàn)稱為“人類抗癌的里程碑”，贊其“變革了癌癥治療，從根本上改變了我們對癌癥治療的看法”。（京都大學(xué)的本庶佑與艾利森分享了這一獎項(xiàng)。）通常，癌癥研究呈現(xiàn)出50年一小步的遞進(jìn)式發(fā)展，而艾利森和本庶佑參與推進(jìn)的研究——癌癥免疫療法，似乎在一夜之間，實(shí)現(xiàn)了幾十年的飛躍 。

缺失的拼圖

在此之前，我們只有3種主要的癌癥療法。其中，手術(shù)治療至少已有3000年歷史。放射性療法始于1896年，然后在1946年，受到化學(xué)戰(zhàn)研究的啟發(fā)，人們開始用芥子氣的衍生物殺滅癌細(xì)胞。這些毒藥是化療的基礎(chǔ)。這些手段統(tǒng)稱“切除、燒毀和毒死”，按照當(dāng)前估計(jì)，它們能治愈一半的癌癥病人。這已經(jīng)很了不起，算是重大醫(yī)學(xué)成就。但還有另一半癌癥病人呢？去年，單是在美國，死于癌癥的人就有近60萬。

這絕不是一場勢均力敵的戰(zhàn)爭。一直以來，我們都在用簡單的藥物，抵抗那些想著法兒變異的自身細(xì)胞；我們盡可能地想殺死惡性細(xì)胞，又不傷及無辜，結(jié)果卻讓人痛不欲生。這種狀況已經(jīng)持續(xù)了很久。但如今，一種迥異的新方式加入了進(jìn)來——它不是直接作用于癌癥，而是作用于免疫系統(tǒng)。這就是突破所在。通過5億多年的進(jìn)化，免疫系統(tǒng)成了抗擊疾病的天然防線，它為每個人度身定制，而且效力很強(qiáng)。它是一種復(fù)雜的生物機(jī)制，卻肩負(fù)著一項(xiàng)看似簡單的使命：把不該出現(xiàn)在人體內(nèi)的東西找出來，通通消滅掉。

數(shù)以億計(jì)的免疫細(xì)胞在人體內(nèi)循環(huán)，偵察致病的外來入侵者以及被感染、出現(xiàn)變異或存在缺陷的自身細(xì)胞，將它們一一消滅。那么，問題來了：免疫系統(tǒng)為什么不能像抵抗感冒一樣，去抵抗癌癥？一百多年來，醫(yī)學(xué)研究人員都對此困惑不解。他們推斷，癌細(xì)胞由正常細(xì)胞變異而來，太像“自己人”，因而觸發(fā)不了免疫反應(yīng)。癌癥免疫療法一度被斥為看著很美好，但實(shí)際上是證據(jù)不足、空有承諾的理想主義。不過，雖然來自主流科學(xué)界的冷嘲熱諷不斷，研究經(jīng)費(fèi)也一天天縮減，但經(jīng)過一個又一個10年，一小批研究人員始終堅(jiān)信免疫療法，堅(jiān)持搜尋癌癥免疫中那塊缺失的拼圖——也就是阻止免疫系統(tǒng)識別與攻擊癌細(xì)胞的那個因素。若能找到，這塊拼圖將徹底重塑我們對自身以及對疾病的科學(xué)認(rèn)知，并可能在疫苗發(fā)明之后，再一次以類似的程度變革醫(yī)療領(lǐng)域。

不過，除了偶爾閃過的一線希望，一代又一代的研究人員屢試屢敗，始終未能找到這塊拼圖。甚至沒有人能夠肯定，這塊拼圖是存在的。也絕沒有人猜到，最后，它竟被一個能吃苦、會吹口琴的得克薩斯人給發(fā)現(xiàn)了，而且他都沒有刻意去找。

音樂、科研和消滅癌癥的心愿

1965—1973年，如果你正青春年少，又熱衷音樂，得州奧斯汀就是你的天堂。那時，奧斯汀剛剛開始變身，逐步演化為這個“牛仔州”的科技與怪胎之都。在那里，艾利森如魚得水。艾利森念高中時，學(xué)校的生物課上連達(dá)爾文的名字都不會出現(xiàn)。這時，故鄉(xiāng)愛麗絲已經(jīng)容不下他的眼界。他將目光投向了得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校，開始學(xué)習(xí)函授課程。畢業(yè)后，他正式入讀該校，17歲的他似乎注定要像父親一樣成為一名鄉(xiāng)村醫(yī)生。那個時候，諾貝爾獎什么的，他連想都沒有想過。

