張世田 龐路路 唐漢慶 黃小珊 馮悅 黃岑漢

摘 要 目的：觀察壯通飲水提物對(duì)冠心病（CHD）模型大鼠心功能及血管舒縮功能的影響及其可能機(jī)制。方法：將SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、假手術(shù)組、模型組、陽(yáng)性組（復(fù)方丹參滴丸，0.08 g/kg）以及壯通飲水提物低、中、高劑量組（6.8、13.6、27.2 g/kg，以水提物浸膏質(zhì)量計(jì)），每組10只。除對(duì)照組（不手術(shù)）和假手術(shù)組（只開(kāi)胸不結(jié)扎）外，其余各組大鼠均通過(guò)結(jié)扎左心室回旋支末梢建立CHD模型。造模1周后，對(duì)照組、假手術(shù)組和模型組大鼠均灌胃等體積水，各給藥組大鼠均灌胃相應(yīng)藥物;每日1次，連續(xù)4周。末次給藥2 h后，檢測(cè)各組大鼠心功能指標(biāo)[左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、每搏量（SV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）]，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)其心肌組織炎癥因子[C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、干擾素γ（IFN-γ）]和內(nèi)皮素1（ET-1）水平，采用蘇木精-伊紅染色法觀察其心肌組織形態(tài)學(xué)特征。結(jié)果：對(duì)照組和假手術(shù)組大鼠心肌纖維結(jié)構(gòu)清晰、排列整齊，兩組大鼠各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與對(duì)照組比較，模型組大鼠心肌纖維排列紊亂，可見(jiàn)斷裂、溶解、壞死等現(xiàn)象，并伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，其LVEDV、LVESV以及CRP、IL-1β、ET-1、IFN-γ水平均顯著升高，SV、LVEF均顯著下降（P<0.05或P<0.01）。與模型組比較，各給藥組大鼠上述癥狀均有不同程度的改善，其中陽(yáng)性組大鼠LVEDV、LVESV和CRP、IL-1β、ET-1、IFN-γ水平，壯通飲水提物中、高劑量組大鼠LVEDV以及壯通飲水提物各劑量組大鼠LVESV和CRP、IL-1β、ET-1、IFN-γ水平均顯著降低，陽(yáng)性組大鼠SV、LVEF，壯通飲水提物各劑量組大鼠SV以及壯通飲水提物中、高劑量組大鼠LVEF均顯著升高（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：壯通飲水提物可通過(guò)作用于炎癥環(huán)節(jié)而降低ET-1水平，從而改善CHD模型大鼠的血管舒縮功能，恢復(fù)其心肌組織血液供應(yīng)，改善其心功能。

關(guān)鍵詞 壯通飲;水提物;冠心病;心功能;血管舒縮功能;炎癥因子;內(nèi)皮素1;大鼠

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To observe the effects of Zhuangtongyin （ZTY） water extract on blood vessels diastolic and systolic function and cardiac function in rats with coronary heart disease （CHD） and its potential mechanism. METHODS： SD rats were randomly divided into control group， sham operation group， model group， positive group （Compound danshen dripping pills， 0.08 g/kg） and ZTY water extract low-dose， medium-dose and high-dose groups （6.8， 13.6， 27.2 g/kg， by weight of water extract）， with 10 rats in each group. Except for control group （no operation） and sham operation group （only open chest without ligation）， CHD model were set up in other groups by ligating the left ventricle cyclotron endings. One week after modeling， control group， sham operation group and model group were given constant volume of water intragastrically， and administration groups were given relevant medicine intragastrically; once a day， for consecutive 4 weeks. Two hours after last administration， cardiac function indexes （LVEDV， LVESV， SV， LVEF） of rats were detected in each group. The levels of inflammatory factors （CRP， IL-1β， IFN-γ and ET-1） in myocardial tissue were determined by ELISA. Histomorphological characteristics of myocardial tissue were determined by HE staining. RESULTS： The structure of myocardial fibers in control group and sham operation group was clear and orderly; there was no statistical significance in difference of each index between 2 groups （P>0.05）. Compared with control group， myocardial fibers were disorderly arranged in model group， and the phenomena of rupture， dissolution and necrosis were observed， accompanied by infiltration of inflammatory cells. The levels of LVEDV and LVESV as well as the levels of CRP， IL-1β， ET-1 and IFN-γ were increased significantly， while the levels of SV and LVEF were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）. Compared with model group， above symptoms of rats in each administration group were improved to different extents; the levels of LVEDV and LVESV as well as the levels of CRP， IL-1β， ET-1 and IFN-γ in positive group， the levels of LVEDV in ZTY water extract medium-dose and high-dose groups， the levels of LVESV and CRP， IL-1β， ET-1， IFN-γ in ZTY water extract groups were decreased significantly. The levels of SV and LVEF in positive group， the levels of SV in ZTY water extract groups as well as the levels of LVEF in ZTY water extract medium-dose and high-dose groups were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： ZTY water extract could reduce the level of ET-1 and improve blood vessels diastolic and systolic function in CHD model rats， then restore blood supply of myocardial tissue and strengthen cardiac function， by acting on inflammation cycle.

