張琪 顏建周 姚雯 邵蓉

摘 要 目的：為我國建立和完善藥品再評價制度提供參考。方法：查閱并總結美國、歐盟、日本藥品上市后再評價的相關法律制度，分析我國在藥品再評價工作方面的不足，并提出完善建議。結果與結論：美國、歐盟、日本均對藥品上市后再評價制定了相關法律及制度，還有具體的實施規(guī)范和技術支撐計劃。美國藥品再評價法律制度可分為藥品不良反應的監(jiān)測與報告制度、藥品上市后研究制度和藥品安全風險主動監(jiān)測系統(tǒng);歐盟主要有針對常規(guī)上市藥品、特殊情況或條件許可藥品的監(jiān)測與評價制度，以及藥品再注冊制度;日本的再評價法律制度主要由再審查制度和再評價制度等組成。而我國藥品再評價工作尚存在體系性不強，立法層面薄弱、可操作性和震懾力不足，藥品再評價結果的落實與應用環(huán)節(jié)未能得到有效銜接，資源未得到有效配置等不足。建議我國可整合已有再評價相關制度，從藥品再評價法律制度體系的系統(tǒng)構建、立法層面的建設和規(guī)范、再評價法律制度體系的銜接及資源的配置三方面入手，完善我國藥品再評價法律制度體系。

關鍵詞 藥品再評價;法律制度;美國;歐盟;日本;中國;啟示

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for the establishment and improvement of drug reevaluation system in China. METHODS： The design and relevant laws of drug reevaluation system in America， European Union and Japan were reviewed and summarized. The shortcomings of drug evaluation in China were analyzed and suggestions for improvement were put forward. RESULTS & CONCLUSIONS： America， European Union and Japan have formulated relevant laws and systems for post-marketing reappraisal of drugs， as well as specific implementation norms and technical support plans. The legal system of drug reevaluation in America can be divided into ADR monitoring and reporting system， post-marketing drug research system and active drug safety risk monitoring system. The European Union mainly has a monitoring and evaluation system for conventionally marketed drugs， drugs licensed under exceptional circumstances or conditions， and a re-registration system for drugs. Japan’s legal system of reevaluation mainly consists of reexamination system， reevaluation system and other systems. However， there are still some shortcomings in the drug reevaluation in our country， such as weak system， weak legislation， inadequate operability and deterrence， ineffective links between the implementation and application of drug evaluation results， and ineffective allocation of resources. It is suggested that we should integrate the existing reevaluation system to improve the legal system of drug reevaluation in China，starting from the systematic construction of the legal system of drug reevaluation， the construction and standardization of the legislative level， the connection of the legal system of drug reevaluation and the allocation of resources.

KEYWORDS? ?Drug reevaluation; Legal system; America; European Union; Japan; China; Enlightenment

藥品再評價是對藥品上市后的安全性、有效性、經濟性等內容進行監(jiān)測、報告和控制的一項措施，旨在為促進臨床合理用藥、規(guī)范醫(yī)藥市場、制定醫(yī)藥政策等提供參考[1]。美國、歐盟、日本等發(fā)達國家/地區(qū)非常重視藥品的再評價，經過多年的探索與改革，已經構建了較為成熟的藥品再評價法律制度。美國經過“反應停”事件和仿制藥欺詐丑聞事件之后，在構建藥品再評價法律制度體系的道路上不斷摸索前進，目前已成為全球藥品再評價工作實施的標桿;歐盟已經建成了以藥物警戒為主體的藥品再評價法律體系和嚴謹又高效的運作系統(tǒng)，以方便落實藥物警戒的相關政策和措施[2];在藥品上市后監(jiān)管方面，日本則構建了一個比美國、歐盟更具特色的藥品上市后監(jiān)管系統(tǒng)，通過再審查、再評價等制度，完整、系統(tǒng)地覆蓋了所有上市藥品的全生命周期[3]。相比之下，雖然我國藥品監(jiān)管的能力和水平已較之前取得了長足的進步，但是與上市前相比，藥品上市后評價工作起步晚，尚在制度構建的關鍵階段，亟需通過制度改革進行完善。本研究主要通過分析上述發(fā)達國家/地區(qū)較為成熟的藥品再評價法律制度，為我國藥品再評價法律制度的構建、完善提供參考，也為我國提高藥品安全監(jiān)管政策的協(xié)調性提供借鑒。

