趙娜，史永志，解沛濤，宋海龍，張娜，肖斌#

（1.鄂爾多斯市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000；2.鄂爾多斯市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000；3.鄂爾多斯市中心醫(yī)院燒傷整形科，內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000；4.鄂爾多斯市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000）

壞死性筋膜炎（Necrotizing fasciitis，NF）于1924年被Meleney命名為溶血性鏈球菌壞疽，是一種進(jìn)展迅速、危及生命的軟組織感染[1]。早期診斷和及時(shí)的手術(shù)干預(yù)對(duì)降低NF的病死率至關(guān)重要[2]。美國一項(xiàng)針對(duì)貧困人群的NF危險(xiǎn)因素的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿?。?4%）、肥胖（33%）、酗酒（31%）和營養(yǎng)不良（血清白蛋白＜30.0 g/L，31%）是貧困人群NF的主要危險(xiǎn)因素[3-4]。雖然NF發(fā)病率不高，但病死率卻高達(dá)20%左右[5]。西班牙學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，NF存活患者平均住院時(shí)間為27.54 d，其中32.4%的患者需要進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)病房[6]，但Arifi HM等[7]報(bào)道平均住院時(shí)間為43 d。綜合研究表明，糖尿病是NF最常見的致病因素，占NF致病因素的18%～60%[8-9]。隨著我國糖尿病發(fā)病率不斷上升，NF合并糖尿病的患病人數(shù)也逐漸增加。NF合并糖尿病通常為多種細(xì)菌的混合感染，包括革蘭氏陽性菌中的溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌等[10]。NF治療原則是盡早切開引流，徹底清除壞死組織；及時(shí)抗感染治療以及合理有效的對(duì)癥處理。2018年3月30日，鄂爾多斯市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治了1例青霉素過敏的NF合并糖尿病的患者，在醫(yī)師、藥師以及各部門醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的共同努力下，通過早期診斷、徹底引流清創(chuàng)及合理的抗感染治療，最終使患者病情得到有效控制，同時(shí)為患者保全了右下肢及其功能。本文針對(duì)該例患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)詳述如下。

1 病例資料

患者，女，44歲，現(xiàn)病史：20 d前右下肢水腫、疼痛，于外院治療效果欠佳，2018年3月30日右大腿根部紅腫疼痛加劇，來我院行局部穿刺術(shù)，抽出灰綠色膿液，送培養(yǎng)，門診以“蜂窩組織炎、糖尿病”收入我院。既往史：糖尿病史3年，血糖控制不佳，有家族高血壓、糖尿病遺傳病史，曾于2010年行闌尾切除手術(shù)，2015年因?qū)m頸癌行子宮全切手術(shù)，青霉素過敏史（全身皮疹），否認(rèn)其他病史。體格檢查：體溫37℃、脈搏120次/min、呼吸18次/min、血壓129/83 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。醫(yī)師檢查發(fā)現(xiàn)，該例患者右下肢凹陷性水腫，右大腿根部內(nèi)側(cè)大范圍皮膚紅腫，呈隆起性改變，局部皮溫高，壓痛陽性，可見部分皮膚壞死，其他無明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）10.02×109L－1、中性粒細(xì)胞比率86.4%、淋巴細(xì)胞比率6.4%、嗜酸性粒細(xì)胞比率0.1%、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）160.68 mg/L、降鈣素原0.56 ng/mL、血紅白蛋白（HBG）110 g/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.73×1012L－1、空腹血糖22.7 mmol/L、總蛋白57.3 g/L、白蛋白22 g/L。心電圖檢查：竇性心動(dòng)過速，ST-T改變。