艾利森的藍(lán)調(diào)口琴吹得很棒。在鄉(xiāng)村酒吧表演過，還在音樂節(jié)上為著名樂隊(duì)助演。無論怎么樣，他都過得有聲有色。與此同時，醫(yī)學(xué)預(yù)科就沒那么有趣了。對于記憶他人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的東西，艾利森不感興趣。他想學(xué)會點(diǎn)技能，自己去探索發(fā)現(xiàn)。于是，他在1965年更換了專業(yè)，攻讀生物化學(xué)博士，開始在實(shí)驗(yàn)室與酶打起交道。艾利森當(dāng)時研究的酶能分解一種導(dǎo)致小鼠白血病的化學(xué)物質(zhì)；這種酶進(jìn)入小鼠體內(nèi)后，可以破壞這種致癌物質(zhì)。他的目標(biāo)，是找出這些酶的作用機(jī)制。

實(shí)驗(yàn)中，這些酶一旦把致癌化學(xué)物的“燃料”耗盡，癌細(xì)胞就會壞死并“消失”。艾利森想知道，它們究竟去哪兒了。在好奇心的驅(qū)使下，他第一次窺視到一種生物學(xué)機(jī)制——并最終重新定義了這種機(jī)制；在抗擊癌癥的戰(zhàn)爭中，他第一次朝著更新?lián)Q代式的突破，邁出了艱難的一步。艾利森原想上醫(yī)學(xué)院，但很快發(fā)現(xiàn)，自己對科研更感興趣。對于癌癥，艾利森有著刻骨銘心的體驗(yàn)，他的母親就因癌癥去世。小小年紀(jì)的他曾握著母親的手，看著她離開人世，不知道她得了什么病，為何疼痛，只知道她走了。后來，家里很多人相繼離世，都是因?yàn)榘┌Y。雖然從未明說，但消滅癌癥一直是他在科研之外的一個心愿。

神秘的免疫系統(tǒng)

在小鼠體內(nèi)，那些壞死的癌細(xì)胞當(dāng)然沒有憑空消失。就像樹木落葉一樣，人體會將衰老、死亡的細(xì)胞處理掉（每年處理掉的細(xì)胞質(zhì)量大致相當(dāng)于人的體重）。這個過程名為細(xì)胞凋亡，新生的子代細(xì)胞會取而代之。這場“大掃除”的執(zhí)行者，是血液中如饑似渴的“吃豆人”細(xì)胞。它們有著5億年的歷史，是我們隨身防御部隊(duì)的一支。艾利森上學(xué)時，教科書稱之為“先天免疫系統(tǒng)”。今天，免疫系統(tǒng)的很多方面依然籠罩在神秘之中，但艾利森開始做研究時，它甚至沒有被真正探索過。免疫系統(tǒng)中一些較“新”的方面，比如獵殺者T細(xì)胞，當(dāng)時還未進(jìn)入科學(xué)家的視線（艾利森的大學(xué)教授當(dāng)時認(rèn)為，從進(jìn)化角度看，“這么奇怪”的東西不可能存在。）。但血液中一些較為古老的防御機(jī)制已經(jīng)為人所知，尤其是先天免疫系統(tǒng)的一些方面，它們在海綿動物中的運(yùn)行機(jī)制，跟在人體中是一樣的。

在先天免疫系統(tǒng)中，那些古老的參與者有著巨大的魅力，而且直白得惑人眼目。它們也剛好夠大，我們能在顯微鏡下，看到它們扭動、吞噬。其中有類似阿米巴蟲的細(xì)胞，它擅長在擁擠的體細(xì)胞間穿行，四處巡邏，尋找異物，并把它們殺死。有的是類似粘液滴的小型“巡邏員”，名為樹突狀細(xì)胞。還有的外形類似，但體型更大，名為巨噬細(xì)胞。它們吞噬的大多是退役的身體細(xì)胞——有些普通細(xì)胞一到“保質(zhì)期”，就通過細(xì)胞凋亡過程，完成自我毀滅。此外，它們也會吞噬“壞人”。巨噬細(xì)胞有一種先天的能力，可以識別簡單的入侵者。其中多數(shù)都是常見的病原——和人類共同進(jìn)化了幾千年的細(xì)菌、真菌、寄生蟲和病毒。這些外來細(xì)胞（又稱“異體”）之所以能被識別出來，是因?yàn)樗鼈兊摹伴L相”不同——其表面蛋白的化學(xué)“指紋”不一樣。一旦識別出異體，巨噬細(xì)胞就會把它們吞噬掉。