1 美國、歐盟、日本藥品再評價的法律制度介紹

1.1 美國

美國藥品再評價法律制度分為3個部分：（1）藥品不良反應（ADR）的監(jiān)測與報告制度;（2）藥品上市后研究制度;（3）藥品安全風險主動監(jiān)測系統(tǒng)。

1.1.1 ADR監(jiān)測與報告制度 美國對ADR采取強制報告和自愿報告兩種形式的差異化管理[4]。強制報告主要針對藥品生產、經營企業(yè)，自愿報告主要針對醫(yī)療專家、消費者。強制報告根據ADR嚴重情況與藥害事件的突發(fā)性分成了15日報告（15-Day reports）和周期報告（Periodic reports，PR）兩種，二者的適用對象、報告頻率和遞交時間均有所不同（如表1所示）[5];此外，《聯(lián)邦法典》中具體規(guī)定了報告的形式、內容和標準。自愿報告的開展形式主要圍繞Medwatch系統(tǒng)，該系統(tǒng)是美國FDA的安全性信息和不良事件（ADE）報告系統(tǒng)，不僅為專業(yè)醫(yī)務人員服務，還為使用醫(yī)學產品的公眾服務，醫(yī)師、藥師、消費者、患者均可通過網絡、傳真、電子郵件等渠道隨時隨地上傳用藥信息。ADR監(jiān)測與報告制度與其他政策措施緊密連接，一旦出現(xiàn)問題，美國FDA會立即啟動調查評價工作，進行風險評估，并及時采取措施，例如召回、修改說明書、告示、患者監(jiān)測、改正或調整等。此外，這一系列數(shù)據和ADR信息還將用于進一步的研究，以期能夠為后續(xù)的藥物改進或研發(fā)提供依據和經驗。

1.1.2 藥品上市后研究制度 藥品上市后研究是指美國FDA根據最新的藥理學、藥劑學、臨床醫(yī)學、藥物流行病學理論和技術以及藥物政策，對已批準的藥品在社會人群中的療效、ADR、用藥方案、穩(wěn)定性、費用等多方面是否符合安全、有效、經濟、合理等原則作出科學的評價。藥品上市后研究通常分為上市后研究要求（Post-marketing requirement，PMR）和上市后研究承諾（Post-marketing commitment，PMC）。PMR和PMC根據藥品的風險情況進行區(qū)別管理：PMR指在一個藥品批準時或批準后，基于評估安全風險信號、已知嚴重風險或識別未知安全風險的目的，美國FDA強制要求藥品企業(yè)開展的上市后研究或臨床試驗;PMC是指藥品上市后需要進行的研究，但研究內容不是法規(guī)規(guī)定的且并非美國FDA強制要求，屬協(xié)議任務，相關內容由美國FDA提出，但需要上市藥品責任人同意并承諾進行研究[6]。由此可見，風險較大的藥品可能會被提出PMR的要求，風險相對較小的藥品則需遵從PMC的規(guī)定。藥品上市后研究制度開展后，PMR/PMC報告的內容會經過匯總篩選存檔于PMR/PMC數(shù)據庫，美國FDA則根據數(shù)據庫中資料信息進行評估評價，最終評估藥品的安全性程度并評價臨床試驗是否繼續(xù)[7]。

