何志偉 朱巖 樊根濤 錢紅波

IgG4 相關(guān)性疾病 ( IgG4-related disease，IgG4-RD ) 是一種可累及多器官的免疫介導(dǎo)的慢性炎性纖維化疾病，其主要特征包括受累臟器表現(xiàn)類腫瘤樣炎性腫塊或管腔狹窄、組織內(nèi) IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤、“席紋狀”纖維化、閉塞性靜脈炎以及可能出現(xiàn)的血清 IgG4 水平升高等。IgG4-RD 可發(fā)生于全身絕大多數(shù)器官如胰腺、腎臟、肝臟、肺及其間質(zhì)、甲狀腺、唾液腺、頭頸部、淋巴結(jié)甚至腦垂體等[1]，在不同器官有不同臨床癥狀，之前該病常因?yàn)椴煌陌Y狀而被誤認(rèn)為其它類疾病。Kamisawa 等[2]最早于 2003 年在自身免疫性胰腺炎 ( AIP ) 的基礎(chǔ)上首次提出 IgG4-RD 的系統(tǒng)性疾病概念，此后，IgG4-RD 作為整體的疾病概念得到更廣泛發(fā)現(xiàn)和更深入的研究[3]。IgG4-RD 極少累及骨，國內(nèi)僅有 1 例耳部 IgG4-RD 病變累及顳骨的報(bào)道[4]，國外也僅有少數(shù)幾例 IgG4-RD 侵犯顳骨[5-7]和骨髓[2,8]的報(bào)道。我科確診 1 例罕見的以左肱骨近端為發(fā)病部位的 IgG4-RD，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

患者，男，63 歲，無明顯誘因出現(xiàn)左肩關(guān)節(jié)疼痛、腫脹伴活動受限 20 天入院。外院左肩部 X 線片 ( 圖 1 )：左肱骨干骺端溶骨性破壞并累及關(guān)節(jié)面，周圍軟組織腫脹，考慮感染性病變。在外院按左肩關(guān)節(jié)感染給予抗生素抗炎治療效果不佳，2018 年 5 月 3 日入我科治療。專科檢查：左肩部皮膚完整，無明顯紅腫，皮溫正常，局部壓痛、叩擊痛明顯，左肩關(guān)節(jié)上抬、后伸、外展等活動受限，被動活動受限伴疼痛明顯，肌力、肌張力正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)無明顯異常，C 反應(yīng)蛋白 12.9 mg / L 升高，結(jié)核感染 T 細(xì)胞 23.4 pg / ml 輕微升高。左肩關(guān)節(jié) MRI示 ( 圖 2 )：左肩關(guān)節(jié)在位，關(guān)節(jié)面毛糙，左側(cè)肱骨頭及肌腱附著處、鎖骨局部信號異常，考慮感染性病變。因患者左肱骨干骺端骨質(zhì)破壞明顯，累及關(guān)節(jié)面并保守抗生素治療不佳，行左肩關(guān)節(jié)感染清創(chuàng)術(shù)。術(shù)中打開關(guān)節(jié)囊后見關(guān)節(jié)囊內(nèi)大量炎性壞死肉芽組織充填，無明顯膿性分泌物，左肱骨大結(jié)節(jié)處骨質(zhì)破壞明顯，有大量黃色脂肪樣組織充填。術(shù)中肉芽組織及病變組織留取部分送細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏，余送病理學(xué)檢查。

術(shù)后病理示 ( 圖 3 )：軟組織內(nèi)見大量成熟 IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤，伴血管纖維組織增生，變性壞死及肉芽組織形成，可見少量死骨組織。免疫組化標(biāo)記：CD138 ( 3+ )，κ ( 2+ )，λ ( 2+ )，IgG4 ( 2+ )，IgG ( 1+ )，CD55 ( - )，Ki-67 ( 20%～40% )。細(xì)菌培養(yǎng)陰性。患者雖然結(jié)核感染 T 細(xì)胞升高，但是無明顯全身癥狀，無結(jié)核病史及家族史，血常規(guī)正常，加之細(xì)菌培養(yǎng)因子，故排除骨結(jié)核可能。血清學(xué)檢查：IgG 20.7 g / L 增高，IgG4 2280 mg / L 增高。補(bǔ)體C3、C4 水平正常，ANA 水平正常、類風(fēng)濕因子 ( RF ) 水平正常。排除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡后，綜合血清學(xué)檢查及典型的病理特征，診斷為 IgG4 相關(guān)性疾病，并給予潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤治療。治療方案為口服潑尼松 40 mg / 天，甲氨蝶呤 15 mg / 周，療程 12 周。治療2 周后，血清 IgG 降為 18.4 g / L，IgG4 降為 2090 mg / L。治療后 4 周，患者體溫由入院時(shí) 38 ℃ 恢復(fù)正常，C 反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常 ( 5.0 mg / L )，左肩關(guān)節(jié)活動受限及疼痛明顯緩解。