通過圖書館的資料，艾利森得知，這些類似阿米巴蟲的細(xì)胞不僅是清潔工，還是前線記者，隨時發(fā)回戰(zhàn)況。一旦發(fā)現(xiàn)異常，它們就把這些陌生的非自體蛋白（即“抗原”）帶回到淋巴結(jié)，像拿著通緝令一樣發(fā)出警示。免疫系統(tǒng)有很強(qiáng)的適應(yīng)性，在該信息的觸發(fā)下，其他細(xì)胞迅速組成“克隆人軍團(tuán)”，響應(yīng)特定攻擊。于是艾利森開始思考：做實(shí)驗(yàn)的老鼠體內(nèi)，是否也發(fā)生了同樣的過程？小鼠的巨噬細(xì)胞會吞噬變異的細(xì)胞，將它們清理干凈。在此過程中，巨噬細(xì)胞自然會帶著這些異于尋常的變異蛋白，回到淋巴結(jié)，向殺手細(xì)胞們展示。這不就是疫苗的原理嗎？這是不是說，艾利森的實(shí)驗(yàn)歪打正著，給小鼠接種了針對這類血癌的疫苗？現(xiàn)在，對于這個類型的血癌，小鼠是否已經(jīng)“免疫”？“于是，我設(shè)計(jì)了另一個試驗(yàn)，我想，既然這些小鼠被治愈了，不如再注射一次癌細(xì)胞，但這一次，我不用酶來治療，看它們怎么樣?！卑貞浾f。他沒有提出申請，也沒有起草試驗(yàn)方案，什么都沒有，直接就給小鼠做了注射。結(jié)果……啥事兒沒有?！八鼈儧]有患癌。”艾利森說，“我回頭又注射了10倍的量，還是沒有癌癥。我又加了5倍的量，依舊沒有。這里面肯定有文章。大有文章。”

談到在MD安德森癌癥中心擔(dān)任研究員的經(jīng)歷，艾利森說：“簡直就像天堂一樣?！庇捎谶@只是臨時的一次性實(shí)驗(yàn)，因此，它沒有證明任何實(shí)質(zhì)性的東西。不過，艾利森得以第一次窺見免疫系統(tǒng)及T細(xì)胞的神秘和潛力。他的教授只錯了一半——它們確實(shí)存在，但表現(xiàn)怪異。

十分怪異，艾利森是這么認(rèn)為的。一些T細(xì)胞是奪人性命的殺手，但另一些卻“有助于”復(fù)雜的免疫反應(yīng)，讓免疫系統(tǒng)準(zhǔn)備好識別和殺滅人體以前從未遇到過的疾病。天曉得還有多少是我們不知道的，這使艾利森產(chǎn)生了極大的興趣。于是，他決定改變方向，研究這個問題。

尋找T細(xì)胞成功

1973年，在奧斯汀待了8年，獲得學(xué)士、碩士和博士學(xué)位后，艾利森想換個地方，找個“一流”的機(jī)構(gòu)開展他的免疫研究。這把他帶到了2000公里之外的加州，在著名的斯克里普斯研究所做博士后項(xiàng)目。然而，他在斯克里普斯研究所過得并不如意。“我的工作是提純蛋白質(zhì)，對它們進(jìn)行測序，諸如此類，研究免疫系統(tǒng)的重要分子?！彼f，“但這實(shí)際上不是免疫學(xué)?！卑信d趣的，是免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作?！澳切├腺Y格的家伙不讓我們建模。他們說，‘不要建模，干正事，別胡思亂想?！@真是令人喪氣。我不喜歡這樣的科學(xué)?！比绻痛送顺鲞@一研究領(lǐng)域，癌癥療法的研究史就會因此改寫。

結(jié)果，運(yùn)氣來了。MD安德森癌癥中心在得克薩斯州史密斯維爾附近開設(shè)了一間新的實(shí)驗(yàn)室。這里成了艾利森的理想之地，同事是聰明熱情的科學(xué)家，和他年齡相仿，最大的也才30出頭。他們工作勤奮，互相幫助，實(shí)驗(yàn)室里還有啤酒。他們集思廣益，不被自大和名利所累。更讓他欣喜的是，這里不僅完全沒有教學(xué)和行政職責(zé)，而且撥款也很充裕，足以用來研究他真正感興趣的東西——T細(xì)胞。“那是科學(xué)史上的重要時刻，因?yàn)槲覀儗γ庖呦到y(tǒng)知之甚少。”他說，“由于疫苗的緣故，大家都知道人體內(nèi)有免疫系統(tǒng)，但沒人清楚細(xì)節(jié)?！睕]人知道T 細(xì)胞最初是如何識別病態(tài)細(xì)胞的。目前，我們只知道T細(xì)胞會殺死生病或者被感染的人體細(xì)胞，但T細(xì)胞如何“看見”生病的人體細(xì)胞？如何識別細(xì)胞表面特殊的外來病態(tài)細(xì)胞蛋白（或者說“抗原”）？我們不得而知。為了解答這個問題，艾利森閱讀了他在這方面能找到的每一篇論文，就連這些論文中引用的其他論文，他也沒有放過。關(guān)于T細(xì)胞如何識別抗原的理論有很多。大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，每個T細(xì)胞都有一種獨(dú)特的受體（細(xì)胞表面具有特定結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)），能識別病態(tài)細(xì)胞表達(dá)的一種特定抗原，就像是一把鑰匙開一把鎖。

這個理論聽起來很有道理，但沒人真正發(fā)現(xiàn)那些受體。如果它們存在，數(shù)量應(yīng)該不少，散布于從T細(xì)胞表面探出的、尚未統(tǒng)計(jì)的蛋白質(zhì)之中。幾家實(shí)驗(yàn)室認(rèn)為，它們類似于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)另一個成員的蛋白。那個成員就是“看見”抗原的B細(xì)胞。但艾利森認(rèn)為，上述觀點(diǎn)很愚蠢。他不認(rèn)為T細(xì)胞只是殺手版的B細(xì)胞。他認(rèn)為，如果T細(xì)胞存在，且不同于B細(xì)胞，那么這些不同點(diǎn)才是重點(diǎn)。B細(xì)胞和T細(xì)胞都是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一部分，它們看起來很相似，就連光學(xué)顯微鏡都無法區(qū)分，這是它們長期未被發(fā)現(xiàn)的原因之一。其實(shí)，B細(xì)胞和T細(xì)胞是不同類型的免疫細(xì)胞，以不同的方式識別和攻擊外來或非自體的細(xì)胞。不管是什么，如果能找到它，那么從理論上來說，就可以操縱它。控制T細(xì)胞受體，就可能控制免疫系統(tǒng)以什么作為消滅對象。這對人類意義重大，無論是誰做出這一發(fā)現(xiàn)，都會聲名大噪，甚至有可能獲得諾貝爾獎?？寺細(xì)胞受體蛋白基因的競爭異常激烈。艾利森說：“大家都使出了渾身解數(shù)。”“我會復(fù)印大堆資料，然后去研究。”他說。艾利森希望更好地理解T細(xì)胞受體，但他覺得，學(xué)術(shù)期刊上寫的那些東西不太對勁?！俺霈F(xiàn)這種情況的時候，要么是他們錯了，要么是你錯了。”艾利森笑道。他最初以為是自己錯了?！拔蚁?，‘我真是個傻瓜。這都不明白’?！卑f，“但后來，我心想，‘不，他們才是傻瓜。他們根本不明白自己在說什么！’”于是，他會開車回到圖書館，復(fù)印另一堆資料。

所有的閱讀和思考在某一天晚上被串在了一起。當(dāng)時，艾利森正在休斯敦聽一位免疫學(xué)家的講座。突然之間，靈感乍現(xiàn)：如果能想到一個比較B細(xì)胞和T細(xì)胞的方法，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來對比二者，讓它們表面的大量蛋白彼此抵消，那么沒有被抵消掉的分子應(yīng)該就是受體。這就像在一個干草堆里尋找一根針，他的想法是點(diǎn)燃干草堆，然后從灰燼里篩查。按照艾利森的說法：“把它從雜草中挑出來?！辈还苁Ｏ碌氖鞘裁矗蔷褪撬业摹搬槨?。他急忙開車趕回史密斯維爾，立刻投入工作。

想法雖然相對簡單，但做起來卻步驟繁多，艾利森不得不自己做所有的化驗(yàn)，這是一項(xiàng)單調(diào)沉悶的工作。“化驗(yàn)過程很原始，”艾利森說，“別人都笑話我們。我實(shí)在沒想到，這種方法居然有效。”“這是有史以來第一次，”他說，“我在T細(xì)胞上找到了一個東西，在B細(xì)胞上沒有，在其他任何細(xì)胞上都沒有。所以，那肯定是T細(xì)胞受體?！?/p>

他發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞受體是雙鏈結(jié)構(gòu)，一條alpha鏈和一條beta鏈。他把研究結(jié)果寫進(jìn)了論文。艾利森希望論文能發(fā)表在權(quán)威的同行評審期刊上，但《細(xì)胞》《自然》和其他所有頂級的同行評審期刊，都不愿發(fā)表這位資歷淺薄的學(xué)者的研究成果。“最終，我只好發(fā)表在一本名為《免疫學(xué)雜志》的新期刊上?！蹦遣皇恰犊茖W(xué)》，也不是《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》，但總算是刊登出來了。這是關(guān)于免疫學(xué)最重大課題的一個大膽結(jié)論?！暗珱]人注意到，除了一間實(shí)驗(yàn)室的人。”艾利森說。