1.1.3 藥品安全風險主動監(jiān)測系統(tǒng) 美國FDA在收集藥品安全數(shù)據信息的同時也會根據需要對藥品安全風險信息進行主動監(jiān)測、處理和研究，即藥品安全風險主動監(jiān)測系統(tǒng)，也稱“迷你哨點（Mini-sentinel）”研究計劃[8]，即美國FDA通過開展全美廣泛的機構間合作，整合分散的數(shù)據資源、掌握藥品信息、監(jiān)測藥品安全[9]。該計劃主要由美國FDA在國會指導下使用不同的數(shù)據源建立哨點，利用“數(shù)據伙伴（Data partners）”（即“迷你哨點”）中儲存健康衛(wèi)生數(shù)據的數(shù)據源通過協(xié)調中心與美國FDA連接，并將接收的數(shù)據進行初步處理。所謂的“迷你哨點”就是一個數(shù)據的集散地，其主要數(shù)據源是一個分布式的數(shù)據系統(tǒng)，數(shù)據分析以公共數(shù)據庫模型為基礎，采用集中式的分析策略對數(shù)據進行分析評估，最終得出的信息將用于藥品再評價的后續(xù)工作，成為決定藥品是否應繼續(xù)存留在市場或上市后采取何種監(jiān)管措施的依據[10]。

1.1.4 美國藥品再評價法律制度的特點 由上述分析可以看出：①美國主要以制藥企業(yè)為再評價執(zhí)行主體，監(jiān)管部門側重于監(jiān)督和處罰，同時充分發(fā)揮公眾、科研單位和行業(yè)組織等社會力量的作用，從而實現(xiàn)整個社會對藥品安全性再評價的協(xié)同治理;②美國FDA會根據藥品的風險級別、安全可靠程度等實際情況特色化制定上市后研究方案，有針對性地開展再評價工作;③美國FDA在開展藥品再評價工作的過程中，利用規(guī)范化數(shù)據管理系統(tǒng)輔助監(jiān)管，使再評價過程高度信息化。

1.2 歐盟

歐盟經過多年的努力，確立了以歐洲議會和歐盟理事會（European Commission，EC）條例EC No.726/2004和2001/83/ EC指令為主體、以歐盟第EU 1235/2010號條例和 2010/84/EU 指令為補充的藥物警戒制度，并構建了以藥物警戒為主體的藥品再評價法律體系。針對安全風險高的藥品，歐盟積極開展有效性評價和安全性研究，并積極發(fā)揮定期安全性更新報告（Periodic safety update report，PSUR）的作用，將其作為藥品再注冊的依據。

1.2.1 針對常規(guī)上市藥品的監(jiān)測與評價制度 歐盟在積極開展ADR上報、評估和分析工作的同時，規(guī)定上市許可持有人有責任對其產品進行安全性監(jiān)測，并提交PSUR。不同國家的自發(fā)報告、文獻、臨床研究、注冊信息、監(jiān)管部門反饋的ADR數(shù)據以及重要的動物實驗結果都將作為PSUR的內容上報至有關機構，成為評價藥品上市后安全性、有效性和穩(wěn)定性的科學依據。

與ADR監(jiān)測和PSUR提交不同，藥品上市后安全性研究并非硬性規(guī)定，可能是自愿展開的也可能是監(jiān)管部門與藥品企業(yè)商議后展開的，目的是評估藥物在普通或特殊人群中使用的獲益與風險，評價藥物在廣泛使用中的有效性，評估已知與藥物使用有關的嚴重風險及與風險信號，以進一步完善藥物有效性數(shù)據和臨床藥理學信息。

除了對藥品的安全性進行監(jiān)測和研究外，藥品有效性研究也非常重要。歐盟藥品上市后有效性研究制度指的是在藥品上市后，對藥品已經批準的適應證進行研究，以補充其有效性數(shù)據，從而對藥品上市后的療效進行再次評價的一項制度。藥品上市后有效性研究可以是上市許可人自愿開展的，也可以是藥品監(jiān)管部門強制其開展的。研究方法包括臨床試驗（解釋性試驗、時效性試驗）、觀察性研究（并發(fā)控制研究、歷史數(shù)據比較研究）等[11]。

