云宗金, 徐鵬程，宋 斌，丁新苑

肥厚性硬脊膜炎(hypertrophic spinal pachymeningitis，HSP)是一種罕見(jiàn)的慢性炎性纖維化疾病，其發(fā)病與免疫密切相關(guān)。常見(jiàn)病因包括：特發(fā)性、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎、IgG4抗體相關(guān)性疾病等[1]。HSP是ANCA相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)損害的罕見(jiàn)表現(xiàn)形式?，F(xiàn)報(bào)道1例我院診治的ANCA相關(guān)性HSP病例，并通過(guò)文獻(xiàn)檢索，總結(jié)分析ANCA相關(guān)性HSP的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)，提高大家對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診誤治。

1 資料和方法

1.1 病例資料 患者，女性，77歲，系“進(jìn)行性腰痛3 y，行走困難3 m”于2018年12月30日入住我院骨科?；颊? y前開始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛，活動(dòng)后加重，休息后可緩解，無(wú)明顯游走及放射，無(wú)明顯活動(dòng)受限，未診治。3 m前癥狀進(jìn)行性加重，日常活動(dòng)明顯受限，無(wú)法長(zhǎng)距離行走。期間曾至多家醫(yī)院就診，行胸腰椎MRI檢查示胸12椎體壓縮變扁，胸腰段后凸畸形，后方硬膜囊受壓，多節(jié)段椎間盤突出伴椎管不同程度狹窄；椎管內(nèi)未見(jiàn)明顯占位及狹窄。均給予消炎鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療，癥狀無(wú)改善，逐漸出現(xiàn)雙下肢麻木、無(wú)力。我院骨科門診擬“脊柱后凸畸形、骨質(zhì)疏松癥”收住，病程中患者精神尚可，飲食睡眠正常，大小便正常，近期體重未見(jiàn)明顯變化。查體：顱神經(jīng)陰性，雙上肢肌力、肌張力、腱反射正常，右下肢肌力4級(jí)，左下肢肌力4+級(jí)，雙下肢肌張力正常，雙下肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)病理征陽(yáng)性。入院后完善檢查：血沉69(mm/H)↑；C反應(yīng)蛋白 6.17(mg/L)↑；血常規(guī)示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.38×1012/L，血紅蛋白107g/L↓；止凝血功能示纖維蛋白原4.34 g/L↑，D-二聚體2.32 μg/ml↑，F(xiàn)DP 10.11 μg/ml↑；尿常規(guī)示隱血(+)；肝腎功能、電解質(zhì)、血糖血脂、女性腫瘤標(biāo)志物、免疫9項(xiàng)、糞便常規(guī)+隱血未見(jiàn)明顯異常。頭部+頸椎+腰椎MR平掃：(1)腦萎縮；(2)C4/5、C5/6及C6/C7椎間盤突出；頸椎退行性變；(3)T12椎體楔形變；L4/5及L5/S1椎間盤突出；腰椎退行性變。入院后予以減輕水腫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)鈣、止痛等治療。住院期間患者雙下肢麻木、無(wú)力進(jìn)行性加重，癱瘓明顯伴尿潴留。請(qǐng)我科會(huì)診，結(jié)合外院胸椎MRI考慮T9-12椎管內(nèi)及脊髓異常信號(hào)，建議增強(qiáng)(見(jiàn)圖1A、1B)。胸椎MRI增強(qiáng)示T8-L2水平脊膜異常信號(hào)及增厚，考慮炎性病變(見(jiàn)圖1C)。結(jié)合病史，考慮肥厚性硬脊膜炎，轉(zhuǎn)入我科進(jìn)一步治療。完善ANA16項(xiàng):抗核抗體陽(yáng)性，核顆粒型，滴度1∶100；ANCA檢測(cè):p-ANCA陽(yáng)性，c-ANCA陰性。行腰椎穿刺檢查未見(jiàn)腦脊液流出，考慮與椎管梗阻有關(guān)。排除其他感染性疾病后予以甲潑尼龍1000 mg qd×3 d→500 mg qd×3 d→250 mg qd×3d，后改為口服強(qiáng)的松50 mg/d逐漸減量，至20 mg/d維持，同時(shí)予以甲鈷胺、胞磷膽堿等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，卡馬西平、加巴噴丁、度洛西汀止痛等治療，患者雙下肢麻木、無(wú)力逐漸好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)口服強(qiáng)的松逐漸減量。