KEYWORDS? ?Zhuangtongyin; Water extract; Coronary heart disease; Cardiac function; Blood vessels diastolic and systolic function; Inflammatory factor; ET-1; Rat

冠心?。–oronary heart disease，CHD）是由于心肌纖維缺血缺氧致心泵功能受損的疾病，需要恢復(fù)血液供應(yīng)以維持正常的能量和物質(zhì)代謝。內(nèi)皮素1（ET-1）作為血管舒縮功能相關(guān)因子，具有很強(qiáng)的促血管平滑肌收縮作用[1-2]。當(dāng)CHD發(fā)生時(shí)，機(jī)體ET-1水平升高，血管發(fā)生強(qiáng)烈收縮，使得心臟微細(xì)血管舒縮功能紊亂、心肌缺血加劇，是CHD進(jìn)展和心力衰竭加重的重要病理環(huán)節(jié)[3]。近年來(lái)研究表明，C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）以及干擾素γ（IFN-γ）等炎癥因子均可影響ET-1的表達(dá)，為CHD治療藥物的研發(fā)提供了新的候選分子靶點(diǎn)[4-6]。

壯通飲是廣西壯族醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)方，由扶芳藤、參三七、黃花倒水蓮等3味藥材組成，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，可用于心血管疾病[7]、血栓腦梗[8]、高脂血癥[9]等癥的治療，療效較好，但關(guān)于其活血化瘀的分子生物學(xué)機(jī)制研究不多。為此，本研究通過(guò)建立CHD動(dòng)物模型，以壯通飲為干預(yù)藥物，觀察該方對(duì)模型動(dòng)物血管心功能以及舒縮功能相關(guān)因子ET-1、炎癥因子（CRP、IL-1β、IFN-γ）表達(dá)的影響，初步探討其治療CHD的可能機(jī)制，旨在為該癥的臨床治療尋找新的靶點(diǎn)。

1 材料

1.1 儀器

V-100型小動(dòng)物呼吸機(jī)（上海玉研科學(xué)儀器有限公司）;Vivid 7型彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)GE公司）;AD340型酶標(biāo)儀（美國(guó)Beckman Coulter公司）;077526型心電圖機(jī)（上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司）;RM2245型切片機(jī)（上海萊卡顯微系統(tǒng)有限公司）;AE160型電子天平（瑞士Mettler-Toledo公司）;TEC2602型恒溫烘片機(jī)（意大利Histo-Line公司）;SM-250D型超聲波勻漿儀（南京舜瑪儀器設(shè)備有限公司）;CK41-32PH型顯微鏡（日本Olympus公司）。

1.2 藥材

扶芳藤飲片（廣西仁濟(jì)堂中藥飲片有限公司，批號(hào)：151101）、參三七飲片（江西樟樹(shù)天齊堂有限公司，批號(hào)：20131023）、黃花倒水蓮飲片（廣西張益堂中藥飲片有限公司，批號(hào)：1602092）經(jīng)右江民族醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李克明副教授鑒定分別為衛(wèi)矛科植物扶芳藤[Euongmus fortunei（Turez.）Hand.-Mazz.]的莖葉、五加科植物參三七[Panax notoginseng（Burk）F. H. Chen]的干燥根、遠(yuǎn)志科植物黃花倒水蓮[Polygala aureocauda Dunn]的根。

