張秀泉，王建，熊符，呂偉標(biāo)，周遠(yuǎn)青，楊少民，張玉婷，田小燕，連蔚，徐湘民

染色體10q24.31片段重復(fù)導(dǎo)致先天性缺指/缺趾畸形的一個(gè)家系致病機(jī)理分析

張秀泉1,2，王建3，熊符3，呂偉標(biāo)1，周遠(yuǎn)青1，楊少民4，張玉婷2，田小燕2，連蔚2，徐湘民3

1. 南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院檢驗(yàn)科，生殖遺傳研究室，佛山 528300 2. 南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院婦產(chǎn)科，佛山 528300 3. 南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室，廣州 510515 4. 南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院放射科，佛山 528300

先天性缺指/缺趾畸形表現(xiàn)為手足指/趾骨發(fā)育不全等癥狀，會(huì)嚴(yán)重影響患者生活中的精細(xì)操作及心理健康。本研究對一個(gè)患有先天性缺指/缺趾畸形家系進(jìn)行了基因變異檢測，分析總結(jié)了該疾病分型與基因變異之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，并探討了對此類疾病患者開展遺傳咨詢及基因診斷的策略。首先，采用臨床體檢及四肢X線檢查的方式，對患者表型進(jìn)行分析。然后，應(yīng)用D10S1709、D10S192、D10S597、D10S1693和D10S587等5個(gè)位點(diǎn)對外周血DNA進(jìn)行了單倍型分析，并利用Array-CGH檢測基因重復(fù)片段。最后，通過基于家系調(diào)查和基因分析探討先天性手足裂畸形的致病原因。研究結(jié)果顯示，先證者為典型的先天性手足裂畸形，表現(xiàn)為雙側(cè)食、中指缺失，拇指短，左手無名指畸形與缺失中指的皮膚相連成蹼狀；雙足正中裂開至足中部，第2和3趾缺失，第4和5趾融合。家系中其他患者表型變異較大。其外周血基因單倍型分析表現(xiàn)為染色體10q24.31-10q24.32區(qū)域有一個(gè)至少610 kb的重復(fù)，Array-CGH分析結(jié)果為10q24.31(102 832 650~103 511 083)×3。對先證者及其弟弟和父母進(jìn)行單倍型分析，確認(rèn)該家系的致病基因?yàn)?0q24.31-10q24.32基因重復(fù)，單倍型165-251-289-219-102為該病的等位基因。研究結(jié)果提示，該家系缺指/缺趾畸形乃由于染色體10q24.31 (102 832 650~103 511 083)×3引起，其單倍型165-251-289-219-102可作為檢測10q24.3110q24.32等位基因的疾病標(biāo) 志物。

先天性手足裂畸形；微陣列比較基因組雜交技術(shù)；單體型基因分析；遺傳咨詢

先天性缺指/缺趾畸形(congenital ectrodactyly)是指出生前肢體有手指和/或腳趾的缺失，臨床可表現(xiàn)為手指/腳趾缺失、缺失+并指/趾、手掌/腳掌分裂，也可多種情況并存。其中一種較嚴(yán)重的情況表現(xiàn)為四肢正中軸端骨發(fā)育不全而剩余端骨呈不同程度的融合，臨床表現(xiàn)為手足正中裂開、指骨/趾骨發(fā)育不全及并指/趾畸形，稱為手足裂畸形(split hand/foot malformation syndrome, SHFM)[1]，該病嚴(yán)重地影響患者的精細(xì)活動(dòng)和外觀及心理健康，一些患者可伴有外胚層和顱面發(fā)育不良、智力低下和口面部裂等情況[2]，我國發(fā)病率約為1.64/10 000[3]，高于國外的1/25 000~1/8500[4]。其遺傳方式多為常染色體顯性遺傳，也可表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳等方式。目前已經(jīng)報(bào)道了7種先天性手足裂畸形與多個(gè)基因變異有關(guān)[1]。本文主要報(bào)道了一個(gè)患SHFM家系的遺傳學(xué)分析結(jié)果、該綜合征的異?；翁攸c(diǎn)及遺傳關(guān)聯(lián)因素的最新進(jìn)展，探討了生殖健康的基因診斷方法和策略。

1 對象與方法

1.1 對象及臨床資料收集

先證者為男性，28歲，漢族，因家族中有多名手足裂畸形患者，想生育健康孩子，來我院生殖醫(yī)學(xué)中心就診。其妻子正常。

通過臨床問詢、體格檢查收集先證者及其家系成員的臨床資料，家系中共有5代22人，6例患者，男女都有發(fā)病，其中男性患者4例、女性患者2例，分別是先證者的弟弟、母親、大舅、祖父及曾祖母，其中祖父和曾祖母已故(圖1)，其余家系成員正常。對部分不能來檢查的或不在世的親屬進(jìn)行電話問詢或請近親介紹情況。對先證者的雙手手掌、尺橈骨和肘腕關(guān)節(jié)及雙腳、脛腓骨和膝踝關(guān)節(jié)進(jìn)行了全面的X線拍片檢查，包括平面、斜面及側(cè)面，以了解相關(guān)骨骼的發(fā)育。對夫妻雙方進(jìn)行了常規(guī)染色體 檢查分析。同時(shí)對先證者及父母、弟弟進(jìn)行了基因分析，其大舅在加拿大，且后代正常，故未做基因分析。

本研究獲南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)論證批準(zhǔn)，患者簽署了知情同意書。

1.2 外周血全基因組DNA提取

采集患者及其妻子、父母和弟弟的肘前靜脈血各2 mL，EDTA抗凝，外周血白細(xì)胞基因組DNA提取采用試劑盒(QIAamp DNA blood Midi Kit，德國Qiagen公司)，提取方法按照說明書進(jìn)行。用Nanodrop 2000型核酸蛋白檢測儀測定A260和A280，檢測DNA的純度。

1.3 微陣列比較基因組雜交(array-CGH)技術(shù)檢測

圖1 SHFM患者家系圖

該家系共調(diào)查了5代共有6例患者，男女都有發(fā)病，共有男性患者4例、女性患者2例。箭頭指向先證者。

患者全基因組DNA進(jìn)行array-CGH分析應(yīng)用Affymetrix CytoScan HD Array芯片(國家和公司 名稱)，該芯片包含有750 000 SNP和1 900 000 CNV標(biāo)記。操作過程按說明書進(jìn)行。檢測結(jié)果用Affymetrix@Chromosome Analysis Suite 2.0 (ChAS 2.0)軟件進(jìn)行分析。

1.4 單倍型基因位點(diǎn)分析

外周血DNA抽提后，應(yīng)用熒光標(biāo)記物探針對先證者及其弟弟和父母染色體10q的5個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了單倍型分析，這5個(gè)標(biāo)記物分別是：D10S1709、D10S192、D10S597、D10S1693和D10S587 (表1)。

2 結(jié)果與分析

2.1 SHFM患者臨床表現(xiàn)

先證者患者臨床表現(xiàn)為：雙側(cè)食指、中指缺失，雙側(cè)拇指短，左手無名指畸形，中部與缺失中指的皮膚相連成蹼狀(圖2A)；雙側(cè)大腳趾和腳掌自中部開始分開，第二趾和第三趾均缺失，第四和第五腳趾融合形成了一個(gè)畸形的腳趾(圖2B)。先證者弟弟出生時(shí)左手六指畸形，左手食指末端內(nèi)彎畸形伴指甲缺失；右腳中趾缺失畸形，大拇趾與第二趾并趾畸形，第四趾肥大，小趾缺趾甲；左腳母趾內(nèi)彎畸形，余未見異常。先證者母親雙手拇指彎曲畸形，雙手食指末端指甲缺失；雙腳大拇趾內(nèi)彎畸形，左腳二、三、四趾短小畸形且無趾甲，右腳中間三指缺失畸形。

2.2 X光檢查結(jié)果

先證者X光檢測結(jié)果顯示：右手第二掌骨、第一指骨(拇指)、第二指骨(食指)及第三指骨(中指)缺如，第三掌骨輕度發(fā)育不良。左手食指、中指中遠(yuǎn)節(jié)指骨缺如，拇指遠(yuǎn)節(jié)指骨、食指近節(jié)指骨、環(huán)指遠(yuǎn)節(jié)指骨發(fā)育不良，中指近節(jié)指骨發(fā)育不良并與環(huán)指近節(jié)指骨并指畸形。雙足均為第二、三跖骨及第二、三、四趾骨缺如，第四、五跖骨并指畸形。雙側(cè)腕/踝關(guān)節(jié)、尺橈骨及脛腓骨未見異常(圖2，A和B)。

表1 熒光探針標(biāo)記物位點(diǎn)

圖2 先證者手足照片及X光片

A：患者雙手外觀表型和X光檢測結(jié)果；B：患者雙腳外觀表型和X光檢測結(jié)果。A1：雙手背面，B1:雙腳背面；A2：雙手掌面，B2:雙腳掌面；A3、A4、A5分別為雙手X光平面、斜面及側(cè)面，B3、B4、B5分別為雙腳X光平面、斜面及側(cè)面；A6為雙手尺橈骨及肘腕關(guān)節(jié)，B6為雙腳脛腓骨及膝踝關(guān)節(jié)。

2.3 Array-CGH基因檢測結(jié)果

對患者基因組進(jìn)行array-CGH進(jìn)行基因比對分析，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者為10號染色體長臂存在一個(gè)片段重復(fù)(3個(gè)拷貝)，為10q24.31 (102 832 650~103 511 082)×3 (圖3)。

2.4 單倍型基因檢測結(jié)果

對先證者及其弟弟和父母，本研究采用熒光標(biāo)記探針對其外周血DNA進(jìn)行了5個(gè)位點(diǎn)(D10S1709、D10S192、D10S597、D10S1693和D10S587)的單倍型分析，檢測結(jié)果見圖4。結(jié)果分析表明，母系單體為165-251-289-219-102，父系單體遺傳為167-251-291-219-109。結(jié)合臨床表型家系圖和基因分析結(jié)果，確認(rèn)該家系的致病基因?yàn)?0q24.31- 10q24.32基因重復(fù)。因此，單倍型165-251-289-219- 102可作為該病的等位基因診斷標(biāo)記用于導(dǎo)致該病的10q24.31-10q24.32重復(fù)的生殖遺傳學(xué)診斷。

3 討論

3.1 SHFM分型及其遺傳連鎖

SHFM的遺傳方式多表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，也可以表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳或X連鎖遺傳。目前為止有7種類型報(bào)道，其中1、3、4、5型為常染色體顯性遺傳[1,3,4]，6型為常染色體隱性遺傳[5]，2型為X連鎖遺傳[6]，SHFLD表現(xiàn)為不完全顯性遺 傳[7](表2)。

SHFM-Ⅰ型：遺傳位點(diǎn)在7q21.2-q21.3，屬典型的常染色體顯性遺傳，可以是7q21區(qū)域的缺失、易位或倒置[8]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該區(qū)域的和基因缺失或表達(dá)不足會(huì)導(dǎo)致SHFM?？杀憩F(xiàn)為外顯率降低或綜合征肢體畸形綜合征[9]。約1/3的患者出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾，而足外胚層發(fā)育不良、唇腭裂的發(fā)生率較低[10]。

圖3 10q24.31染色體片段重復(fù)掃描結(jié)果

圖4 先證者兄弟及其父母5個(gè)位點(diǎn)單倍型分析結(jié)果

先證者(箭頭指向)母系遺傳位點(diǎn)為251-102-289-219-165，其弟弟母系遺傳位點(diǎn)為251-107-289-219-165，他們的父系遺傳位點(diǎn)均為: 251-109-291-219-167。

SHFM-Ⅱ型：遺傳位點(diǎn)在Xq26，為X連鎖遺傳[6]。致病基因與和變異有關(guān)，但突變的遺傳密碼尚未得到證實(shí)，精細(xì)的基因定位定義了一個(gè)5.1 Mb區(qū)域，其基因靠近著絲粒，基因靠近端粒。受影響家庭中男性患者多于女性，女性患者可為部分外顯。

SHFM-Ⅲ型：遺傳位點(diǎn)為染色體10q24微小片段重復(fù)，為顯性遺傳[6]。隨后，該區(qū)域的幾個(gè)基因被認(rèn)為與手足裂畸形的發(fā)生有關(guān)。利用單核苷酸多態(tài)性(SNP)芯片鑒定出10q24.31-q24.32(chr.10:102 962 134~ 103 476 346，hg19)處514 kb的增益，導(dǎo)致了包括和在內(nèi)的基因重復(fù)。除SHFM外，可表現(xiàn)出小頜畸形、聽力問題和腎發(fā)育不良[1]。

SHFM-Ⅳ型：遺傳位點(diǎn)為3q27，為顯性遺傳，致病基因是突變?；驁D譜分析發(fā)現(xiàn)，基因突變是SHFM致病基因中唯一的單基因顯性遺傳位點(diǎn)[11]。在外胚層刺發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，其異常表達(dá)可導(dǎo)致外胚層來源的發(fā)育不良[12]。突變可能與10%~16%的SHFM相關(guān)，與93%的EEC相關(guān)(ectrodactyly ectrodermal dyspasia cleftlip/palate)[2]。

表2 先天性手足裂畸形分型及其遺傳連鎖

AD：常染色體顯性遺傳(autosome dominant)；AR：常染色體隱性遺傳(autosome recessive)；SHFM：手足裂畸形(split hand/foot malformation syndrome)；SHFLD：手足裂畸形伴長骨發(fā)育不全(split hand/foot malformation with long bone deficiency)；EEC：缺指畸形伴唇顎裂(ectrodactyly-ectoderma dysplasia-cleft lip/palate)；ADULT：肢端皮膚淚牙綜合征(acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome)；LADD：淚耳綜合征(lacrimo-auriculo-dento-digital dyndrome)；CHARGE：干眼、心臟畸形，鼻腔狹窄、發(fā)育遲緩、泌尿生殖器異常、耳聾綜合征(coloboma of the eye, heart defects, atresia of the nasal choanae, retardation of growth and/or development, genital and/or urinary abnormalities, and ear abnormalities and deafness)；VATER：腦室異常、肛門閉鎖、心血管畸形、食道氣管瘺管、肢端缺陷(vertebral anomalies, anal atresia, cardiovascular anomalies, tracheoesophageal fistula, renal and/or radial anomalies, limb defects)；MR：智力發(fā)育遲緩(mental retardation)。

SHFM-Ⅴ型：遺傳位點(diǎn)2q24.3-q31，為顯性遺傳，關(guān)鍵區(qū)域的基因變異包括和基因[13]，但該區(qū)域的基因突變影響上游距著絲粒5 Mb的基因，與多指/多趾畸形有關(guān)[14]。臨床表現(xiàn)與其他SHFM類型相比差異很大[15]。

SHFM-Ⅵ型：遺傳位點(diǎn)12q13.11-q13，為隱性遺傳，3個(gè)基因()的7個(gè)位點(diǎn)變異與SHFM-Ⅵ型有關(guān)[16,17]。純合子變異(.)是導(dǎo)致SHFM的關(guān)鍵原因，此外，突變亦可導(dǎo)致了相同的綜合征[18,19]。

SHFLD (split hand/foot malformation with long bone deficiency)型：手/足裂畸形伴長骨發(fā)育不全，其遺傳位點(diǎn)在17p13.3[20]，為顯性遺傳，被證實(shí)是一個(gè)基因重復(fù)，但有表型外顯減弱的傾向，表現(xiàn)為手足分裂畸形合并脛/腓骨短促[10,21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這個(gè)基因在脛腓骨發(fā)育中的作用。另外，其他作者報(bào)道了19p13.11缺失導(dǎo)致SHFM，其基因變異是該疾病的根本原因[22]。

3.2 染色體10q24.3區(qū)域基因重復(fù)導(dǎo)致SHFM

本研究涉及的SHFM家系，男女均有患病，每代均有患者，系譜分析顯示為常染色體顯性遺傳。通過對家系的臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果分析，結(jié)果為染色體10q24.31重復(fù)，提示為SHFM-Ⅲ型。其家系中患者臨床表現(xiàn)類似，個(gè)體間有差異，可見其臨床表型有異質(zhì)性差異?；蚍治龅慕Y(jié)果為進(jìn)行臨床遺傳咨詢和其家系健康生育規(guī)劃的指導(dǎo)提供了準(zhǔn)確的依據(jù)。

SHFM-Ⅲ型的遺傳致病基因位于染色體10q24- q25，為常染色體顯性遺傳，研究報(bào)道10q24.3區(qū)域DNA重復(fù)與手足裂畸形的發(fā)生有關(guān)，表型變異可以較大[23,24]。臨床表型可為部分指/趾缺失和指/趾發(fā)育不良，以中軸線表現(xiàn)居多。基因重復(fù)區(qū)域可能包括和基因，以及這些基因的部分重復(fù)[1,25]。

先證者的母系遺傳單倍體檢測結(jié)果(165-251- 289-219-102)顯示與其弟弟的母系遺傳單倍體結(jié)果(165-251-289-219-107)有一個(gè)基因位點(diǎn)差異。然而，在表型表現(xiàn)上，先證者有典型的SHFM，表現(xiàn)為末端肢體中軸嚴(yán)重畸形，發(fā)育不良，第二和第三指/趾發(fā)育不良，手足正中分裂。與先證者的表型相比，其弟弟的畸形較小，只有第三右中趾發(fā)育不良和第一和第二右趾融合。由此提出一個(gè)問題，那就是102位點(diǎn)是不是胚胎發(fā)育過程中形成典型SHFM的重要位點(diǎn)？還是環(huán)境因素在胎兒早期起著重要作用？從目前的研究中尚還無法得出結(jié)論，也許需要進(jìn)一步利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物進(jìn)行研究來回答這一問題?？傊?，根據(jù)臨床表型調(diào)查和遺傳分析，本研究確定10q24.31 (102 832 650~103 511 083)重復(fù)是該家族發(fā)生SHFM的原因，251-102/107-289-219-165位點(diǎn)是診斷標(biāo)記位點(diǎn)。

3.3 生殖健康策略探討

盡管分子生物學(xué)遺傳診斷技術(shù)的開發(fā)和推廣應(yīng)用為先天性遺傳病患者包括SHFM患者的基因診斷提供了精準(zhǔn)診斷的方法，但由于SHFM類型較多，涉及的基因變異較廣，對患者的臨床咨詢和診斷仍然是較大的挑戰(zhàn)，特別是對有生育要求的患者家系進(jìn)行臨床遺傳咨詢及指導(dǎo)，保證下一代的健康生殖生育顯得格外重要。首先，要讓患者了解這一疾病的自然遺傳規(guī)律并給他們提供預(yù)防和臨床處理的有效方法；其次，要給患者家庭提供健康生殖生育的可靠技術(shù)保障；最后，要排除可能引起這一疾病的潛在致病遺傳因素。

本研究報(bào)道的家系現(xiàn)已診斷明確，其SHFM發(fā)病是由于染色體10q24.31(102 832 650~103 511 083) ×3引起，其單倍型165-251-289-219-102/107可作為檢測10q24.3等位基因的疾病標(biāo)志物。目前可用的比較可靠的手段幫助SHFM患者或其家庭成員避免遺傳該病給子代的方法有種植前遺傳學(xué)診斷和產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷。

種植前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diag-nosis, PGD)對于已知致病基因的SHFM患者家系，在懷孕前進(jìn)行植入前遺傳學(xué)診斷，可以大大降低后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。單基因疾病的PGD可通過對體外受精(fertilization, IVF)胚胎的遺傳學(xué)檢測，確定胚胎是否帶有致病基因，轉(zhuǎn)移未受影響的胚胎，這一技術(shù)對于所有已知致病基因的SHFM患者或基因攜帶者都適應(yīng)，只要已經(jīng)鑒定出了特定的家族性突變，就可為其制備針對這一基因的特定檢測方法。

PGD的臨床過程包括：(1)個(gè)案分析，即與準(zhǔn)父母交談并討論是否需要對夫妻或其他家庭成員進(jìn)行額外的基因檢測；(2)實(shí)驗(yàn)室診斷方法建立，即針對患者家庭的特定致病遺傳基因制備探針并建立實(shí)驗(yàn)室遺傳學(xué)診斷方法；(3)體外受精和胚胎培養(yǎng)，即通過排卵周期監(jiān)控和調(diào)節(jié)并將獲得的成熟精卵在體外受精并培養(yǎng)成早期胚胎；(4)胚胎活檢，即在胚胎的3~5天利用吹吸的方法獲取1個(gè)或數(shù)個(gè)胚胎細(xì)胞用作遺傳學(xué)診斷；(5)遺傳學(xué)檢測，即對獲取的胚胎細(xì)胞進(jìn)行已知致病基因的遺傳學(xué)檢測，確定攜帶和未攜帶致病基因的胚胎；(6)胚胎移植，即將未帶致病基因的胚胎適當(dāng)適時(shí)移植。通過這一系列過程，可以使遺傳性患病家庭避免懷上攜帶致病基因的胚胎，從而獲得健康下一代。

產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷(prenatal genetic diagnosis)對于已知致病遺傳基因的SHFM患者或攜帶者，在懷孕早期或中期獲取胎兒細(xì)胞進(jìn)行遺傳學(xué)診斷，可以發(fā)現(xiàn)胚胎或胎兒是否攜帶致病基因，從而幫助孕婦決定是否繼續(xù)妊娠[26]。在胚胎8~10周或妊娠10~12周，可以通過抽吸絨毛獲取遺傳學(xué)的檢測組織；在懷孕14~20周，可以抽取羊水獲取脫落的胎兒細(xì)胞；在妊娠20~24周，可經(jīng)皮抽取胎兒臍帶血。這3種方法是有創(chuàng)性的，可能產(chǎn)生并發(fā)癥，其流產(chǎn)或早產(chǎn)的發(fā)生率為1%~2%，但作為生殖健康的重要診斷方法，產(chǎn)期遺傳學(xué)診斷仍然是我國主要的防治遺傳性疾病的重要手段。

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Congenital ectrodactyly caused by chromosome 10q24.31 duplication and its pathogenetic analysis

Xiuquan Zhang1,2, Jian Wang3, Fu Xiong3, Weibiao Lv1, Yuanqing Zhou1, Shaomin Yang4, Yuting Zhang2, Xiaoyan Tian2, Wei Lian2, Xiangmin Xu3

In order to investigate the genetic variations and the clinical manifestations of a range of congenital ectrodactyly family and to summarize the split hand/foot malformation (SHFM) types and their related pathogenic genes, we conducted phenotypic analyses of patient’s limbs by physical and X-ray examination. The haplotypes were analyzed by using the extracted genes from peripheral blood on D10S1709, D10S192, D10S597, D10S1693 and D10S587 loci, and the mutation duplication loci were confirmed by Array-CGH detection. The pathogenic factors and inheritance pattern of SHFM were analyzed based on family investigation and gene analysis. Results demonstrate the proband’s phenotype is typically of a congenital SHFM which is manifested by missing bilateral index and middle fingers, short bilateral thumbs, deformed left ring finger with webbing of the skin missing at the middle finger; bilateral big toe with the second and the third toe missing, fourth and fifth toe fusion leading to a deformed toe separated from the first toe by the middle of the foot. The haplotype analyses show that there is a repeat of at least 610 kb in chromosome 10q24.31-10q24.32 region. Array-CGH analysis shows 10q24.31 (102 832 650-103 511 083) ×3. Our results demonstrate that the pathogenic gene variation of ectrodactyly in this family is due to duplication of 10q24.31 (102 832 650~103 511 083). The haplotype 165-251-289-219-102 can be used as a disease marker for detecting 10q24.31~10q24.32 allele for SHFM.

congenital ectrodactyly; array-CGH; haplotype analysis; genetic counseling

2019-05-07;

2019-07-18

南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院臨床研究基金項(xiàng)目(編號：CRSP2019009)資助[Supported by Clinical Research Fund, Shunde Hospital of Southern Medical University (No. CRSP2019009)]

張秀泉，博士，教授，研究方向: 婦產(chǎn)科生殖遺傳。E-mail: zhangxiuquan@yahoo.com

10.16288/j.yczz.19-125

2019/7/9 18:19:11

URI: http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20190709.1818.003.html

(責(zé)任編委: 夏昆)