李文亮 史沁兵 韓文華 李春明

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性癌之一，在中老年群體中高發(fā)，隨著人群飲食結(jié)構(gòu)的改變和人口老齡化的發(fā)展，我國前列腺癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴重影響患者的生命安全和生活質(zhì)量[1-3]。前列腺癌發(fā)病初期癥狀并不明顯，患者檢出時常因病理分期較晚、年齡偏大以及合并癥多難以接受外科手術(shù)治療[4]。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強放療等適形性及精確性均較高的放療手段臨床應(yīng)用逐漸增多。此外由于前列腺癌具有雄性激素依賴性，內(nèi)分泌治療也是前列腺癌治療較好的選擇。目前內(nèi)分泌治療及調(diào)強放療治療前列腺癌的相關(guān)臨床研究較多[5-6]，但兩者聯(lián)合對前列腺癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的研究仍較少。本研究對我院收治的80例前列腺癌患者進行對照研究，旨在探究調(diào)強放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療對前列腺癌患者的療效及免疫功能的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組患者共80例，均為2013年9月至2018年12月我院泌尿外科收治的前列腺癌患者，隨機為觀察組(40例)及對照組(40例)。觀察組年齡：35～77歲，平均年齡為(56.65±7.34)歲；病程：1～17月，平均病程(6.52±2.04)月；TNM病理分期[7]：Ⅱ期20例，Ⅲ期16例，Ⅳ期4例；已婚32例，未婚8例。對照組年齡：36～75歲，平均年齡為(57.35±7.89)歲；病程：2～20月，平均病程(6.98±2.14)月；TNM病理分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例；已婚34例，未婚6例。2組患者的年齡、病程、病理分期等一般資料進行均衡性比較，具有可比性(P>0.05)。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，并在其全程監(jiān)督下進行。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①具有尿頻尿急、排尿困難、血尿等前列腺癌的臨床表現(xiàn)，并經(jīng)病理學(xué)活檢確診[8]；②卡氏功能狀態(tài)評分高于70分且無放療禁忌證，能夠接受全程治療者[9]；③臨床資料完整，對研究知情同意并簽署相關(guān)文件；④入組前1月未接受內(nèi)分泌及免疫相關(guān)治療。排除標準：①合并急慢性感染或免疫功能障礙者(如AIDS)；②合并心、肝、腎等重要臟器功能衰竭及其他惡性癌者；③符合外科根治性手術(shù)指征的患者；④精神狀態(tài)異常，無法完成問卷調(diào)查者。

1.3 方法

1.3.1 調(diào)強放療 對照組患者進行調(diào)強放療。在模擬CT機(層厚設(shè)定為5 mm)下進行定位，一般由L2至坐骨下緣10 cm。勾畫臨床靶區(qū)(CTV)包括前列腺、雙側(cè)精囊以及可能受到侵犯的盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)等亞臨床灶。計劃靶區(qū)(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上進行勾畫，上下左右均外放0.5 cm，考慮直腸位于前列腺的后方，因此前后僅擴大0.3 cm。同時勾畫出照射易危及的相鄰器官如膀胱、陰莖球部、直腸以及股骨頭等。使用整體擋鉛進行適形并進行不均勻組織校正，采用醫(yī)科達醫(yī)用電子直線加速器(ELEKTA presise2508)進行治療。CTV接受照射劑量為2.23 Gy/次，5次/周，總劑量為78 Gy；PTV接受照射劑量為2.17 Gy/次，5次/周，總劑量為76 Gy；要求直腸以及膀胱V70<25%，股骨頭V50<5%，恥骨V70<25%。

1.3.2 內(nèi)分泌治療 觀察組在對照組調(diào)強放療基礎(chǔ)上聯(lián)用內(nèi)分泌治療。在放療前半年開始口服比卡魯胺片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H20113535)，1次/天；皮下注射醋酸亮丙瑞林(北京博恩特藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H20093809)，1次/28 d。待PSA<0.2 ng/ml且維持2個月后停藥，若出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)即PSA>0.2 ng/ml，則再次如上用藥。

1.4 觀察指標

治療前及治療結(jié)束后2個月，采集2組患者空腹靜脈血6 ml進行各項指標檢測。

1.4.1 免疫功能 通過Cytomics FC 500流式細胞儀(美國貝克曼)對血液標本中 CD8+、CD4+、CD3+及NK細胞含量進行分析。

1.4.2 生存質(zhì)量 治療前及治療結(jié)束后2個月，通過前列腺癌癥狀評分表(EPCI)對2組患者生存質(zhì)量進行評價，量表包括對患者泌尿功能(尿失禁、排尿困難)、腸道功能、性功能、激素功能領(lǐng)域的癥狀積分、功能積分的評價。各領(lǐng)域總積分滿分為100分，得分越高說明患者生存質(zhì)量越高[10]。

1.4.3 前列腺特異性抗原(PSA)、游離前列腺抗原(fPSA) 對血液標本進行離心處理后取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附測定血清PSA、fPSA濃度，檢測試劑盒由泉州市睿信生物科技有限公司提供。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者免疫功能比較

治療前，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+及NK細胞水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的CD3+、CD4+及CD8+水平均較治療前升高、NK細胞水平較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的CD3+、CD4+水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+水平低于對照組(P<0.05)；2組間NK細胞水平則無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者免疫功能比較

