李曉瓊 何玲玲 侯苗苗 李新毅

脂聯(lián)素(adiponectin，APN)作為體液循環(huán)中最豐富的脂肪因子，相對分子質(zhì)量(Mr)為30 000[1]，由脂肪組織分泌，體液循環(huán)中脂聯(lián)素水平與軀干脂肪含量呈負(fù)相關(guān)[2]。瘦素(leptin)是主要由白色脂肪組織分泌的一種肽激素[3]。越來越多的研究提示血脂聯(lián)素、瘦素水平與AD發(fā)病相關(guān)[-6]。本研究旨在采用Meta分析方法， 系統(tǒng)評價(jià)血脂聯(lián)素、瘦素水平與AD的關(guān)系， 為阿爾茨海默病的預(yù)測提供一定科學(xué)依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed、《科學(xué)引文索引(SCI)》(Web of Science)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)中脂聯(lián)素、瘦素與AD相關(guān)病例對照研究的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞：“脂聯(lián)素或APN”、“瘦素”、“阿爾茨海默病或癡呆”英文檢索詞： “adiponectin or APN”、 “l(fā)eptin”、“Alzheimer disease or dementia”。檢索時(shí)限：各數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)自收錄開始至2019-01期間發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)AD患者與脂聯(lián)素、瘦素水平的病例對照研究，相關(guān)數(shù)據(jù)可經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)公式換算，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；(2)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)符合目前國內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)(NINCDS-ADRDA或DSM-Ⅳ或ICD-10[7]或中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[8])；(3)對照組為年齡匹配的無認(rèn)知功能障礙的人群； (4)文獻(xiàn)中能提取病例組和對照組的脂聯(lián)素、瘦素水平；(5)納入文獻(xiàn)語種不限。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非病例對照研究；(2)不能提取病例組和對照組的脂聯(lián)素、瘦素水平；(3)數(shù)據(jù)不完整或重復(fù)研究；(4)NOS量表評價(jià)低于5分。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)病例-對照研究采用觀察性研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。NOS量表評分滿分為9分，具體包括：研究人群選擇(4分) 、可比性(2分)、暴露評價(jià)或結(jié)果評分(3分)，NOS量表評分≥5分為中-高質(zhì)量。

1.4 文獻(xiàn)相關(guān)資料提取兩名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索，并對資料數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。提取信息包括：(1)納入研究的基本信息：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間；(2)病例組和對照組的基本信息：患者平均年齡、性別、樣本量、脂聯(lián)素和/或瘦素水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Stata14.0 軟件進(jìn)行分析。若脂聯(lián)素或瘦素水平檢測方法相同，連續(xù)性變量用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，若檢測方法不同，連續(xù)性變量用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示。若異質(zhì)性檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)P≤0.10，則提示各研究間存在異質(zhì)性，通過I2判定異質(zhì)性的大小[9]，若I2≤50%，認(rèn)為異質(zhì)性較低，在可接受范圍，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析產(chǎn)生異質(zhì)性的可能來源。發(fā)表偏倚采用Egger’s test定量檢驗(yàn)[10]。敏感性分析通過評估逐一排除單項(xiàng)研究前后合并效應(yīng)量大小是否發(fā)生變化，從而判斷Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定、可靠，其目的是發(fā)現(xiàn)影響Meta分析結(jié)果的主要因素及產(chǎn)生原因，主要用于檢查偏倚可能來源。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)一般情況脂聯(lián)素相關(guān)文獻(xiàn)：初選后獲取脂聯(lián)素相關(guān)文獻(xiàn)312篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)38篇，經(jīng)閱讀文章標(biāo)題或摘要，閱讀全文24篇，其中綜述8篇，數(shù)據(jù)不完整7篇，最終納入9篇文獻(xiàn)[4-6，11-16]，研究對象共2077例，其中AD患者558例，對照組1519例。NOS量表評分7分的3篇[5，14，16]，6分的5篇[4，6，11-12，15]，5分的1篇[13]。

瘦素相關(guān)文獻(xiàn)：初選后獲取瘦素相關(guān)文獻(xiàn)601篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)47篇，經(jīng)閱讀文章標(biāo)題或摘要，閱讀全文13篇，其中綜述3篇，數(shù)據(jù)不完整3篇，最終納入7篇文獻(xiàn)[5，16-21]，研究對象共539例，其中AD患者274例，對照組265例。NOS量表評分7分的4篇[5，16-17，21]，6分的3篇[18-20]。納入文獻(xiàn)一般情況見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1AD與脂聯(lián)素水平相關(guān)性Meta分析：(1)4篇文獻(xiàn)納入AD與血漿平均脂聯(lián)素水平關(guān)系的Meta分析，其中AD患者208例，對照組180例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入的研究間異質(zhì)性顯著 (I2=96% >50%) ，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量為SMD=-0.79(95%CI：-1.94～-0.36；P=0.19)，提示血漿中脂聯(lián)素水平與AD無顯著相關(guān)性。

表1 脂聯(lián)素相關(guān)文獻(xiàn)分析

表2 瘦素相關(guān)文獻(xiàn)分析

(2)5篇文獻(xiàn)納入AD與血清平均脂聯(lián)素水平關(guān)系的Meta分析，其中AD患者350例，對照組1339例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入的研究間異質(zhì)性顯著 (I2=98% >50%) ，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，SMD=-0.94(95%CI：-2.08～-0.20；P=0.11)，提示血清中脂聯(lián)素水平與AD無顯著相關(guān)性。