2 入院后診療

患者NF實(shí)驗(yàn)室風(fēng)險(xiǎn)指征（Laboratory risk indicator for necrotising fasciitis，LRINEC）評(píng)分7分，入院第1天行膿腫切開引流術(shù)，見大量灰綠色膿液及黑灰色壞死組織，經(jīng)手術(shù)探查修正診斷為NF。初始治療抗感染欲給予頭孢哌酮舒巴坦鈉，藥師建議給予注射用亞胺培南西司他丁鈉（商品名：泰能）1 g，bid，臨床醫(yī)師采納；經(jīng)會(huì)診討論建議給予胰島素泵（賴脯胰島素注射液）皮下注射進(jìn)行降糖治療，根據(jù)血糖情況實(shí)時(shí)調(diào)整用量。第3天患者精神、睡眠較差，術(shù)區(qū)滲出液較多，膿腔內(nèi)可見大量膿液以及壞死組織；體格檢查：體溫39.2℃、日間脈搏110次/min、呼吸 18/min、血壓 128/70 mmHg、夜間脈搏150～160次/min；入院時(shí)膿液培養(yǎng)顯示，肺炎克雷伯菌亞種+，無乳鏈球菌（B群）++；此時(shí)患者雖中性粒細(xì)胞比率（76%）、嗜酸性粒細(xì)胞比率（1.2%）均高于正常值，但WBC（5.98×109L－1）趨于正常值。由于患者初期抗感染治療72 h后血象呈下降趨勢，結(jié)合藥敏試驗(yàn)（除天然耐藥）結(jié)果[肺炎克雷伯菌肺炎亞種（+），無耐藥；無乳鏈球菌B群（++），環(huán)丙沙星最小抑菌濃度（MIC）≥8 μg/mL、左氧氟沙星MIC≥8 μg/mL、莫西沙星MIC為4 μg/mL、克林霉素MIC為1 μg/mL，其他均敏感]，決定繼續(xù)使用注射用亞胺培南西司他丁鈉進(jìn)行抗感染治療。復(fù)測心電圖提示：快速心房顫動(dòng)伴室內(nèi)差異性傳導(dǎo)和ST-T改變。由于患者病情加重，首次給予酒石酸美托洛爾片，25 mg，tid，口服。第4天換藥時(shí)經(jīng)醫(yī)師手指探查發(fā)現(xiàn)，患者患處膿腔內(nèi)形成多處遠(yuǎn)端走行的竇道，腹股溝處皮膚潰爛，可見皮下積膿；第5天上午全身麻醉下行壞死組織清創(chuàng)術(shù)，手術(shù)順利，由于患者餐后血糖控制不理想，下午經(jīng)會(huì)診后首次給予阿卡波糖片50 mg，tid，降糖治療。第10天，患者患處腫脹明顯減輕但滲出液仍較多，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 6.76×109L－1、中性粒細(xì)胞比率75.8%、HBG 99 g/L、白蛋白31.9 g/L，停用泰能，再次做創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)，等待微生物培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估選藥，期間換藥觀察。期間藥師建議使用左氧氟沙星降階梯治療，臨床醫(yī)師未采納。第13天，創(chuàng)面有膿性小包產(chǎn)生，膿腔內(nèi)填充碘伏紗布呈綠色，繼續(xù)換藥觀察。第16天，創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)顯示，光滑假絲酵母菌++；根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果（伏立康唑：敏感）和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（WBC 6.00×109L－1、中性粒細(xì)胞比率80.8%、HBG 88 g/L、白蛋白29.2 g/L），決定輸注伏立康唑，0.3 g，bid，抗真菌治療。第18天，創(chuàng)面滲出液明顯減少，肉芽增生良好，周圍軟組織腫脹較前減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 6.39×109L－1，中性粒細(xì)胞比率76.8%，HBG 96 g/L，繼續(xù)輸注伏立康唑抗真菌治療。此時(shí)患者血糖已降至正常水平，適時(shí)轉(zhuǎn)用口服降糖藥。第20天，患者精神狀態(tài)、食欲尚可，創(chuàng)面滲出液、膿性分泌物增多，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 4.91×109L－1、中性粒細(xì)胞比率80.0%、HBG 97 g/L、白蛋白30.6 g/L、鉀3.18 mmol/L，再次做創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)。第21天，患者血糖控制平穩(wěn)，會(huì)診建議減少胰島素泵給藥量同時(shí)給予鹽酸二甲雙胍片0.25 g，bid，降糖治療。第22天，創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)顯示，肺炎克雷伯菌肺炎亞種（2 CFU），根據(jù)藥敏試驗(yàn)（除天然耐藥，無耐藥）決定聯(lián)用氨曲南2 g，q12 h，抗感染治療。第23天，停用伏立康唑，共使用7 d。第27天，患者全身麻醉下行創(chuàng)面擴(kuò)創(chuàng)縫合術(shù)+游離皮膚移植術(shù)，氨曲南換為非限制性用藥乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，qd?；颊呱w征平穩(wěn)，一般情況尚可，繼續(xù)抗感染治療，并增加蛋白質(zhì)攝入量，加強(qiáng)營養(yǎng)。第28天，患者引流液約10 mL，第29天引流液約7 mL，患處無明顯紅腫。第30天，停用乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，共使用4 d。第37天，患者一般情況良好，引流液約7 mL，切口邊緣少量壞死組織，植皮大部成活，創(chuàng)面基底紅潤，滲出較前明顯減少，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 4.31×109L－1、HBG 92 g/L、白蛋白34.4 g/L。第47天，患者血糖控制平穩(wěn)，停用胰島素泵。第50天，患者自感不適，監(jiān)測隨機(jī)血糖11.5 mmol/L，會(huì)診建議給予格列美脲片2 mg，qd，降糖治療。第56天，患者一般情況良好，空腹控制平穩(wěn)，創(chuàng)面基本痊愈，行恢復(fù)性鍛煉，系統(tǒng)抗瘢痕治療。第57天，患者生命體征平穩(wěn)，主訴無特殊不適，準(zhǔn)予出院，門診隨診。患者在院期間用藥記錄見表1，異常指標(biāo)檢查結(jié)果見表2。