注：①為治療后與治療前比較，P<0.05。

2.2 EPIC量表評分

治療前，2組泌尿功能領(lǐng)域、腸道功能領(lǐng)域、性功能領(lǐng)域、激素功能領(lǐng)域的總積分、功能積分、癥狀積分均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的各領(lǐng)域積分均降低(P<0.05)，但觀察組各領(lǐng)域積分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者EPIC量表評分比較分)

注：①為治療后與治療前比較，P<0.05。

2.3 2組患者治療前后PSA、fPSA濃度比較

治療前，2組患者的PSA、fPSA均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的PSA、fPSA水平均降低，且觀察組患者的PSA、fPSA水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者PSA、fPSA濃度比較

注：①為治療后與治療前比較，P<0.05。

3 討論

外放射治療前列腺癌具有療效顯著、適應(yīng)證廣及并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢，調(diào)強放療的高適形性可進一步增加癌靶區(qū)照射劑量，并減少對周圍組織的輻射損傷，臨床效果較常規(guī)放療更佳[11-12]。前列腺癌細胞的生長繁殖依賴于機體的雄激素，因此內(nèi)分泌治療在前列腺癌的治療中亦具有重要地位，可通過抑制下丘腦-垂體-睪丸軸，降低機體雄激素作用，進而抑制癌的發(fā)展[13]。廖海球等研究顯示放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，相較單一放療，可有效降低患者生化復(fù)發(fā)率，提高患者無病生存期及總生存期[14]。本研究進一步對采用內(nèi)分泌治療輔助調(diào)強放療治療前列腺癌患者的免疫功能、生活質(zhì)量及臨床癥狀進行評價，亦取得良好的治療效果。

機體抗癌免疫以細胞免疫對癌細胞的直接殺傷為主，T 淋巴細胞主要介導(dǎo)機體細胞免疫，癌組織可分泌具有免疫抑制作用的因子，以抑制機體免疫，因此癌癥患者T 淋巴細胞亞群水平以及構(gòu)成不僅反映機體免疫功能，也間接反映癌的發(fā)生與進展[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者的CD3+、CD4+及CD8+水平均較治療前升高，且觀察組患者的CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。調(diào)強放射首先確定射線在靶區(qū)及周圍組織上的劑量分布，再根據(jù)具體解剖關(guān)系，在同一個射野內(nèi)產(chǎn)生優(yōu)化的、不均勻的射線強度分布[17]。2組患者T淋巴細胞水平較治療前均提升，說明通過調(diào)強放射更為有效、低副作用地滅活癌組織，降低了癌組織對周圍組織的刺激，進而減少了癌組織釋放的可引起機體免疫反應(yīng)的抗原物質(zhì)的含量，避免T細胞在抗癌免疫反應(yīng)中產(chǎn)生耗竭?？敯菲軌蚺c雙氫睪酮競爭結(jié)合癌細胞表面雄激素受體，通過降低雙氫睪酮與雄激素受體結(jié)合，抑制雙氫睪酮進入前列腺癌細胞后所發(fā)揮的促進生長及基因表達作用。亮丙瑞林為促性腺素釋放素類似物，可對垂體-性腺功能進行抑制，直接減少雙氫睪酮等雄激素分泌，抑制癌組織生長[18]。觀察組放療前即進行內(nèi)分泌治療(卡魯胺片、亮丙瑞林)，一方面可直接促進癌細胞凋亡，并使癌組織縮小，降低放射治療的負荷；另一方面可減少放射治療引起癌細胞再增殖加快現(xiàn)象，進一步解除了機體免疫抑制。而觀察組CD8+水平低于對照組，推測可能與CD8+具有免疫抑制及細胞毒性雙重作用有關(guān)。NK細胞能夠通過放穿孔素、分泌細胞因子等途徑殺傷癌細胞，駱華春等對局部晚期前列腺癌患者及健康人群進行研究，發(fā)現(xiàn)健康人群NK細胞水平顯著低于前列腺癌患者[19]。本研究顯示，治療后2組患者NK細胞水平較治療前均降低，與治療后癌組織滅活及增殖受限一致，但2組間NK細胞水平則無統(tǒng)計學(xué)差異，故放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療對NK細胞所參與的抗癌免疫這一前列腺癌進展的相關(guān)保護性作用位點的作用仍待進一步研究予以證明。

PSA為前列腺腺泡分泌的糖蛋白，一般存在于前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)中，前列腺癌變后前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)的血-上皮屏障被破壞，可導(dǎo)致其血清含量上升，fPSA為其血清游離形式[20]。治療后2組患者的PSA、fPSA水平均降低，且觀察組患者的PSA、fPSA水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。調(diào)強放療及內(nèi)分泌治療均可直接殺滅癌細胞，兩者協(xié)同還可發(fā)揮相互促進作用，進一步促進癌細胞凋亡，從而抑制癌組織的增殖與侵襲，降低前列腺癌血清標志物的含量。本研究進一步對2組患者生存質(zhì)量進行比較，發(fā)現(xiàn)治療后2組患者的EPCI量表各領(lǐng)域積分均降低，但觀察組患者的EPCI量表各領(lǐng)域積分顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致[21]。說明治療后患者病情得到一定控制，但隨著疾病持續(xù)消耗及抗癌治療產(chǎn)生的副作用，患者生存質(zhì)量不可避免地下降了，但調(diào)強放療聯(lián)用內(nèi)分泌治療臨床效果更佳，因此患者生存質(zhì)量較高。

綜上，在調(diào)強放療的基礎(chǔ)上聯(lián)用內(nèi)分泌治療對前列腺癌治療效果較好，能夠有效改善機體免疫功能，控制PSA、fPSA水平，進而提高患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣。