王西禮

新輔助化療不單只是1種乳腺癌治療方案，更是1種理想的體內(nèi)藥敏模型，為研究者提供了1個(gè)觀察腫瘤生物標(biāo)志物與藥物敏感性或藥物反應(yīng)的途徑，使得進(jìn)一步研究腫瘤生物標(biāo)志物對(duì)疾病患者治療預(yù)后的預(yù)測(cè)能力成為可能。乳腺癌組織中HER-2、Ki-67是乳腺癌治療方案的重要腫瘤生物標(biāo)志物[1-5]。因此，有必要了解新輔助化療對(duì)乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達(dá)的影響及其臨床意義。為此，我院開展本研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2016年7月至2017年6月我院術(shù)前通過活體組織檢查確診為 Ⅱb～Ⅲb 期乳腺癌并行保乳手術(shù)或改良根治術(shù)聯(lián)合新輔助化療患者120例。均為女性；均無化療禁忌證；均無惡性腫瘤病史；均無并發(fā)其他惡性腫瘤；均簽署知情同意書；均經(jīng)新輔助化療前影像學(xué)檢查證實(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；均在前未接受過任何正式治療；年齡25～65歲，平均(48.25±5.81)歲；組織學(xué)分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌92例，浸潤(rùn)小葉癌9例，單純癌8例，髓樣癌6例，乳頭狀癌5例；TNM 分期：Ⅱb期42例，Ⅲa期37例，Ⅲb期41例。

1.2 新輔助化療方案與臨床療效評(píng)價(jià)

手術(shù)前給予TP 方案或 T 方案治療，手術(shù)后序貫 EC 方案治療。TP 方案：75 mg/m2多西他賽(生產(chǎn)單位：四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123223)靜脈滴注，75 mg/m2順鉑(生產(chǎn)單位：云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H53021677)靜脈滴注，連用14 d 為1個(gè)周期，共4個(gè)周期；T 方案：100 mg/m2多西他賽靜脈滴注，連用14 d 為1個(gè)周期，共4個(gè)周期；EC 方案：100 mg/m2表柔比星(生產(chǎn)單位：輝瑞制藥(無錫)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000497)靜脈滴注，600 mg/m2環(huán)磷酰胺(生產(chǎn)單位：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093392)靜脈滴注，連用14 d 為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將新輔助化療對(duì)乳腺癌的臨床療效分為[6]：完全緩解(clinical complete response,CR)：臨床檢查不到腫瘤，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且原發(fā)腫瘤無浸潤(rùn)性病灶為原發(fā)灶完全緩解(tumorpathologic complete response,tp CR)，原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)無浸潤(rùn)性病灶殘留為病理完全緩解(pathologiccomplete response,p CR)；部分緩解(partial response,PR)：腫瘤最大長(zhǎng)徑總和縮小 30%以上；進(jìn)展(progressive disease,PD)：與最小值相比腫瘤最大長(zhǎng)徑總和增加20%以上；穩(wěn)定(stable disease,SD)：既不能滿足 PR 又不能滿足 PD 定義為 SD。療效有效率(response rate,RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3 免疫組織化學(xué)檢測(cè)與結(jié)果判定

新輔助化療前后均行空芯針穿刺活檢，常規(guī)病理標(biāo)本處理。采用免疫組化 SP 法檢測(cè)病理標(biāo)本 HER-2、Ki-67 表達(dá)，試劑盒購(gòu)自北京義翹神州科技有限公司，操作步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。每批均設(shè)陽性對(duì)照及陰性對(duì)照，用已知陽性切片作為陽性對(duì)照，用磷酸緩沖鹽溶液代替一抗作為空白對(duì)照。二氨基聯(lián)苯胺顯色，蘇木精復(fù)染，樹膠封片，病理科醫(yī)生讀片。

根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)(ASCO/CAP)指南推薦的評(píng)分系統(tǒng)將 HER-2 分為陰性(0、+)和陽性(++、+++)[7]。根據(jù)StGallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議專家共識(shí)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將 Ki-67 分為低表達(dá)(Ki-67<14%)和高表達(dá)(Ki-67≥14%)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 20.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用配對(duì)資料卡方檢驗(yàn)，以n(%)的形式表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療的臨床療效