1.3 藥品與試劑

注射用青霉素鈉（華北制藥股份有限公司，批號(hào)：D0801320，規(guī)格：80萬(wàn)單位）;復(fù)方丹參滴丸（陽(yáng)性對(duì)照，天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：151115，規(guī)格：薄膜衣滴丸每丸重27 mg）;CRP、IL-1β酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司，批號(hào)分別為1321362318、1345316165）;ET-1、IFN-γ ELISA檢測(cè)試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號(hào)分別為20170726、20180332）;蘇木精、伊紅染色試劑（上海藍(lán)季科技發(fā)展有限公司，批號(hào)分別為A10034、A10022）;其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

1.4 動(dòng)物

SPF級(jí)SD大鼠70只，雌雄各半，9～10周齡，體質(zhì)量170～195 g，由右江民族醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK桂2017-0004。所有大鼠均分籠常規(guī)飼養(yǎng)，自由飲食、飲水。

2 方法

2.1 壯通飲水提物的制備

取扶芳藤、參三七、黃花倒水蓮飲片各適量，粉碎，過(guò)50目篩，按處方量以質(zhì)量比6 ∶ 3 ∶ 4混合，用10倍量（g/mL）水煎煮，濾過(guò)。濾液置于水浴鍋中，蒸干，即得壯通飲水提物浸膏（每100克藥材得浸膏60 g）。臨用前，將上述浸膏用水稀釋?zhuān)觅|(zhì)量濃度為2.72 g/mL（按水提物浸膏質(zhì)量計(jì)）的藥液，備用。

2.2 分組、造模與給藥

采用隨機(jī)數(shù)字表法將大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、假手術(shù)組、模型組、陽(yáng)性組（復(fù)方丹參滴丸，0.08 g/kg，以水為溶劑;劑量根據(jù)臨床成人用量換算而得）以及壯通飲水提物低、中、高劑量組（6.8、13.6、27.2 g/kg，以水提物浸膏質(zhì)量計(jì)，以水為溶劑;劑量設(shè)置參考文獻(xiàn)[10]），每組10只。參考文獻(xiàn)[11]及本課題組前期實(shí)驗(yàn)方法復(fù)制CHD大鼠模型：除對(duì)照組外，其余各組大鼠均腹腔注射10%水合氯醛溶液（3.5 mL/kg）進(jìn)行麻醉，連接小動(dòng)物呼吸機(jī)進(jìn)行機(jī)械輔助通氣（呼吸頻率：80次/min，潮氣量：30～40 mL/kg，呼吸時(shí)間比：1 ∶ 1），并進(jìn)行心電圖監(jiān)護(hù)。大鼠經(jīng)左側(cè)開(kāi)胸后，暴露心臟，辨認(rèn)并結(jié)扎左心室回旋支末梢，直至觀察到結(jié)扎下方心肌顏色逐漸變?yōu)榛野咨慈毖l(fā)生）且心電圖出現(xiàn)S-T段抬高0.2 mm或者出現(xiàn)增高、增寬的QRS波，即表明結(jié)扎成功?？p合切口后，置籠中飼養(yǎng)，并于大鼠大腿肌內(nèi)注射青霉素鈉80萬(wàn)單位（每日1次，連續(xù)3 d）以預(yù)防感染。假手術(shù)組只開(kāi)胸不結(jié)扎，其余操作同上。術(shù)后1周，對(duì)照組、假手術(shù)組、模型組大鼠均灌胃等體積水，各給藥組大鼠均灌胃相應(yīng)藥物;每日1次，連續(xù)4周。

2.3 心功能檢測(cè)

于末次給藥2 h后，采用彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率：2.5 MHz）測(cè)量各組大鼠的左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、每搏量（SV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），觀察并記錄至少3個(gè)心動(dòng)周期的數(shù)據(jù)，取其平均值作為檢測(cè)結(jié)果。

2.4 心肌組織CRP、IL-1β、ET-1、IFN-γ水平檢測(cè)

取缺血區(qū)心肌組織（對(duì)照組和假手術(shù)組大鼠取對(duì)應(yīng)左心室心尖部分組織，下同）50 mg，加入4 ℃生理鹽水適量，超聲（功率：250 W，頻率：20 kHz）勻漿，于4 ℃下以4 000 r/min離心10 min，取上清液，置于-20 ℃低溫保存，待檢。采用ELISA法以酶標(biāo)儀檢測(cè)各組大鼠心肌組織中CRP、IL-1β、ET-1、IFN-γ水平。嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