1.2.2 針對特殊情況或條件許可情況上市藥品的監(jiān)測與評價制度 ①歐盟藥品年度再評價制度（Annual re-assessments）。歐盟藥品年度再評價制度主要針對特殊情況（Exceptional circumstances）下同意上市的藥品。特殊情況的上市許可指在臨床數(shù)據缺乏、對疾病的科學認知有限或藥品安全性及療效數(shù)據不符合倫理道德的情況下，申請人無法用足夠證據證明藥品的安全性和有效性，但上市申請人所提交的材料證明其風險-收益結果是積極的，在與監(jiān)管部門溝通之后，監(jiān)管部門允許藥品上市。該制度要求藥品上市許可持有人逐漸完善藥品上市后的療效和安全性數(shù)據，控制藥品風險的擴散，減少藥品危害，側重于評價藥物的安全性和增加藥品臨床療效的使用證據。這些年度再評價數(shù)據將作為決定維持、變更、撤銷或是回收藥品上市許可的主要依據。②歐盟條件許可年度再注冊制度。為了保護公眾健康、滿足用藥需求，歐盟加快了某些藥品的上市進程，尤其是一些治療重大疾病、危害民眾健康或者是孤兒藥等社會急需的藥品，歐盟采取了與上述特殊情況許可相區(qū)別的條件許可制度，即基于風險-收益平衡理論，在藥品的安全性和有效性數(shù)據尚未完全的情況下，允許該藥品上市，而歐盟條件許可年度再注冊制度則為該類藥品的安全性可起到保駕護航的作用。該制度規(guī)定，藥品在條件許可上市1年之后，藥物警戒風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）應對該藥品進行安全性和有效性審查，并衡量藥品的風險-收益比。歐盟人用醫(yī)藥產品委員會（Committee for Human Medicinal Products， CHMP）將會對條件許可年度再注冊情況進行評價，并對這些通過條件許可的藥品作出有關上市許可的維持、變更、暫停或撤銷的決定。

1.2.3 藥品再注冊制度 以上談及的各項制度的職能主要以進行上市后研究、資料收集、數(shù)據匯總為核心，而這些數(shù)據、資料、研究結果將會成為藥品再注冊的內容和依據。歐盟與我國類似，采取對藥品實行再注冊的措施，即藥品的上市許可有效期為5年，當有效期屆滿時，需要繼續(xù)上市的藥品必須在有效期屆滿前9個月申請再注冊，但歐盟的藥品再注冊一般只進行1次，如果歐洲藥品管理局在審查完企業(yè)提交的申報資料后認為再無不妥，則不必再進行再注冊，上市許可證的有效期為無限期;若其認為有必要要求企業(yè)對產品作進一步研究和監(jiān)控，那么會要求多一次再注冊程序。而對于療效不確切的品種，則可以通過再注冊制度的退出機制讓其退出市場。再注冊主要是對上市藥品的風險-收益進行重新評估，以質量、安全性、有效性為基礎，在評估的過程中，上文中提到的ADR報告數(shù)據、定期安全性更新報告、藥品年度再評價數(shù)據、藥品上市安全性研究數(shù)據、藥品上市有效性研究數(shù)據和藥物年度再注冊資料等均將作為重要依據。

1.2.4 歐盟藥品再評價法律制度的特點 由上述分析可以看出：①歐盟將藥品再評價作為藥品生命周期的一部分，與藥物警戒體系緊密聯(lián)系，互為依托;②歐盟根據藥品風險等級的不同，建立了差異化的再評價制度，如對特殊情況下上市藥品開展年度再評價以及實行條件許可藥品年度再評價等，既保證了監(jiān)管的效率，同時又加強了藥品監(jiān)管的質量，尤其是風險較高的藥品的管理;③歐盟科學設計藥品再注冊的模式，符合條件的藥品僅需進行1次再注冊，大大簡化了工作流程;④歐盟將風險-收益理論作為藥品再評價的重要根據，根據不同階段藥品風險-收益評估的結果而采取不同的監(jiān)管措施，并定期評估相關措施的實施效果。

1.3 日本

1.3.1 再審查制度 日本的藥品再評價以再審查制度（Reexamination system）為核心，旨在通過收集藥品被批準上市后一段時期內的安全性、有效性信息，重新確定藥品的臨床效用[12]。該制度依托藥品上市后的安全性定期報告、Ⅳ期臨床試驗研究情況等信息源，對上市后藥品進行綜合性審查，并將藥品再評價的結論作為決定該藥品是否繼續(xù)享有再審查期即數(shù)據保護期的依據。