那間實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人是加州大學(xué)圣迭戈分校的著名生物學(xué)家菲利帕·馬拉克。當(dāng)時，她的實(shí)驗(yàn)室尚未發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體，但已經(jīng)掌握了一項(xiàng)技術(shù)，可以驗(yàn)證艾利森的研究結(jié)果是否正確。馬拉克重復(fù)了艾利森的實(shí)驗(yàn)，得到的正好是艾利森發(fā)現(xiàn)的那種蛋白，也只有那種蛋白。這令馬拉克感到震驚，尤其是考慮到這一研究成果來自她從未聽說過的一間實(shí)驗(yàn)室。她打電話給艾利森，說她安排了一場戈登會議（精英人士閉門會議，如同科學(xué)界的達(dá)沃斯論壇），邀請他出席。艾利森感覺自己就像受邀加盟頂級聯(lián)賽一樣。那場會議使艾利森在科學(xué)界聲名鵲起，為他贏得了斯坦福大學(xué)客座教授的職位，還讓他獲得了追求下一座科學(xué)里程碑的通行證。有一天，艾利森接到一個電話，請他到加州大學(xué)伯克利分校辦一個研討會?！斑@引起了一些爭議，因?yàn)槲覐臎]在那些有名氣的實(shí)驗(yàn)室里干過?！卑f，“我沒念過哈佛，沒有伯克利那些名校學(xué)者的光環(huán)?！币虼耍瑑芍芎?，當(dāng)伯克利向他提供一個全職崗位和大筆經(jīng)費(fèi)時，他感到不可置信。艾利森將擁有一間實(shí)驗(yàn)室，可以研究他想研究的任何東西。此外，他不必承擔(dān)教學(xué)任務(wù)，經(jīng)費(fèi)可能源源不絕，而且無附帶條件。他唯一的義務(wù)是偶爾報告他的研究進(jìn)展。

“油門”和“剎車”

在艾利森發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體后的10年時間里，科學(xué)界對T細(xì)胞的研究取得了很大進(jìn)展。現(xiàn)在，人們已經(jīng)普遍認(rèn)可T細(xì)胞有不同的類型，在協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)、對抗疾病方面發(fā)揮著不同的作用。一些T細(xì)胞通過細(xì)胞因子發(fā)出化學(xué)指令，以此“幫助”免疫反應(yīng)。另一些是殺手T細(xì)胞，負(fù)責(zé)一對一殺死被感染的細(xì)胞，通常是以化學(xué)指令的方式，命令那些細(xì)胞自殺。只有當(dāng)T細(xì)胞被“激活”后，上述過程才會啟動。激活是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)對疾病做出反應(yīng)的開始，在此之前，T細(xì)胞處于等待狀態(tài)。那么，是什么激活了T細(xì)胞？是什么使它們開始動員起來抵御疾病？“我們原以為，T細(xì)胞抗原受體是點(diǎn)火開關(guān)?！卑f。這是順理成章的假設(shè)。

在發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體后，他們才意識到不是這么回事。T細(xì)胞受體能“看見”病態(tài)細(xì)胞的外來抗原，二者之間的關(guān)系如同鎖和鑰匙，它們可以實(shí)現(xiàn)那種程度的匹配。但這還不足以激活T細(xì)胞，它不是啟動免疫反應(yīng)的“放行”信號。盡管科學(xué)家們費(fèi)盡心思想要解碼T細(xì)胞受體，但結(jié)果卻不盡如人意，反而更加令人迷惑。“得知這種情況后，我說，‘哇，這太酷了。T細(xì)胞比我們想的更加復(fù)雜’?！卑貞浾f，“局面變得愈發(fā)撲朔迷離，愈發(fā)有趣?！比绻鸗細(xì)胞受體和相應(yīng)抗原的匹配不是激活T細(xì)胞所需的唯一信號，那么肯定需要另一個或幾個分子來激活T細(xì)胞，這稱為“共刺激”。也許T細(xì)胞需要兩個信號，就像保險箱需要兩把鑰匙同時轉(zhuǎn)動才能打開，汽車需要點(diǎn)火和踩油門才能前進(jìn)一樣。但T細(xì)胞的油門在哪里？3年后，他們找到了——T細(xì)胞表面的另一個分子，叫作CD28。

CD28肯定是激活T細(xì)胞所需的第二個信號。換句話說，他們發(fā)現(xiàn)，如果沒有CD28，T細(xì)胞就無法激活。這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，但艾利森和其他研究人員很快意識到，情況并非如此簡單。把相應(yīng)抗原提供給T細(xì)胞受體，同時刺激CD28，這樣做確實(shí)激活了T細(xì)胞，但他們在老鼠身上做實(shí)驗(yàn)時，T細(xì)胞經(jīng)常失靈。這好比他們找到了點(diǎn)火開關(guān)和油門，但還需要第三個信號才能使T細(xì)胞真正動起來。于是，他們又開始了這方面的探索。