本組新輔助化療RR 92例(76.66%)，其中CR 16例(13.33%)，PR 26例(63.33%)，SD 24例(20.00%)，PD 4例(3.33%)。

2.2 新輔助化療前后乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達(dá)比較

新輔助化療前后 HER-2 的陽性表達(dá)率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；新輔助化療后Ki-67 的高表達(dá)率顯著低于化療前(P<0.05)。見表1。

表1 新輔助化療前后乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達(dá)比較(例，%)

2.3 新輔助化療前乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達(dá)與新輔助化療療效的關(guān)系

新輔助化療前 HER-2 陽性表達(dá)患者的新輔助化療療效顯著優(yōu)于陰性表達(dá)患者(P<0.05)；新輔助化療前Ki-67高表達(dá)患者的新輔助化療療效顯著優(yōu)于低表達(dá)患者(P<0.05)。見表2。

表2 新輔助化療前乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達(dá)與新輔助化療療效的關(guān)系(例，%)

3 討論

目前，新輔助化療被廣泛應(yīng)用于乳腺癌患者的初始治療，為局部晚期乳腺癌患者提供了手術(shù)機(jī)會(huì)，改善了行保乳手術(shù)或改良根治術(shù)的乳腺癌患者預(yù)后，具有較為優(yōu)異的臨床療效。本組新輔助化療的臨床RR為76.66%，其中CR為 13.33%，PR 為63.33%，SD為 20.00%，PD 為3.33%，與張崇建等[9-11]研究者報(bào)道一致。

本研究結(jié)果顯示，新輔助化療后乳腺癌組織中 Ki-67 高表達(dá)率明顯降低。提示，新輔助化療改變了腫瘤生物學(xué)信息造成生物標(biāo)志表達(dá)的改變。許雪寧等[12]研究者指出，Ki-67 高低表達(dá)的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者之間新輔助化療療效具有顯著差異性，因此Ki-67 的表達(dá)情況可用于預(yù)測(cè)新輔助化療療效。本研究結(jié)果顯示，新輔助化療前 Ki-67 高表達(dá)患者的新輔助化療療效顯著優(yōu)于低表達(dá)患者。有研究報(bào)道，Ki-67 表達(dá)程度與腫瘤增殖活性呈正相關(guān)。提示，新輔助化療前 Ki-67 高表達(dá)患者對(duì)化療敏感性更高，Ki-67 表達(dá)情況可以預(yù)測(cè)新輔助化療藥物的敏感性。這種結(jié)局的形成可能是因?yàn)?Ki-67 高表達(dá)者腫瘤細(xì)胞增殖活躍，且細(xì)胞毒性藥物對(duì)增殖活躍的腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷力有關(guān)。而蔣程鳳等[13]研究者則有不同發(fā)現(xiàn)，指出新輔助化療前后乳腺癌患者 Ki-67 的表達(dá)情況無明顯變化，同時(shí)認(rèn)為 Ki-67 不能預(yù)測(cè)新輔助化療療效。筆者認(rèn)為，腺癌組織中 Ki-67 表達(dá)異質(zhì)性問題所致[14]。

本研究結(jié)果顯示，新輔助化療前后 HER-2 的陽性表達(dá)率無明顯變化，這可能與 HER-2 過表達(dá)和基因擴(kuò)增的改變較晚有關(guān)。樊新詠等[15]研究者指出，HER-2 陽性表達(dá)可用于預(yù)測(cè)新輔助化療藥物的敏感性。本研究結(jié)果顯示，新輔助化療前 HER-2 陽性表達(dá)患者的新輔助化療療效顯著優(yōu)于陰性表達(dá)患者。有研究報(bào)道，HER-2 表達(dá)程度與腫瘤增殖活性呈正相關(guān)。提示，新輔助化療前 HER-2 陽性表達(dá)患者對(duì)化療敏感性更高，HER-2 表達(dá)情況可以預(yù)測(cè)新輔助化療藥物的敏感性。這種結(jié)局的形成可能是因?yàn)?HER-2 陽性表達(dá)腫瘤細(xì)胞增殖活躍，且細(xì)胞毒性藥物對(duì)增殖活躍的腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷力有關(guān)。

綜上所述，本研究探討了新輔助化療對(duì)乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達(dá)的影響及其臨床意義。