圖1 左肱骨干骺端溶骨性改變，關(guān)節(jié)面毛糙，骨質(zhì)破壞，見周圍軟組織腫脹圖2 左肱骨頭及肌腱附著處、鎖骨局部見片狀異常信號影，T1W1 呈低信號，T2W2 呈高信號，關(guān)節(jié)囊內(nèi)見積液征象，左側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)圖3 低倍鏡：纖維增生組織中可見大量淋巴漿細(xì)胞浸潤及閉塞性血管纖維組織增生；高倍鏡：大量 IgG4 陽性漿細(xì)胞，且 IgG4 陽性漿細(xì)胞 ＞ 50 個(gè) / HPFFig.1 Osteolytic changes in the metaphyseal end of the left humerus, rough articular surface, bone destruction, and swelling of surrounding soft tissues.Fig.2 Abnormal patchy signals in the left humeral head, tendon attachment and clavicle, low signal in T1W1, high signal in T2W2, hydrocele in articular capsule and multiple lymph nodes in the left axilla.Fig.3 Low magnification: massive lymphocyte infiltration and occlusive vascular fibrous tissue proliferation were observed in fibroplasia tissues.High magnification: massive IgG4 positive plasma cell infiltration, IgG4 positive plasma cell ＞ 50 / HPF

討 論

IgG4-RD 是一種罕見的可發(fā)生于全身多處臟器的自身免疫性疾病，而骨骼及肌腱受累更為少見。IgG4-RD病程較長，臨床癥狀輕微，因不同的受累部位而異，但終末期可能發(fā)展至組織纖維化甚至器官衰竭[9]。該病例累及骨及關(guān)節(jié)的 IgG4-RD 病程較短，癥狀較為顯著。為了評估患者全身狀況，胸部及腹部 CT 檢查結(jié)果無異常。提示可能是原發(fā)灶為肱骨的 IgG4-RD，并且骨原發(fā)性IgG4-RD 可能具有溶骨性影像學(xué)表現(xiàn)、病程短的臨床特點(diǎn)。18F-FDGPET / CT 掃描可以更全面的評估疾病范圍及治療效果[10]。

與其它受累器官表現(xiàn)典型的類腫瘤樣腫塊相反，IgG4-RD 在骨中表現(xiàn)為類感染樣溶骨性改變?；颊哧P(guān)節(jié)疼痛、腫脹等臨床表現(xiàn)較感染輕，無高熱等明顯全身癥狀，炎性指標(biāo)除 C 反應(yīng)蛋白輕微升高外無異常，抗生素治療對其無效。一般的影像學(xué)方法對 IgG4-RD 與骨感染性病變難以鑒別，其診斷主要依靠病理組織學(xué)。值得注意的是，在腫瘤、炎癥以及一些變態(tài)反應(yīng)疾病中也有可能出現(xiàn)IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤及血清 IgG4 濃度上升的情況[11-12]，所以僅根據(jù)病理及血清學(xué)不足以明確診斷 IgG4-RD。目前IgG4-RD 的診斷主要根據(jù)以下綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：( 1 ) 受累器官炎性腫塊或彌漫性腫脹；( 2 ) 血清學(xué)檢查 IgG4 濃度上升；( 3 ) 病理組織學(xué)檢查：IgG4 陽性漿細(xì)胞＞10 / HPF且 IgG4+ / IgG 細(xì)胞比例＞40%。本例骨作為 IgG4-RD 受累器官時(shí)溶骨性表現(xiàn)屬于診斷標(biāo)準(zhǔn)中 ( 1 ) 的特殊表現(xiàn)。部分 IgG4-RD 患者并不同時(shí)具備全部以上特征[14]，因此，關(guān)于 IgG4-RD 的診斷應(yīng)該根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合臨床實(shí)際靈活判斷。

目前糖皮質(zhì)激素是 IgG4-RD 的一線治療藥物，大多數(shù) IgG4-RD 臨床表現(xiàn)都對其有效[15]?？梢愿鶕?jù)用藥后臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及影像學(xué)檢測選擇逐漸減少劑量至維持劑量或徹底停藥。一般糖皮質(zhì)激素用藥后癥狀改善顯著，應(yīng)當(dāng)在用藥后 2 周進(jìn)行血清學(xué)評估。同時(shí)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后效果改善與否也可以幫助進(jìn)一步鑒別診斷IgG4-RD 與其它疾病[1]。甲氨蝶呤等免疫抑制劑也常被應(yīng)用于 IgG4-RD 中配合糖皮質(zhì)激素使用，但目前尚無前瞻性對照研究評估證實(shí)免疫抑制劑的實(shí)際療效[15]。對于難治性或復(fù)發(fā)性 IgG4-RD，有文獻(xiàn)表明 B 細(xì)胞耗竭性藥物如利妥昔單抗可能具有較好療效，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[15]。雖然IgG4-RD 主要使用糖皮質(zhì)激素治療，但是對于累及骨的患者，由于骨沒有豐富的血供達(dá)到有效藥力和及時(shí)改善癥狀的需要，對于有手術(shù)指征的患者，手術(shù)也是重要的治療方法[6]。本例對于骨原發(fā)性單灶性 IgG4-RD，術(shù)中病理明確病變性質(zhì)，刮除清創(chuàng)后明顯改善癥狀外，可同時(shí)減輕藥力負(fù)擔(dān)，術(shù)后 2 周血清 IgG 濃度及 IgG4 濃度明顯下降。但是由于 IgG4-RD 病程較長，該患者目前隨訪時(shí)間短，遠(yuǎn)期療效仍有待于長期隨訪。