馬修·克魯梅爾是艾利森的博士后學(xué)生，他比較了CD28和其他分子的結(jié)構(gòu)，在電子版“分子相冊”中尋找與CD28類似的分子?！胺肿酉鄡跃褪腔驇欤鞘俏覀円郧暗慕蟹??！卑f。如果找到一個看起來類似的分子，那么從進(jìn)化角度來說，它可能發(fā)揮類似的作用，與CD28有一定的關(guān)聯(lián)。克魯梅爾很快發(fā)現(xiàn)，另一個分子與CD28存在緊密的家族相似性。該分子不久前才被識別、命名和編號——細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4，簡稱CTLA-4。（幾十年后，這些字母出現(xiàn)在了艾利森的保時捷敞篷車車牌上。）與此同時，研究人員杰弗里·萊德貝特和彼得·林斯利也在研究“第三種信號”的問題。找到蛋白質(zhì)信號是一回事，但重點(diǎn)是了解它的作用。阻斷信號（利用能夠與它結(jié)合的抗體，阻止它發(fā)揮作用，就像用萬能膠塞住鑰匙孔一樣）并觀察結(jié)果，這是一種常見的方法。“林斯利制造了一種抗體來阻斷CTLA-4?！卑貞浀馈?/p>

林斯利的團(tuán)隊(duì)很快發(fā)表了一篇論文，并得出結(jié)論說CTLA-4就是第三個“放行”信號，是讓T細(xì)胞進(jìn)行免疫反應(yīng)必須踩下的另一個“油門”。讓其他研究人員在抗CTLA-4抗體方面拔得頭籌，這著實(shí)令人失望。克魯梅爾尤其感到沮喪，他已經(jīng)花費(fèi)3年時間研究這種抗體，并打算將其作為自己的論文項(xiàng)目。不過，艾利森決定繼續(xù)進(jìn)行更多的CTLA-4實(shí)驗(yàn)，總有更多的東西需要學(xué)習(xí)，而且他也不完全相信，林斯利等人已經(jīng)真正揭開了T細(xì)胞活化的奧秘。

艾利森說，林斯利團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)只是推斷CTLA-4是另一個“放行”信號，基本上是把它當(dāng)成了第二個CD28?！坝谑俏艺f，‘我們來做個試驗(yàn)，看CTLA-4會不會是在釋放某種關(guān)閉信號?！黄淙?，這就是我們的發(fā)現(xiàn)，CTLA-4是一個關(guān)閉信號?！?/p>

其實(shí)，他們還有一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)深刻改變了我們對免疫系統(tǒng)運(yùn)作機(jī)制的理解，不僅如此，對于我們?nèi)绾胃淖冞@些規(guī)則，從而能夠在抗癌戰(zhàn)中占得上風(fēng)，該發(fā)現(xiàn)也提供了全新的觀點(diǎn)。當(dāng)時，對于激活T細(xì)胞對抗疾病，需要哪些步驟，艾利森的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)有了相當(dāng)全面的了解。首先，T細(xì)胞需要通過病變細(xì)胞獨(dú)特的蛋白質(zhì)指紋來識別它們；換句話說，機(jī)體需要提供與T細(xì)胞受體相匹配的抗原。負(fù)責(zé)提供這類抗原的，通常是樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。T細(xì)胞受體與抗原的結(jié)合就像是轉(zhuǎn)動鑰匙給汽車點(diǎn)火。另外兩個信號（CD28和CTLA-4）就像是汽車上的油門踏板和剎車踏板，其中CTLA-4是剎車，它是兩者中更為強(qiáng)大的那一個。你可以同時踩下兩個踏板（在實(shí)驗(yàn)中，克魯梅爾發(fā)現(xiàn)這是一種控制活化速率的簡單方法），但如果你把兩個踏板踩到底，那么不管其他任何因素，剎車的作用會超過油門，T細(xì)胞不會開始行動。或者，更準(zhǔn)確地說，不管病變細(xì)胞的抗原如何觸發(fā)T細(xì)胞，只要有足夠的CTLA-4進(jìn)行抑制，免疫反應(yīng)就會停止。

如果這一切聽起來很復(fù)雜，那是因?yàn)檫@正是人體內(nèi)一種精妙設(shè)計(jì)的安全機(jī)制，是更大制衡框架的一個組成部分，而這個框架的作用就是防止免疫系統(tǒng)進(jìn)入過載狀態(tài)并攻擊健康的身體細(xì)胞。這種安全機(jī)制類似于保險絲，如果“好戰(zhàn)”的T細(xì)胞被設(shè)定將矛頭指向錯誤的抗原（比如正常身體細(xì)胞中的抗原），那么它們就會熔斷。這仿佛是在T細(xì)胞大開殺戒之前，反復(fù)詢問“你確定要這樣嗎？”正確地觸發(fā)針對病原體的免疫反應(yīng)，這是我們得以保持健康的原因。然而，如果免疫反應(yīng)“剎不住車”，讓健康細(xì)胞成為受害者，那么我們就會罹患自體免疫疾病。