再審查制度將日本藥品數(shù)據保護制度與藥品上市后安全監(jiān)測體系實現(xiàn)了有效銜接。1980年，日本正式將藥品再審查制度化，該制度主要由啟動、運行、驗收三步行動組成，并由厚生勞動省主要負責該制度的實施。再審查制度規(guī)定，對不同創(chuàng)新程度的藥品給予不同的審查期限：罕用藥為10年，新活性成分藥物（NCE）為8年，新醫(yī)療用配合劑與新給藥途徑藥物為6年，新適應證與新劑量藥物為4年。審查期限實際上就是藥品試驗數(shù)據的保護期限，再審查制度與藥品試驗數(shù)據保護制度相互嵌套實施（也與定價制度、醫(yī)療保險制度相配套），再審查期間，政府部門承諾對藥品試驗數(shù)據“不披露”“不依賴”“不批準”。若審查結果良好，藥品將會留在國家醫(yī)療保險目錄當中;在此期間，若藥品出現(xiàn)新的適應證則自動進入上市后藥品價格再審核程序，對藥品進行“創(chuàng)新性”提價。這一制度對藥品企業(yè)積極配合進行藥品再評價活動起到了良好的激勵作用，通過再審查制度與試驗數(shù)據保護制度的銜接，不僅保持了新藥研發(fā)的動力、提高了企業(yè)進行再評價的積極性，同時也達到了對藥品安全性和有效性實施跟蹤追溯的目的，確保了藥品的安全、有效和質量可控。

1.3.2 再評價制度 日本的再評價制度有著健全的法律、規(guī)范性文件等配套性文件。在《藥事法》（The Pharmaceuticals and Medical Devices Act）的主導下，厚生勞動省相繼出臺了《藥品上市后調查質量管理規(guī)范》（Good Post-marketing Surveillance Practice）、《藥品警戒質量管理規(guī)范》（Good Vigilance Practice）和《藥品上市后研究質量管理規(guī)范》（Good Post-marketing Study Practice），確保了藥品再評價的有法可依、有據可循，從而規(guī)范藥品再評價工作的開展。

日本依據藥品品種、藥品風險程度、藥學技術發(fā)展以及社會背景，對藥品實施動態(tài)持續(xù)的藥品再評價制度。通過再審查制度、ADR報告制度等為藥品進行常規(guī)性再評價;同時，日本針對緊急突發(fā)情況會施行臨時性再評價;而等到科技、社會發(fā)展到一定程度，且政府認為有必要或必須進行專項再評價行動時，便會啟動如品質再評價等的專項再評價。上述針對性的再評價行動使日本的藥品再評價體系更加完整，有效保障了藥品的安全和質量可控。

1.3.3 日本藥品再評價法律制度的特點 由上述分析可以看出：①日本的常規(guī)性再評價、臨時再評價、專項再評價等多種評價方式有效結合，一同實現(xiàn)藥品再評價工作保證患者用藥安全、有效的宗旨;②日本的激勵措施與再評價制度結合實施，提高了企業(yè)自愿進行藥品再評價的積極性。

2 我國與美國、歐盟、日本藥品再評價法律制度的比較

2.1 我國藥品再評價法律制度體系現(xiàn)狀

為保障藥品上市后安全，我國現(xiàn)已初步構建了藥品再評價法律制度體系。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》第二十五、二十六條中提出“開展藥品注射劑再評價”和“完善醫(yī)療器械再評價制度”，并且都對上市許可持有人開展藥品再評價的要求進行了相關說明。2018年9月29日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》，旨在進一步完善藥品ADR監(jiān)測制度。由此可見，我國正逐步建立起涵蓋藥品再評價制度以及與藥品再評價相關的ADR報告與監(jiān)測制度、Ⅳ期臨床試驗制度、新藥監(jiān)測期制度及再注冊制度等內容的藥品再評價法律制度體系，具體情況見表2。