2019-02-28復(fù)查胸椎MRI增強(qiáng)示T8-L2水平脊膜異常信號(hào)及增厚，考慮炎性病變?nèi)绶屎裥约鼓ぱ祝^前片相比，范圍縮?。恍刈低诵行宰?，T12椎體呈楔形改變(見(jiàn)圖1D)。2019-03-22血沉25(mm/H)↑；2019-06-05復(fù)查胸椎MRI增強(qiáng)示T8-L2水平脊膜異常信號(hào)及增厚，較前脊膜強(qiáng)化范圍縮小，脊髓增粗；胸椎退行性變(見(jiàn)圖1E、F)。與2月28日比較見(jiàn)新發(fā)強(qiáng)化病灶，提示病情反復(fù)，建議繼續(xù)激素維持，定期復(fù)查，必要時(shí)加用免疫抑制劑。

1.2 方法 通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)檢索關(guān)鍵詞“肥厚性硬脊膜炎”和“抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體或ANCA”；通過(guò)Pubmed檢索關(guān)鍵詞“Hypertrophic Spinal Pachymeningitis”和“anti-neutrophil cytoplasmic antibody或ANCA”，收集2000年1月1日-2019年5月31日所有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告，再?gòu)闹泻Y選出ANCA相關(guān)性HSP患者14例(其中國(guó)內(nèi)報(bào)告3例)，結(jié)合本例共15例。采用描述性統(tǒng)計(jì)分析該病的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、MRI特征、治療及預(yù)后情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) ANCA相關(guān)性HSP患者中女性更多見(jiàn)(男性3例，女性12例)，男女比例1∶4。受累年齡范圍26歲～77歲，平均58歲，50歲以上患者13例(86.7%)。以HSP為首發(fā)癥狀的患者11例(73.3%)。平均發(fā)病時(shí)間1 m～3 y，多數(shù)慢性病程，逐漸加重。

首發(fā)癥狀表現(xiàn)為：頸胸部或腰背部疼痛(80%)，截癱(73.3%)，單純肢體麻木(6.7%)，發(fā)熱(33.3%)，尿潴留(6.7%)，束帶感(6.7%)。早期以受累脊柱部位疼痛為主要表現(xiàn)，可短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)肢體麻木、無(wú)力，也可多年緩慢逐漸進(jìn)展，可出現(xiàn)脊髓半切綜合征表現(xiàn)，晚期出現(xiàn)脊髓橫貫性損害(見(jiàn)表1)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 文獻(xiàn)報(bào)告提及的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中均出現(xiàn)血沉增快、C反應(yīng)蛋白升高、腦脊液蛋白升高。腦脊液細(xì)胞數(shù)多數(shù)輕度升高(均小于100×106/L)，單核為主，亦可正常。ANCA檢查中10例p-ANCA陽(yáng)性(66.7%)，3例c-ANCA陽(yáng)性(20%)，兩者均陽(yáng)性1例，1例ANCA指標(biāo)未細(xì)分(見(jiàn)表1)。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 肥厚的硬脊膜在MRI上多呈T1WI等信號(hào)，T2WI低信號(hào)。所有患者均可見(jiàn)明顯強(qiáng)化。全脊柱均可受累，其中胸段受累患者11例(73.3%)，頸段受累患者7例(46.7%)，腰骶段受累患者3例(20%)。受累硬脊膜范圍超過(guò) 5個(gè)椎體及以上患者12例(80%)。呈連續(xù)性條索狀強(qiáng)化者14例(93.3%)，1例呈結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化(6.7%)，1例可見(jiàn)兩個(gè)節(jié)段性強(qiáng)化。增強(qiáng)MRI顯示，背側(cè)硬脊膜明顯增厚者6例(40%)，腹側(cè)增厚明顯者3例(20%)，2例均勻增厚。