事實(shí)證明，免疫反應(yīng)存在許多冗余設(shè)計(jì)和故障保險反饋回路，而T細(xì)胞活化的雙重檢查和雙信號機(jī)制只是其中之一。T細(xì)胞活化的這些“檢查點(diǎn)”之前沒有被研究人員考慮過，但現(xiàn)在，艾利森的實(shí)驗(yàn)室以及芝加哥大學(xué)研究人員杰夫·布魯斯通的實(shí)驗(yàn)室找到了一個這樣的檢查點(diǎn)。布魯斯通關(guān)注的焦點(diǎn)是把這一新發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于器官移植和糖尿病治療，以此遏制不必要的免疫反應(yīng)，但艾利森對自己的研究方向有著不同的想法。

如果用幾個形容詞來描述生物學(xué)、疾病和免疫學(xué)，也許分別會是“有趣”“奇怪而令人著迷”和“很酷”。但對于癌癥，艾利森坦承，“它讓我生氣”，有個人恩怨的那種生氣。

T細(xì)胞在向癌細(xì)胞發(fā)起攻擊

艾利森的實(shí)驗(yàn)室一直主要從事純粹的免疫學(xué)研究，但現(xiàn)在，他的心中想到了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，還有一條知識求索之路，這條路的終點(diǎn)正是關(guān)乎他的個人情感。事實(shí)上，這條道路也恰好通向了諾貝爾獎。艾利森在夏末時寫出了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并把它交給了自己的新博士后研究員戴納·利奇。艾利森表示，利奇當(dāng)時已經(jīng)“完成了一些腫瘤研究”?！拔艺f，‘我希望你讓一些小鼠長出腫瘤，然后給它們注射這種阻斷CTLA-4的抗體；再讓另一組小鼠長出腫瘤，但不注射抗CTLA-4抗體，讓我們看看會發(fā)生什么。’”

時光流逝，利奇帶著實(shí)驗(yàn)結(jié)果回來了：注射抗CTLA-4抗體的小鼠痊愈了，它們的腫瘤消失了；至于那些沒有阻斷CTLA-4的小鼠，它們的腫瘤還在繼續(xù)生長。艾利森驚呆了——實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看上去不應(yīng)該是這個樣子?！案鶕?jù)數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)‘完美的’實(shí)驗(yàn)，100%存活對比100%死亡?！卑f，“天啊，我的意思是，我的確是在期待一些東西，但這是100%啊，要么是我們治愈了癌癥，要么是我們搞砸了?！彼枰褜?shí)驗(yàn)重新做一遍?！拔覀儽仨氉?。”艾利森說道。而且他們需要立刻開始，這樣的實(shí)驗(yàn)需要耗費(fèi)幾個月時間。艾利森讓他再次開始實(shí)驗(yàn)，“現(xiàn)在，給所有老鼠注射抗體?！彼f，“然后，你想干什么，就去干什么?！卑尷娼o小鼠籠子貼上A、B、C、D的標(biāo)簽，他自己扛下了苦活兒和累活兒，他要對每個籠子里的小鼠進(jìn)行檢測，但在實(shí)驗(yàn)結(jié)束前，他并不知道籠子里的小鼠屬于實(shí)驗(yàn)組還是對照組。

“那真的令人痛苦。”艾利森如是說。他每天都到實(shí)驗(yàn)室，看到A籠里小鼠的腫瘤似乎越來越大了，他測量了每個腫瘤的大小，把結(jié)果記錄下來。然后，他轉(zhuǎn)向B籠，看到了同樣的事情，小鼠的腫瘤越長越大。C籠和D籠也是一樣。這里面有很多老鼠，很多數(shù)字，而它們都處在同一條軌道上。這是100%的失敗。最后，在平安夜那天，艾利森待在實(shí)驗(yàn)室，盯著四個籠子里的小鼠，它們的腫瘤都在穩(wěn)步增長?！拔艺f，‘我再也不要測量這些該死的腫瘤了，我要遠(yuǎn)離這些，休息一下?！钡?天后，艾利森回到實(shí)驗(yàn)室時，籠子里的情況發(fā)生了巨大的變化。在其中兩個籠子里，小鼠的腫瘤正在縮小。在另外兩個籠子里，腫瘤則在繼續(xù)生長。艾利森分辨出了實(shí)驗(yàn)組和對照組，他確定無疑。免疫反應(yīng)需要時間才能啟動，就像接種疫苗一樣，但它已經(jīng)啟動了。