2.2.2AD與瘦素水平相關(guān)性Meta分析：(1)2篇文獻(xiàn)納入AD與血漿平均瘦素水平關(guān)系的Meta分析，其中AD患者90例，對照組72例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入的研究之間異質(zhì)性顯著(I2=96%，>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量為SMD=0.34(95%CI：-1.36～-2.03；P=0.70)，提示血漿中瘦素水平與AD無顯著相關(guān)性。(2)5篇文獻(xiàn)納入AD與血清平均瘦素水平關(guān)系的Meta分析，其中AD患者184例，對照組193例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入的研究間異質(zhì)性顯著(I2=95%>50%) ，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量為SMD=-0.48(95%CI： -0.66～-0.30；P<0.00001)，提示血清中瘦素水平與AD有相關(guān)性。

2.3 發(fā)表偏倚分析

2.3.1AD與脂聯(lián)素水平相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析：(1)AD患者與血漿中平均脂聯(lián)素水平：Egger’s test (t=0.44，P=0.70)，提示不存在發(fā)表性偏倚。(2)AD患者與血清中平均脂聯(lián)素水平：Egger’s test (t=-0.62，P=0.58)，提示不存在發(fā)表性偏倚。

圖1 阿爾茨海默病與血漿脂聯(lián)素敏感性分析

圖2 阿爾茨海默病與血清脂聯(lián)素敏感性分析

圖3 阿爾茨海默病與血清瘦素敏感性分析

2.3.2AD與瘦素水平相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析：AD患者與血清中平均瘦素水平：Egger’s test (t=-2.25，P=0.11)，提示不存在發(fā)表性偏倚。因AD患者血漿中瘦素水平研究僅2篇，故未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2.4 敏感性分析

2.4.1AD與脂聯(lián)素水平相關(guān)文獻(xiàn)敏感性分析：(1)對AD患者與血漿中平均脂聯(lián)素水平有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)后， 結(jié)果與剔除前總體趨勢一致， 提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健(圖1)。

(2)對AD患者與血清中平均脂聯(lián)素水平有關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果與剔除前總體趨勢一致，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健(圖2)。

2.4.2AD與瘦素水平相關(guān)文獻(xiàn)敏感性分析：對AD患者與血清中平均瘦素水平有關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果與剔除前總體趨勢一致，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健(圖3)。因AD患者血漿中瘦素水平研究僅2篇，故未進(jìn)行敏感性分析。

3 討論

AD是一種緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理特征為β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑和過度磷酸化tau蛋白聚集形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)[22]，盡管以上病理特征僅發(fā)生于腦內(nèi)，但越來越多的證據(jù)提示與認(rèn)知相關(guān)的區(qū)域如海馬易受到體內(nèi)代謝異常的影響[23]。

脂聯(lián)素由脂肪細(xì)胞分泌，可抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激作用[24]。瘦素也是由脂肪細(xì)胞分泌，在體內(nèi)通過與中樞瘦素受體相結(jié)合調(diào)節(jié)產(chǎn)生食欲的腦內(nèi)神經(jīng)元進(jìn)而引起腦內(nèi)能量平衡[25]。國內(nèi)外研究均提示血脂聯(lián)素及瘦素水平與AD發(fā)生相關(guān)，但研究結(jié)果不一致。因此本研究旨在通過Meta分析對血脂聯(lián)素及瘦素水平與AD之間的關(guān)系進(jìn)行分析。

本研究納入了目前已完成并發(fā)表的AD與血脂聯(lián)素水平相關(guān)性病例對照研究9個(gè)，分別觀察了血漿脂聯(lián)素水平和血清脂聯(lián)素水平與AD的相關(guān)性，均認(rèn)為與AD無顯著相關(guān)性，可能與僅納入病例對照研究或納入樣本量不足有關(guān)，該結(jié)論仍有待于未來更多高質(zhì)量大樣本的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證；此外，本研究還納入了已發(fā)表的AD與血瘦素水平相關(guān)性病例對照研究7個(gè)，分別觀察了血漿瘦素水平和血清瘦素水平與AD的相關(guān)性，其中2個(gè)研究認(rèn)為血漿瘦素水平與AD無顯著相關(guān)性，可能與納入研究數(shù)較少有關(guān)，而另外5個(gè)研究認(rèn)為血清瘦素水平與AD存在相關(guān)性。

本次研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果均大于50%，而Egger’s test檢驗(yàn)提示不存在明顯發(fā)表偏倚，且敏感性分析結(jié)果提示所得Meta結(jié)果均穩(wěn)定可靠，因納入研究數(shù)量有限，未進(jìn)行亞組分析異質(zhì)性來源，考慮其可能與納入研究數(shù)量、樣本大小、種族差異或地理區(qū)域有關(guān)。

本次Meta分析局限性：(1)納入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表的期刊文獻(xiàn)，可能會漏掉結(jié)果為陰性或陽性的研究從而產(chǎn)生檢索偏倚和發(fā)表偏倚；(2)納入的文獻(xiàn)為病例對照研究，可能產(chǎn)生因研究類型的不同所致的偏倚；(3)研究中納入的文獻(xiàn)中樣本量普遍偏小。

綜上，本文Meta分析結(jié)果提示血清中瘦素水平可能作為輔助診斷AD的生物標(biāo)志物，為今后的臨床干預(yù)提供一定依據(jù)。