2.2 存在的不足

2.2.1 藥品再評價體系性不強 與美歐日相比，當前我國藥品再評價法律制度處于構建的初期，雖然已經構建了ADR報告與監(jiān)測制度、Ⅳ期臨床試驗制度、新藥監(jiān)測期制度以及再注冊制度等，但是制度與制度之間的銜接不夠完善，影響了藥品再評價制度的整體運行。以再評價過程中評價信息的收集與分析為例，藥品再評價工作應當對ADR報告情況、Ⅳ期臨床試驗、新藥監(jiān)測期制度等匯集的信息進行系統(tǒng)性評價，但由于目前我國相關評價工作分散在不同的部門，缺乏統(tǒng)一的信息平臺，使得再評價工作的實施受到直接影響;尤其是在再注冊制度的實施過程中，作為藥品再評價制度的最后驗收程序，藥品再注冊環(huán)節(jié)無法充分利用ADR報告、Ⅳ期臨床試驗研究、新藥監(jiān)測期等安全監(jiān)控信息和再評價結果，影響了再注冊制度作為“守門人”制度的監(jiān)督作用和實施效果。

2.2.2 立法層面薄弱，可操作性和震懾力不足 法律層面上，我國現(xiàn)今并沒有出臺專門的法律或法規(guī)來規(guī)范或指導藥品再評價活動的開展和實施，違法違規(guī)行為也無相關處罰規(guī)定和可依據條文。因此，許多細節(jié)在實施層面上遇到了“瓶頸”，無法找到具體的文件指導再評價行動的開展[13]。例如，在Ⅳ期臨床試驗方面，我國雖然早在多年前就已經在法律法規(guī)中明確對藥品企業(yè)提出了開展Ⅳ期臨床試驗的要求，但對于未按要求開展試驗的違法違規(guī)行為的處罰力度較輕，對藥品生產企業(yè)威懾力不足。

2.2.3 藥品再評價結果的落實與應用環(huán)節(jié)未能得到有效銜接，資源未得到有效配置 藥品再評價結果常應用于再注冊等活動，而再注冊制度并沒有能夠成為藥品再評價制度的最后驗收程序。再注冊的要求較低，未能與其他安全監(jiān)管機制有效銜接，沒有充分利用ADR報告、Ⅳ期臨床試驗研究、新藥監(jiān)測期等安全監(jiān)控信息和再評價結果，導致藥品生產企業(yè)對藥品再評價的責任主體意識不強，再評價積極性不高。與歐盟相比，我國的藥品再注冊是每5年開展1次，是一種周而復始的循環(huán)，占用了大量的再注冊資源;且藥品再注冊制度對所有上市藥品均一視同仁，要求已上市藥品每5年進行1次再注冊，未能基于風險管理的理念對藥品進行差異化管理，一定程度上反映了藥品監(jiān)管資源并未有效配置。

3 對我國藥品再評價工作的建議

3.1 構建系統(tǒng)的藥品再評價法律制度體系

藥品再評價工作是一項系統(tǒng)工程，涉及再評價信息的監(jiān)測獲取、分析評估、信息反饋與風險控制、信息發(fā)布等一系列環(huán)節(jié)。這一特點決定了單一制度的實施無法滿足藥品再評價體系的運行對法律制度體系的需求。

為此，筆者建議我國應以藥品再評價制度為核心，以ADR報告與監(jiān)測制度（包括定期安全性報告、重點監(jiān)測等）、Ⅳ期臨床試驗制度、新藥監(jiān)測期制度為信息支撐，以藥品再注冊制度為“守門人”（最終檢驗程序），以藥品質量和療效一致性評價等專項再評價工程為重要補充，盡快構建一個多重機制相配合、貫穿藥品整個上市后生命周期的系統(tǒng)的藥品再評價法律制度體系。