表1 患者在院期間用藥記錄Tab 1 Medication records of the patient during hospitalization

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 青霉素過敏抗感染治療用藥選擇

3.1.1 NF流行病學(xué)分析 NF是威脅生命的進(jìn)行性感染性疾病。早期診斷和治療是提高糖尿病合并NF生存率的關(guān)鍵[11]，一旦確診，積極進(jìn)行外科手術(shù)和清創(chuàng)非常重要[12]。在外科處理及時(shí)、徹底的情況下，合理抗感染治療就凸顯得尤為重要[13]。NF合并糖尿病是多種致病菌（需氧菌、厭氧菌及霉菌）共同作用的結(jié)果[14]，抗感染治療應(yīng)積極使用廣譜抗生素[15]，原則上采用“降階梯治療”，在尚未明確細(xì)菌培養(yǎng)及敏感試驗(yàn)結(jié)果之前，可聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物治療，其抗菌譜應(yīng)覆蓋革蘭氏陽性及革蘭氏陰性，同時(shí)兼顧厭氧菌，迅速控制感染，減少皮下組織的損失[16]。之后根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果和患者的臨床表現(xiàn)，調(diào)整抗感染治療方案。

表2 患者異常指標(biāo)檢查結(jié)果Tab 2 Abnormal indexes of the patient

3.1.2 經(jīng)驗(yàn)性治療初始方案選擇 根據(jù)第二版國家抗微生物治療指南[17]，關(guān)于NF經(jīng)驗(yàn)性治療首選方案推薦哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦±氨基糖苷類，重癥可用碳青霉烯類?；颊咔嗝顾剡^敏（全身皮疹），鑒于哌拉西林與頭孢哌酮發(fā)生交叉過敏反應(yīng)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，大部分醫(yī)務(wù)人員會(huì)直接選用氟喹諾酮類或碳青霉烯類抗菌藥物。β-內(nèi)酰胺類抗生素引起的過敏反應(yīng)可同時(shí)誘導(dǎo)免疫球蛋白E（IgE）、IgG和細(xì)胞介導(dǎo)，與藥物結(jié)構(gòu)（母核、側(cè)鏈）、雜質(zhì)等密切相關(guān)，如對(duì)β-內(nèi)酰胺環(huán)母核過敏，那么具有相似β-內(nèi)酰胺環(huán)的藥物之間發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的概率相對(duì)較高[18-20]。哌拉西林與青霉素的側(cè)鏈雖不同，但母核相同，發(fā)生交叉過敏反應(yīng)高于其他藥物。頭孢哌酮與青霉素母核不同，側(cè)鏈也不同，發(fā)生交叉過敏反應(yīng)可能性較低，但其蛋白結(jié)合率為90%左右，本例患者入院檢查顯示有低蛋白血癥，對(duì)于蛋白結(jié)合率較高的藥物可能會(huì)導(dǎo)致游離藥物增加，從而不可控地增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，不推薦為首選用藥。患者入院時(shí)感染較重，所以能量消耗較大，隨時(shí)可能發(fā)生感染性休克，而且不排除厭氧菌與需氧菌混合感染的可能性，存在較多危險(xiǎn)因素，因此應(yīng)選擇充分覆蓋需氧菌和厭氧菌的強(qiáng)效殺菌劑。碳青霉烯類亞胺培南（蛋白結(jié)合率：20%）的母核和側(cè)鏈與青霉素不同，發(fā)生交叉過敏反應(yīng)可能性較低，且其蛋白結(jié)合率較低，抗菌譜極廣，抗菌活性極強(qiáng)，并可以通過激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)吞噬功能的提高來殺滅細(xì)菌，所以藥師建議使用注射用亞胺培南西司他丁鈉進(jìn)行抗感染治療。