2.4 治療和預(yù)后 15例患者中有5例患者行手術(shù)治療，2例患者術(shù)后未立即予以糖皮質(zhì)激素治療，病情在半年內(nèi)復(fù)發(fā)加重，后予以激素治療后好轉(zhuǎn)。11例患者行糖皮質(zhì)激素治療聯(lián)合免疫抑制劑治療，4例患者僅予以糖皮質(zhì)激素治療，總體預(yù)后均可。1例患者在激素減量治療期間復(fù)發(fā)(見(jiàn)表1)。

表1 既往和此次報(bào)道的ANCA相關(guān)性HSP病例回顧

注：ANCA-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；ESR-血沉；CRP-C反應(yīng)蛋白；CSF-腦脊液；NA-未獲得；PSL-潑尼松；CYC-環(huán)磷酰胺；DXM-地塞米松；MP-甲基強(qiáng)的松龍；MMF-霉酚酸酯；CyA-環(huán)孢素；AZA-硫唑嘌呤；COR-皮質(zhì)類固醇激素

3 討 論

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)是一種可累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，主要病理特征是小血管壁炎癥和纖維素樣壞死，主要累及小血管(如實(shí)質(zhì)內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈)，無(wú)明顯免疫復(fù)合物沉積[2]。目前AAV主要包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎及嗜酸性肉芽腫性多血管炎[3]。AAV可累及肺部、腎臟、皮膚、胃腸道及神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)，其中神經(jīng)系統(tǒng)病變是除呼吸系統(tǒng)和腎臟之外AAV最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，甚至在部分患者中可作為首發(fā)癥狀[4]。在AAV相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病變中以周圍神經(jīng)病、缺血性、出血性、癲癇和腦病為常見(jiàn)，肥厚性硬膜炎(Hypertrophic Pachymeningitis，HP)是AAV引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的少見(jiàn)形式[5]。

HP是一種以硬腦膜和(或)硬脊膜炎性纖維化和增厚為特征的少見(jiàn)疾病，以肥厚性硬腦膜炎最為多見(jiàn)，HSP少見(jiàn)。1869年Charcot和Joffroy首次描述了HSP，但由于少見(jiàn)，病例報(bào)告很少。其特征在于硬脊膜的肥厚性炎癥和從局部疼痛到脊髓病的臨床癥狀。Yonekawa等[6]研究發(fā)現(xiàn)，HP疾病中特發(fā)性最常見(jiàn)，其次為ANCA相關(guān)性HP，IgG4相關(guān)性少見(jiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)ANCA相關(guān)性HSP患者女性多見(jiàn)，男女比例1∶4，平均年齡在58歲，多數(shù)呈慢性病程，進(jìn)行性加重。與Yonekawa等研究的結(jié)果相一致。與之明顯不同的是，Winkel等[7]報(bào)告IgG4相關(guān)性HSP中男性患者多見(jiàn)(男女比例2.2∶1)，平均發(fā)病年齡48歲。