3.1.1 ADR報告與監(jiān)測制度 我國可借鑒美歐日的相關經驗，應首先擴大并明確ADR監(jiān)測范圍，逐步將ADR監(jiān)測理念擴展到藥物警戒體系，并在此基礎上，從系統(tǒng)開發(fā)（硬件）和制度建設（軟件）兩方面提高我國ADR的監(jiān)測能力：應要求藥品生產企業(yè)設立藥物警戒質量受權人，負責建立和維護企業(yè)的藥物警戒體系，將設立藥物警戒受權人作為藥品生產許可準入的必備條件之一，將藥品生產企業(yè)開展藥物警戒工作的情況作為藥品上市許可審批的審查內容之一，落實藥品安全監(jiān)測責任[2];建立統(tǒng)一的ADR/ADE數(shù)據收集、存儲系統(tǒng)，建立科學的數(shù)據處理方法，通過分析數(shù)據及時發(fā)現(xiàn)藥品的潛在風險;強化制藥企業(yè)監(jiān)測、報告ADR/ADE的主體責任意識;結合藥品上市許可持有人制度，將藥品再評價責任落實到位，引入ADR損害救濟機制，當藥品上市許可持有人獲得藥品的上市批準拿到上市許可證后便應對其所持有的藥品負責，無論其委托任何生產企業(yè)生產，都必須對藥品上市后的質量負責，以助于藥品上市后責任的明確。

3.1.2 藥品再注冊制度 應明確藥品再注冊制度的“守門人”角色，并合理設置再注冊的結果類型及影響。明確藥品再注冊制度的“守門人”角色需要在提高藥品再注冊的標準和要求的基礎上，充分利用ADR報告、定期安全性更新報告、Ⅳ期臨床試驗和新藥監(jiān)測期等信息和評價結果作為再注冊工作的依據，發(fā)揮藥品再注冊制度在藥品再評價制度體系中的檢驗作用。而對再注冊結果類型進行合理設置可以基于風險管理的理念進行探索，對于技術成熟、經臨床應用證實療效確切、安全隱患較小的藥品在首次再注冊后即可免于后續(xù)的再注冊工作;而對于部分安全風險大、工藝不穩(wěn)定或者在上市后5年內因為患者數(shù)量不足等原因未能很好開展藥品再評價的藥品則宜采取二次再注冊的方式[14]。這樣，可在滿足再注冊需求的同時節(jié)約寶貴的監(jiān)管資源，集中精力對重點藥品進行有效監(jiān)測。

3.1.3 新藥監(jiān)測期制度 建議在再評價過程中基于風險管理的理念對不同風險級別、不同種類藥品實行差異化管理，明確重點監(jiān)測對象。我國目前要求對處于新藥監(jiān)測期內的藥品、首次進口5年內的藥品、企業(yè)主動要求的監(jiān)測藥品以及省級藥品監(jiān)管部門要求的特定藥品進行重點監(jiān)測。其中，建議對“特定藥品”進行明確，如規(guī)定對產生新ADR的藥品、風險-效益不平衡的藥品、國外已撤市但我國允許限制使用的藥品以及缺乏有效性和安全性完整信息的藥品等進行重點監(jiān)測。

3.1.4 Ⅳ期臨床試驗制度 建議以法律強制力保證Ⅳ期臨床試驗的實施，以實施細則和指南性文件指導藥品企業(yè)科學開展相關研究工作。強化監(jiān)管部門的監(jiān)督和指導作用，并充分利用多元化監(jiān)管手段加強Ⅳ期臨床試驗過程監(jiān)管，如借鑒美國過程監(jiān)管機制，設立專門部門，針對申請人特色化制定Ⅳ期臨床試驗方案;明確Ⅳ期臨床試驗進度要求，完善試驗進度時間表;構建Ⅳ期臨床試驗數(shù)據管理系統(tǒng)，加強試驗全過程追蹤。

3.2 加強立法層面的建設和規(guī)范

3.2.1 明確再評價制度的實施規(guī)范 我國可以借鑒日本的相關經驗，制定藥品上市后再評價的規(guī)范性文件，以指導上市許可持有人和政府機構進行藥品上市后再評價，使得再評價的行動、措施有法可依、有據可循;明確再評價制度的評價方法、審核程序，確立起再評價的完整實施流程，分別制定常規(guī)性再評價、臨時性再評價和專項再評價的評價方法，具體指導上市許可持有人和政府部門對藥品再評價工作的開展。

