劉濤 閆平釗 楊小花 秦思達(dá)

(銅川市人民醫(yī)院 1腫瘤科，陜西 銅川 727000；2呼吸內(nèi)科；3西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科)

肺癌中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占85%〔1〕，隨著社會(huì)的老齡化，老年肺癌患者也越來(lái)越多，年齡在80歲以上者占14%，年齡在70歲以上者占47%〔2，3〕，因此，選擇有效、安全的治療方法對(duì)老年患者尤為重要。阿法替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)2酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，其作為一線治療晚期NSCLC老年患者的國(guó)內(nèi)報(bào)道少見(jiàn)，本研究對(duì)比分析了阿法替尼方案與吉非替尼方案治療 EGFR突變的老年晚期NSCLC患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年10月至2016年10月銅川市人民醫(yī)院診治的70歲及以上EGFR突變晚期NSCLC患者46例，隨機(jī)分為觀察組(24例)和對(duì)照組(22例)，其中男20例，女26例；年齡70～82歲，中位年齡75歲；按照2016年第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅢB期34例、Ⅳ期12例；19外顯子(del 19)突變13例、18外顯子(G719)突變10例、21外顯子(L858R)突變23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為NSCLC；初治患者；TNM分期ⅢB～Ⅳ期；實(shí)體瘤可以測(cè)量細(xì)胞學(xué)檢測(cè)(直接測(cè)序法)為EGFR 突變陽(yáng)性(del 19缺失、G719替換、L858R替換)；體力狀況(PS)評(píng)分0～2分；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：EGFR野生型患者；既往有抗腫瘤放化療史；治療依從性差及患有精神疾??；對(duì)阿法替尼或吉非替尼有禁忌者。本研究經(jīng)銅川市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。兩組一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較(n)

1.2 治療方案 觀察組給予阿法替尼(勃林格殷格翰公司)40 mg/d；對(duì)照組給予吉非替尼(阿斯利康公司)250 mg/d；出現(xiàn)3級(jí)毒性反應(yīng)可暫停靶向治療并予對(duì)癥處理，毒性反應(yīng)緩解后恢復(fù)至起始劑量，一直服藥至疾病進(jìn)展。

1.3 生存時(shí)間分析 隨訪時(shí)間，入組后每月電話隨訪或不定期返院復(fù)查，記錄治療開(kāi)始后疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、總生存時(shí)間(OS)。PFS定義為自開(kāi)始用藥至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。OS定義為自開(kāi)始用藥至任何原因死亡的時(shí)間或末次隨診時(shí)間。

1.4 藥物毒性反應(yīng) 參照藥物毒性反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0評(píng)估藥物毒性反應(yīng)及級(jí)別，0級(jí)為無(wú)，Ⅰ級(jí)為輕度反應(yīng)，Ⅱ級(jí)為中度可耐受，Ⅲ級(jí)為中度不可耐受，Ⅳ級(jí)為重度并威脅生命。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn),Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組生存情況比較 觀察組中位OS為17.8(95%CI：15～24)個(gè)月，中位PFS為12.6(95%CI：10～17)個(gè)月。對(duì)照組中位OS為16.3(95%CI：13～22)個(gè)月，中位PFS為10.3(95%CI：8～14)個(gè)月。觀察組中位PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P=0.001)。兩組中位OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.121)。見(jiàn)圖1，2。

2.2 兩組治療中不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)均較輕，均在Ⅲ級(jí)以下。兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組腹瀉、皮疹發(fā)生率較高，見(jiàn)表2。

圖1 兩組PFS的生存曲線

圖2 兩組OS的生存曲線

表2 兩組治療中不良反應(yīng)比較〔n(%)〕

3 討 論

因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)體質(zhì)呈下降趨勢(shì)，且因發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)多處于晚期，故身體狀況不佳的老年患者無(wú)法耐受手術(shù)及多周期化療。而靶向藥物則是NSCLC治療有效且低毒的治療方法之一，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是近年來(lái)NSCLC靶向治療的代表藥物〔4〕。針對(duì)EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，研究表明EGFR-TKIs較化療方案獲益更佳〔5〕，第一代EGFR-TKIs藥物療效類似(吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼)。與第一代EGFR-TKIs不同，阿法替尼屬于第二代藥物，是一種新型、高效、小分子的Erb家族阻滯劑，與EGFR、HER2和ErbB4受體共價(jià)結(jié)合構(gòu)象改變具有不可逆性，能大大減少用藥時(shí)間延長(zhǎng)造成的可逆性非共價(jià)結(jié)合位點(diǎn)的替換概率，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷EGFR-HER2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，減少獲得性耐藥的發(fā)生〔6，7〕。此外，作為NSCLC中第二常見(jiàn)的肺鱗癌，臨床前研究表明，肺鱗癌與ErbB家族信號(hào)傳導(dǎo)關(guān)系密切，進(jìn)一步臨床研究中和標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療相比，阿法替尼能夠改善EGFR突變晚期NSCLC的PFS，并被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為一線用于晚期EGFR突變的NSCLC的靶向治療藥物〔8〕。

Meta分析顯示，吉非替尼治療后進(jìn)展的NSCLC患者改服阿法替尼的PFS分別為6、12個(gè)月〔9〕。相對(duì)于吉非替尼，阿法替尼能顯著延長(zhǎng)EGFR突變的晚期NSCLC患者的PFS〔10〕，Park等〔11〕設(shè)計(jì)阿法替尼與吉非替尼進(jìn)行頭對(duì)頭比較試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，阿法替尼的PFS有顯著提高，盲法PFS獨(dú)立評(píng)估，阿法替尼組中位PFS為11個(gè)月，而吉非替尼組中位PFS為10.9個(gè)月〔HR=0.73，95%CI(0.57～0.95)，P=0.017〕。PFS曲線中位值幾乎相同，阿法替尼2年P(guān)FS率為17.6%，吉非替尼則為7.6%，提示與吉非替尼相比，阿法替尼的耐藥機(jī)制可能延遲，臨床使用中有潛在的更持久抑制作用〔11〕。Paz-Ares等〔12〕將319例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為阿法替尼(160例)和吉非替尼(159例)組，隨訪5年發(fā)現(xiàn)阿法替尼治療的中位OS為13.7個(gè)月，吉非替尼為11.5個(gè)月，兩組OS比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。藥物不良反應(yīng)方面，與吉非替尼相比，阿法替尼在藥物毒性反應(yīng)方面具備一定優(yōu)勢(shì)〔13～15〕。 綜上，在治療EGFR突變晚期NSCLC老年患者中，阿法替尼方案和吉非替尼方案臨床療效相當(dāng)，而阿法替尼在PFS方面更具優(yōu)勢(shì)，主要毒性反應(yīng)為腹瀉、皮疹，可建議作為EGFR突變晚期NSCLC老年患者的一線治療方案。