2.5 心肌組織形態(tài)學(xué)觀察

取缺血區(qū)心肌組織適量，以生理鹽水洗凈，置于4%多聚甲醛溶液中固定24 h，常規(guī)乙醇梯度脫水、二甲苯透明、石蠟包埋、切片（厚度約5 μm），經(jīng)脫蠟、復(fù)水后，行蘇木精-伊紅（HE）染色、乙醇梯度脫水、二甲苯透明，以中性樹(shù)脂封片后，使用顯微鏡觀察各組大鼠心肌組織形態(tài)學(xué)特征并拍照。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用Tukey’s或Dunnett’s t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 壯通飲水提物對(duì)大鼠心功能的影響

與對(duì)照組比較，模型組大鼠LVEDV、LVESV均顯著升高，SV、LVEF均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）;而假手術(shù)組大鼠上述指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與模型組比較，陽(yáng)性組大鼠LVEDV、LVESV，壯通飲水提物中、高劑量組大鼠LVEDV以及壯通飲水提物各劑量組大鼠LVESV均顯著降低，陽(yáng)性組大鼠SV、LVEF，壯通飲水提物各劑量組大鼠SV以及壯通飲水提物中、高劑量組大鼠LVEF均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），詳見(jiàn)表1。

3.2 壯通飲水提物對(duì)大鼠心肌組織CRP、IL-1β、ET-1、IFN-γ水平的影響

與對(duì)照組比較，模型組大鼠心肌組織CRP、IL-1β、ET-1、IFN-γ水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;而假手術(shù)組大鼠上述指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與模型組比較，陽(yáng)性組及壯通飲水提物各劑量組大鼠上述指標(biāo)均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），詳見(jiàn)表2。

3.3 壯通飲水提物對(duì)大鼠心肌組織形態(tài)學(xué)特征的影響

對(duì)照組和假手術(shù)組大鼠心肌纖維結(jié)構(gòu)清晰，排列規(guī)則，界限分明，染色均勻，細(xì)胞核清晰可見(jiàn)，未見(jiàn)滲液或炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。模型組大鼠心肌組織染色不均，心肌纖維排列紊亂，可見(jiàn)斷裂和淡染，局部出現(xiàn)溶解、壞死、滲出、腫脹等現(xiàn)象，并伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。與模型組比較，陽(yáng)性組和壯通飲水提物各劑量組大鼠心肌纖維溶解、壞死、滲出等癥狀均有不同程度的減輕，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)均有所減少，詳見(jiàn)圖1。

4 討論

CHD是由于冠狀動(dòng)脈病變、心臟血液供應(yīng)不足、心肌組織缺血缺氧等因素所致的心功能受損，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是該癥最主要的致病因素;由于心肌組織缺血缺氧，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物潴留，不僅會(huì)對(duì)心肌纖維造成損傷，還會(huì)對(duì)為心肌纖維供血的微細(xì)血管造成損害[12]。冠狀動(dòng)脈以粥樣硬化病變多見(jiàn)，其發(fā)生機(jī)制與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)沉積等有關(guān)，一般認(rèn)為與上述因素共同作用有關(guān)[13]。因此，有效防治冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可作為CHD臨床治療的有效途徑之一。