3.2.2 明確對藥品再評價中違法違規(guī)行為的處罰 在我國，對于不積極進行或配合進行藥品再評價、沒有通過藥品再評價、在藥品再評價過程中出現(xiàn)重大違法違規(guī)行為的現(xiàn)象并無相關處罰決定和可依據條文。因此，對于再評價過程中可能出現(xiàn)的違法違規(guī)行為，我國應當制定并采取財產處罰、榮譽處罰、資格處罰等多種處罰措施，以提高企業(yè)開展再評價的積極性。

3.2.3 明確再注冊制度的“守門人”角色 我國可學習日本的相關經驗，將藥品再注冊制度作為藥品能否繼續(xù)上市的“守門人”制度，并在法律層面上作出明確規(guī)定。對于經過正常程序嚴格證實是安全、有效的藥品，若在上市5年后通過藥品再注冊，則可將其有效期無限延伸，后期不再需要再注冊;若沒有通過再注冊，如果問題輕微則給予暫時性5年延期，視其改正情況給予通過或不通過再注冊的決定，如果問題嚴重，則予以撤市。

3.3 實現(xiàn)再評價法律制度體系的有效銜接及資源的有效配置

3.3.1 實現(xiàn)審評審批理念的轉變 一方面，應科學理解上市決策的內涵。充分認識藥品的上市決策是“階段性決策”而非“終局結果”的性質，摒棄“上市即意味著藥品安全得到充分保障”的觀念。對于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，可基于風險-收益評估合理預測藥物的臨床獲益情況而批準其上市。另一方面，以風險-收益理論作為審評的根本標準，提高藥品可及性。在藥品審評過程中不應一味追求藥品安全性的保證，而應當在安全性和治療獲益之間進行權衡，始終將基于風險-收益評估的分析結果作為審評的根本標準。在此基礎上，通過審評審批和藥品再評價工作的結合，提高藥品的可及性。

3.3.2 加強信息平臺建設和藥品監(jiān)管政策的協(xié)調性建設 建議強化我國藥品監(jiān)管網絡平臺，及時在網上向公眾發(fā)布藥物警戒信息，包括藥品 ADR信息、重點監(jiān)測藥品信息、藥害事件的調查進展和結果、監(jiān)管部門會議議程和記錄及其對相關藥品采取監(jiān)管行動（更改標簽、撤銷上市許可或召回等）的詳細信息等[15]，實現(xiàn)信息共享，節(jié)省監(jiān)管資源和政府企業(yè)事務成本。

此外，加強藥品監(jiān)管政策的協(xié)調性建設，實現(xiàn)藥品再評價的多元化協(xié)同監(jiān)管和社會共治。增強藥品安全監(jiān)測和藥品監(jiān)管行動的聯(lián)系和互動，建立起信息共享、監(jiān)管監(jiān)測聯(lián)動的監(jiān)管鏈條，促進藥品安全監(jiān)測工作成果有效轉化為監(jiān)管措施;加強監(jiān)管部門與公眾之間的溝通，建立良好的溝通交流機制;引入公開聽證會制度，將公眾納入到監(jiān)管決策的制定當中，充分調動公眾參與藥品監(jiān)管的積極性。

4 結語

綜上所述，我國藥品上市后再評價起步較晚，與國外成熟的藥品再評價法律制度體系相比，我國的藥品再評價在諸多環(huán)節(jié)存在較大差距。美國、歐盟、日本等通過采取多項舉措，建立了較為完善的藥品再評價法律制度體系。我國可借鑒其在藥品再評價方面的有益經驗，建立健全我國藥品再評價法律制度體系，從而進一步提高我國藥品上市后的監(jiān)管效率，保障藥品的安全性和有效性。

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（收稿日期：2019-01-24 修回日期：2019-08-12）

（編輯：孫 冰）