一天天過去，這種趨勢有了最終的結(jié)果，而且速度出奇地快；情況就像之前一樣：100%死亡對比100%存活（腫瘤也消失了），這是一項(xiàng)完美的實(shí)驗(yàn)。艾利森沒有意識到自己將憑借這些實(shí)驗(yàn)走向何方?，F(xiàn)在，他們突然得到了一個結(jié)果和一種生物學(xué)機(jī)制?；蛟S艾利森和他的實(shí)驗(yàn)室再一次治愈了小鼠的癌癥，抑或是他們剛剛發(fā)現(xiàn)了癌癥免疫療法的一塊拼圖，有了這塊拼圖，數(shù)十年來那些令人困惑的數(shù)據(jù)將變得清晰無比。

CTLA-4是一種內(nèi)置于身體中的安全檢查點(diǎn)，其作用是防止免疫系統(tǒng)攻擊人體自身或是發(fā)育中的胎兒。腫瘤之所以能幸免并不斷生長，靠的就是這些針對T細(xì)胞的內(nèi)置安全機(jī)制，也就是踩下剎車，不讓身體的免疫機(jī)制對付它們。這就是癌癥的生存技巧，或者說是技巧之一。至少，在老鼠身上是成立的。但如果艾利森可以在老鼠身上阻斷CTLA-4，或許他也可以在人體身上做成同樣的事。突破并不在于籠子里的東西，而在于數(shù)據(jù)所揭示的看待世界的新視角。通常，科學(xué)發(fā)現(xiàn)誕生的情景并不像電影里所表現(xiàn)的那樣，那種突然喊出的“我找到了?！?，那種瞬間迸發(fā)的新見解。但艾利森的這次發(fā)現(xiàn)卻是如此，他找到了。T細(xì)胞可以識別腫瘤，而這些抑制通路阻止了完整的T細(xì)胞反應(yīng)，我們可以阻斷這些通路。還有什么可能？這個問題以及它所帶來的希望，才是真正重要的，這才是突破所在。

青霉素時刻

艾利森沒有包攬所有的工作，他不是孤身一人做成這一切，但毫無疑問，這位70歲高齡的科學(xué)家，他的研究成果打破了一場科學(xué)辯論的平衡，一場持續(xù)了100年的辯論。艾利森的成果開啟了一扇大門，隨后的突破紛至沓來。其結(jié)果是，癌癥研究和治療的方向得到了根本性的修正，大量的科研人才和研發(fā)資金涌入了一個此前備受質(zhì)疑的研究領(lǐng)域。我們跟癌癥的戰(zhàn)爭還沒有結(jié)束，我們還沒有找到完全和徹底治愈癌癥的方法。到目前為止，只有一小部分癌癥免疫療法藥物在少數(shù)患者身上展示出強(qiáng)大而持久的效果。但無可否認(rèn)的是，我們對癌癥的理解出現(xiàn)了轉(zhuǎn)變——很多科學(xué)家認(rèn)為，在我們尋求癌癥治愈方法的道路上，這個轉(zhuǎn)變堪比“青霉素時刻”。

美國食品和藥品管理局（FDA）2015年批準(zhǔn)的CTLA-4阻斷藥物易普利姆瑪（Ipilumimab）是第一種被稱為“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”的新型藥物，研究人員稱之為一場“新癌癥療法風(fēng)暴”的開端。進(jìn)步的速度非常驚人，以至于我們現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識到，艾利森的發(fā)現(xiàn)不僅是一個長達(dá)100年科學(xué)謎團(tuán)的終結(jié)，也是醫(yī)學(xué)新篇章的開端。包括CAR-T在內(nèi)的一些新療法已經(jīng)基本上消滅了某些形式的癌癥；最新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成功挽回了四期癌癥患者的生命，讓他們的病情得到完全緩解。這項(xiàng)工作才剛剛開始，前途充滿希望。

領(lǐng)完諾貝爾獎后，艾利森回到了家鄉(xiāng)得克薩斯州。他的妻子帕德曼妮·夏爾瑪也是他的合作伙伴，她是MD安德森癌癥中心的免疫療法專家。艾利森的研究成果繼續(xù)在世界各地傳播，并引發(fā)變革。現(xiàn)在，閑暇的時候，他仍然會吹藍(lán)調(diào)口琴。幾年前他曾在舞臺上為音樂家威利·尼爾森伴奏并自認(rèn)為是人生巔峰，直到他發(fā)現(xiàn)自己獲得了諾貝爾獎。艾莉森時常能收到以前那些癌癥患者的消息，他的研究成果拯救、改變了他們的人生。在大廳里，在飛機(jī)上，他經(jīng)常遇到這些人，他們無處不在，不僅是因?yàn)檫@些人有數(shù)十萬之多，更是因?yàn)椋@些人就是我們。帕德曼妮·夏爾瑪說，每到這種時候，艾利森都會熱淚盈眶。