3.1.3 以藥敏試驗(yàn)為指導(dǎo)調(diào)整方案 入院時(shí)患者膿液培養(yǎng)結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌肺炎亞種+，無乳鏈球菌（B群）++，患者患處在大腿內(nèi)側(cè)靠近外生殖器，所以不排除無乳鏈球菌為定植菌的可能性，考慮主要致病菌為肺炎克雷伯菌，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，決定保持原治療方案。注射用亞胺培南西司他丁鈉使用10 d，停用，藥師建議使用左氧氟沙星（蛋白結(jié)合率：50%）降階梯治療，醫(yī)師未采納。停用后取分泌物培養(yǎng)，培養(yǎng)結(jié)果顯示，光滑假絲酵母菌++；藥敏試驗(yàn)顯示，伏立康唑（蛋白結(jié)合率：58%）敏感，伊曲康唑（蛋白結(jié)合率：99.8%）耐藥，氟康唑（蛋白結(jié)合率：11%～12%）中介，考慮患者病情較重給予伏立康唑抗真菌治療。藥師建議繼續(xù)觀察，最好進(jìn)行1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗(yàn)），臨床未采納，直接給予抗真菌治療。使用抗真菌藥物2 d分泌物明顯減少，治療5 d分泌物較之前增多，取分泌物培養(yǎng)，培養(yǎng)結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌肺炎亞種（2 CFU），根據(jù)藥敏試驗(yàn)聯(lián)用氨曲南（蛋白結(jié)合率：60%）2 g，q12 h抗菌治療。由于患者患處仍有膿性分泌物生成，且仍在使用抗菌藥物，藥師考慮到氨曲南抗菌譜較窄，建議需密切關(guān)注患者病情變化，臨床采納。該患者除入院時(shí)WBC、體溫較高外，之后便趨于正常，中性粒細(xì)胞比有波動(dòng)，整體呈較高趨勢，在入院35 d后逐漸趨于正常，患者生命體征平穩(wěn)，無特殊不適主訴，經(jīng)強(qiáng)化抗感染及綜合治療，挽救了患者的生命，保全了患者患肢。