CHD致心肌缺血很大程度上歸因于心臟微細(xì)血管舒縮功能紊亂[14]。ET-1由心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等合成、分泌，具有很強(qiáng)的促血管平滑肌收縮作用，是調(diào)節(jié)血管舒縮功能的重要因子[1-2]。作為判斷CHD嚴(yán)重程度和冠狀動(dòng)脈狹窄程度的新標(biāo)志物，ET-1受到了學(xué)者的廣泛關(guān)注[15]。有研究指出，炎癥反應(yīng)及相關(guān)炎癥因子可上調(diào)血管ET-1的表達(dá)，其中CRP和IFN-γ均可刺激心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET-1，可引起血管收縮、痙攣，加重心肌組織缺血缺氧[16];IL-1β是一種促炎因子，主要由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或肥大細(xì)胞分泌，在募集白細(xì)胞、增加毛細(xì)血管壁通透性等方面具有積極作用，其水平的上升也可引起ET-1表達(dá)的增加[17]。此外，為排除手術(shù)的不利影響，本研究同時(shí)設(shè)定了對(duì)照組和假手術(shù)組。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，模型組大鼠心功能指標(biāo)出現(xiàn)異常，且心肌纖維排列紊亂，可見(jiàn)斷裂和淡染、溶解、壞死、滲出、腫脹等現(xiàn)象，并伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，提示CHD致心肌缺血損害了大鼠的心泵功能;而假手術(shù)組大鼠上述指標(biāo)與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異，提示手術(shù)操作不會(huì)對(duì)大鼠相關(guān)指標(biāo)造成影響。此外，ELISA檢測(cè)結(jié)果顯示，模型組大鼠心肌組織CRP、IL-1β、IFN-γ水平均顯著升高，ET-1水平也隨之升高，提示大鼠血管收縮明顯增強(qiáng)。升高的ET-1可反饋性地加重心肌局部組織的缺血缺氧，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而加重疾病進(jìn)展[3]。由此可見(jiàn)，恢復(fù)血管的正常舒縮功能以恢復(fù)血液供應(yīng)可能是CHD的治療靶點(diǎn)之一。

壯通飲由扶芳藤、參三七、黃花倒水蓮等3味廣西特色壯藥配伍而成。其中，扶芳藤壯名“Gaeuciengaen”，別名“巖青杠”“萬(wàn)年青”“爬墻虎”等，具有補(bǔ)腎強(qiáng)筋、通經(jīng)活血的功效，能明顯降低全血比黏度，改善微循環(huán);參三七壯名“Gosamcaet”，別名“田七”“山漆”“金不換”“血參”等，具有活血止血、化瘀止痛、補(bǔ)益肝腎等功效，是最為常用的活血化瘀壯藥;黃花倒水蓮壯名“Gosinhvahenj”，別名“黃花參”“雞仔樹(shù)”“黃花遠(yuǎn)志”等，具有活血止血、祛濕解毒、補(bǔ)虛消腫的功效以及抗應(yīng)激損傷的作用，也是常用的活血化瘀壯藥[18]。壯通飲用于心腦血管疾病的治療效果較好，但對(duì)其具體起效機(jī)制的相關(guān)研究較少。復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片等藥材組成，具有活血化瘀、理氣止痛之功效，且具有用量小、作用強(qiáng)、療效好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，是臨床常用的中藥制劑，廣泛用于CHD、心絞痛、心力衰竭等疾病的治療，故本研究將其作為陽(yáng)性對(duì)照[19]。同時(shí)，考慮到該方多以水煎劑給藥，故本研究以壯通飲水提物為受試藥物，初步考察了該方對(duì)CHD模型大鼠心功能以及CRP、IFN-γ、IL-1β、ET-1水平的影響。結(jié)果顯示，低、中、高劑量的壯通飲均可不同程度地改善CHD模型大鼠的心功能，減輕其心肌纖維溶解、壞死、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等癥狀，且與模型組比較，陽(yáng)性組大鼠LVEDV、LVESV和CRP、IFN-γ、IL-1β、ET-1水平，壯通飲水提物中、高劑量組大鼠LVEDV，壯通飲水提物各劑量組大鼠LVESV和CRP、IFN-γ、IL-1β、ET-1水平均顯著降低;陽(yáng)性組大鼠SV、LVEF，壯通飲水提物各劑量組大鼠SV以及壯通飲中、高劑量組大鼠LVEF均顯著升高，提示壯通飲水提物對(duì)CHD模型大鼠具有一定的改善作用。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，壯通飲水提物不同劑量對(duì)上述指標(biāo)的影響并不存在量效關(guān)系，可能與低劑量藥效不足而高劑量難以重復(fù)吸收利用等因素有關(guān)[20]，其具體用藥劑量尚有待進(jìn)一步確認(rèn)。

綜上所述，壯通飲水提物可通過(guò)作用于炎癥環(huán)節(jié)而降低ET-1水平，從而改善CHD模型大鼠的血管舒縮功能，恢復(fù)其心肌組織血液供應(yīng)，改善其心功能。但本研究尚未對(duì)模型大鼠的血液流變學(xué)指標(biāo)進(jìn)行探討，故后續(xù)研究將進(jìn)一步予以完善。

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（收稿日期：2019-01-11 修回日期：2019-06-10）

（編輯：張?jiān)拢?/p>