本研究發(fā)現(xiàn)ANCA相關(guān)性HSP患者中首發(fā)癥狀為神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的占73.3%，臨床癥狀以局部疼痛或根痛、神經(jīng)根或脊髓受壓為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)發(fā)熱等全身癥狀占33%。張仲迎等[4]調(diào)查發(fā)現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的ANCA相關(guān)性血管炎確診時(shí)間最長(zhǎng)，預(yù)后與確診時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。本研究統(tǒng)計(jì)的相關(guān)文獻(xiàn)顯示從出現(xiàn)癥狀到診斷的時(shí)間不等，短則1 m，長(zhǎng)者數(shù)年，診斷較困難。對(duì)于HSP的發(fā)病過(guò)程，Charcot和Joffroy描述了3個(gè)階段：第一階段是疼痛(局部或根性);第二階段有神經(jīng)根壓迫的臨床癥狀;第三階段的特征是脊髓壓迫。但本研究顯示多數(shù)患者進(jìn)展緩慢，3個(gè)階段存在部分重疊，也有少數(shù)患者進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)截癱等脊髓橫貫性損害的表現(xiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)ANCA相關(guān)性HSP患者全身炎癥指標(biāo)(如血沉、C反應(yīng)蛋白等)不同程度的升高，腦脊液蛋白升高明顯，有核細(xì)胞數(shù)輕度升高或正常，單核為主，提示顱內(nèi)及椎管內(nèi)炎癥性病變。ANCA檢查中以p-ANCA(+)最為多見(jiàn)。Li等[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)在中國(guó)人群中顯微鏡下多血管炎具有驚人的優(yōu)勢(shì)，p-ANCA比c-ANCA更常見(jiàn)。本研究的結(jié)果與其一致，提示雖然ANCA相關(guān)性HSP是AAV的少見(jiàn)類型，但其主要特點(diǎn)不變。與其不同的是，IgG4相關(guān)性HSP 中僅有22%患者血清IgG4(+)，多數(shù)患者依賴于組織病理學(xué)檢查才能明確診斷[7]。

MRI是目前最有效的影像學(xué)檢查方法，增厚的硬脊膜在常規(guī)MRI平掃上表現(xiàn)為T1WI等或低信號(hào)，T2WI低信號(hào)[9]。增強(qiáng)MRI可見(jiàn)明顯強(qiáng)化，多呈條索狀，背側(cè)硬脊膜較腹側(cè)增厚明顯[10]。胸段受累最常見(jiàn)，其次是頸段、腰骶段。受累病變節(jié)段較長(zhǎng)，通常超過(guò)5個(gè)椎體節(jié)段，脊髓有不同程度的受壓甚至變性[11]。本研究統(tǒng)計(jì)的影像學(xué)表現(xiàn)與上述表現(xiàn)相同，提示MRI檢查僅能輔助HSP的診斷，無(wú)法鑒別不同病因。因此對(duì)于影像學(xué)考慮HSP患者應(yīng)常規(guī)行ANCA、IgG4檢測(cè)進(jìn)一步明確病因。目前關(guān)于HSP的治療尚未形成指南共識(shí)[12]，對(duì)于ANCA相關(guān)性HSP多使用AAV的治療方案，主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，多數(shù)預(yù)后良好。本文分析認(rèn)為手術(shù)治療雖然短期內(nèi)能夠緩解臨床癥狀，但容易復(fù)發(fā)，術(shù)后仍應(yīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。

當(dāng)脊柱外科或神經(jīng)科醫(yī)生接診脊髓壓迫癥患者時(shí)，需要警惕HSP。當(dāng)老年女性伴隨有血沉增快、C反應(yīng)蛋白升高等其他表現(xiàn)時(shí)需要考慮有無(wú)ANCA相關(guān)性HSP可能。進(jìn)一步的ANCA 檢測(cè)及MRI增強(qiáng)檢查有助于診斷，避免誤診誤治。

圖A和B顯示入院時(shí)椎管內(nèi)短T2異常信號(hào)物質(zhì)填充(白色細(xì)箭頭)，脊髓內(nèi)稍長(zhǎng)T2異常信號(hào)(黑色細(xì)箭頭)；圖C增強(qiáng)可見(jiàn)脊膜強(qiáng)化明顯(白色粗箭頭)，脊髓受壓變細(xì)；圖D顯示2月28日復(fù)查胸椎MRI增強(qiáng)見(jiàn)脊膜強(qiáng)化較前明顯減輕(黑色粗箭頭)；圖E和圖F顯示6月5日復(fù)查胸椎MR平掃+增強(qiáng)見(jiàn)脊膜強(qiáng)化較前減輕，較2月28日出現(xiàn)新發(fā)強(qiáng)化病灶(白色小三角)，脊髓受壓變性(白色粗箭頭)

圖1 患者入院時(shí)及后續(xù)復(fù)查胸椎MRI表現(xiàn)