3.2 肺炎克雷伯菌NF監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

NF常見致病菌有大腸埃希菌、葡萄球菌、鏈球菌等，肺炎克雷伯菌較為少見?；颊呷朐簳r(shí)膿液培養(yǎng)結(jié)果為：肺炎克雷伯菌肺炎亞種+，無乳鏈球菌（B群）++；第16天分泌物培養(yǎng)結(jié)果為：光滑假絲酵母菌++；第22天分泌物培養(yǎng)結(jié)果為：肺炎克雷伯菌肺炎亞種（2 CFU）。由于患者患處靠近外生殖器，較為特殊，所以考慮肺炎克雷伯菌為其主要致病菌，藥敏試驗(yàn)除天然耐藥外，其他均敏感。肺炎克雷伯菌為革蘭氏陰性菌，兼性厭氧，有較厚莢膜。自1986年我國臺(tái)灣地區(qū)首次報(bào)道高毒力肺炎克雷伯菌（Hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP）后[21]，這種新的肺炎克雷伯菌逐漸引起了國內(nèi)外重視，多家醫(yī)院分離出hvKP，hvKP不同于傳統(tǒng)經(jīng)典肺炎克雷伯菌，其特點(diǎn)包括：①對(duì)健康宿主也可造成嚴(yán)重感染；②迅速引起特殊的侵襲感染，如眼內(nèi)炎、腦膜炎、神經(jīng)炎；③易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散；④菌落外觀具有高黏液特征；這種具有高黏液表型的肺炎克雷伯菌被定義為hvKP[22]。莢膜是肺炎克雷伯菌最主要的毒力因子之一，在80多個(gè)莢膜血清型中，以 K1、K2、K5、K20、K54、K57與人類的各種侵襲性感染密切相關(guān)，稱為高毒力莢膜血清型肺炎克雷伯菌，其中以K1、K2毒力最強(qiáng)，也最為常見[23-26]。hvKP不僅會(huì)導(dǎo)致NF，同時(shí)也會(huì)引起肝膿腫、眼內(nèi)炎或腦膜炎產(chǎn)生遠(yuǎn)處遷移，一般是社區(qū)獲得性的且對(duì)頭孢菌素敏感的菌株[27]，多數(shù)伴有血壓異常、體溫升高和低白蛋白血癥，伴有明顯的CRP和降鈣素原升高和WBC異常。同一患者可合并多種疾病，其中以肝膽系統(tǒng)疾病為主。24.3%的患者合并有糖尿病[28]，K1、K2型肺炎克雷伯菌感染能力強(qiáng)，常造成嚴(yán)重感染和轉(zhuǎn)移，診療中應(yīng)注意肺炎克雷伯菌引起的感染，特別是防止肺炎克雷伯菌的血流播散引起轉(zhuǎn)移。藥師建議，雖然本例肺炎克雷伯菌無耐藥，但不排除其高毒力的可能性，由于我院無法檢測肺炎克雷伯菌基因型，從微生物實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)結(jié)果來看，菌落外觀與高毒力菌外觀相似，雖拉絲試驗(yàn)不明顯，但觀察其鏡下形態(tài)，有別于正常肺炎克雷伯菌，所以不排除高毒力肺炎克雷伯菌感染的可能性，因此，在密切關(guān)注患者臨床癥狀的同時(shí)也應(yīng)關(guān)注患者眼內(nèi)、腦膜、肝膽等部位的轉(zhuǎn)移，與臨床醫(yī)師及時(shí)溝通，減少患者的不良預(yù)后，為患者的健康增加一份保障。

3.3 血糖監(jiān)測及低蛋白血癥對(duì)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)的影響

高血糖本身是很好的培養(yǎng)基，多種致病菌通過創(chuàng)面侵入皮下及筋膜組織，細(xì)菌產(chǎn)生的H2、N2、H2S及CH4等刺激性氣體聚集在軟組織中，同時(shí)釋放透明質(zhì)酸酶、肝素酶等活性物質(zhì)分解破壞組織，引起相應(yīng)組織水腫、缺血壞死[29]。該患者治療中使用胰島素泵，血糖降低至接近正常，穩(wěn)定后改為口服降糖藥阿卡波糖片、鹽酸二甲雙胍片和格列美脲片。一般經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為血糖控制在10.0 mmol/L以內(nèi)有利于創(chuàng)面感染的控制及肉芽生長[30]?；颊呷朐簳r(shí)空腹血糖22.7 mmol/L，10 d后空腹血糖降至10.0 mmol/L以下，患者在院期間的血糖變化見圖1。

根據(jù)藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)（PK/PD）模型，血藥濃度（CP）和效應(yīng)位點(diǎn)的藥物濃度（CE）的變化過程則由PK-PD共同決定[31]?；颊哂捎诟腥局亍⑾妮^大、流失多，容易引起低蛋白血癥，一般認(rèn)為藥物與血漿蛋結(jié)合成為復(fù)合體后不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物的分布、代謝、排泄以及與相應(yīng)受體結(jié)合繼而發(fā)生藥理效應(yīng)都以游離形式進(jìn)行，血中游離藥物濃度的變化是決定體內(nèi)藥物處置、繼而影響藥效的重要因素之一。藥物與蛋白的結(jié)合率和治療藥物的游離藥物濃度安全性范圍是優(yōu)先考慮的，結(jié)合率低于70%的藥物，即使結(jié)合率降低10%，體內(nèi)游離藥物濃度最多只增加20%，而結(jié)合率高達(dá)98%的藥物，若結(jié)合率降低10%，則可以使游離藥物濃度上升5倍[32]。所以對(duì)于低蛋白血癥患者，在選擇藥物時(shí)需綜合評(píng)估藥物的蛋白結(jié)合率，治療濃度范圍、分布特點(diǎn)等，對(duì)于有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)估后可進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM），必要時(shí)還可監(jiān)測其游離血藥濃度。

圖1 患者在院期間的血糖變化Fig 1 Changes of blood glucose of the patient during hospitalization

3.4 合理選擇降階梯抗菌藥物

患者經(jīng)強(qiáng)化抗菌治療后，血象、體溫都得到了控制，但如何進(jìn)行降階梯抗菌治療仍然是個(gè)很大的挑戰(zhàn)。若選藥合理則可鞏固之前的治療效果，若選藥不當(dāng)則可能使病情反復(fù)，延長患者住院時(shí)間。本例患者入院抽取膿液培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，使用注射用亞胺培南西司他丁鈉10 d停藥，培養(yǎng)創(chuàng)面分泌物為光滑假絲酵母菌，未培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌，在使用抗真菌藥5 d后取分泌物培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌。由此推斷，肺炎克雷伯菌可能未得到徹底控制，盡快停藥雖可降低抗生素的使用率，但容易再次成為致病菌加重感染，對(duì)于本例患者當(dāng)癥狀得到控制后應(yīng)采取降階梯治療較為安全。肺炎克雷伯菌再次出現(xiàn)后，根據(jù)藥敏試驗(yàn)與《抗菌藥物PK/PD理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》選用氨曲南1 g，q6 h，使用5 d后改用非限制性抗生素左氧氟沙星0.5 g，qd，4 d后停用。氨曲南入血后體內(nèi)分布較廣，在膿皰液、皮膚等部位有較高濃度；左氧氟沙星入血后在體內(nèi)分布廣，在皮膚等組織和體液的濃度與血藥濃度之比約在1.1～2.1之間，且藥物蛋白結(jié)合率較低，更為適合本例患者的治療。同時(shí)足夠的營養(yǎng)支持治療也有助于降低NF患者的發(fā)病率和病死率[33]，營養(yǎng)熱量至少為基礎(chǔ)代謝的2倍以上。

3.5 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

藥師以“壞死性筋膜炎”檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫2009-01-01到2019-01-01的相關(guān)文獻(xiàn)，共獲得文獻(xiàn)353篇，大部分為臨床醫(yī)師對(duì)病例診治的體會(huì)，僅有1篇是臨床藥師參與并提供藥學(xué)服務(wù)的文章。在檢索文章中發(fā)現(xiàn)，西醫(yī)師對(duì)肛周、會(huì)陰、頸部的NF報(bào)道較多，大部分致病菌為鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等，其中有4例嗜水氣單胞菌NF的個(gè)案報(bào)道，文中提到肺炎克雷伯菌的有5篇，其中僅有1篇為肺炎克雷伯菌頸部NF的個(gè)案報(bào)道。2011年發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》中明確指出，藥師有參與臨床救治、醫(yī)療建議及會(huì)診討論等責(zé)任[34]，對(duì)藥師有了更高層次的要求，臨床藥學(xué)將逐步成為今后醫(yī)療救治中不可或缺的重要組成部分。為了響應(yīng)國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2018〕9號(hào)文中強(qiáng)調(diào)的優(yōu)化抗菌藥物品種結(jié)構(gòu)，正確認(rèn)識(shí)β-內(nèi)酰胺抗菌藥物過敏以及提高青霉素類藥物使用比例的號(hào)召，藥師在抗感染治療中，依據(jù)臨床癥狀、流行病學(xué)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果等情況分析時(shí)，在同等條件下應(yīng)優(yōu)先選擇青霉素類藥物，如有特殊情況應(yīng)詳細(xì)分析其原因，謹(jǐn)慎用藥，正確評(píng)估，全方位保障患者健康。

4 討論

NF常由細(xì)微的皮膚損傷如牙簽、魚刺扎傷等引起，一般不會(huì)引起患者足夠重視，導(dǎo)致85%以上的患者延誤了最佳治愈時(shí)機(jī)[35]。肺炎克雷伯菌引起的NF較為少見，特別需關(guān)注是否為hvKP，由于其常造成嚴(yán)重感染和轉(zhuǎn)移，應(yīng)特別留意因血流播散引起的轉(zhuǎn)移，所以需引起高度重視。有研究提示，及時(shí)、徹底清創(chuàng)是提高NF患者存活率的唯一有效辦法[9]。感染部位存在大量血栓，局部很難達(dá)到有效藥物濃度，所以不有效清創(chuàng)僅僅使用抗生素治療，患者病死率幾乎為100%[36]。一旦確診NF，應(yīng)及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素，存在影響藥物PK/PD的基礎(chǔ)疾病時(shí)，應(yīng)多方面考慮權(quán)衡利弊選用合適的廣譜抗生素。如對(duì)于青霉素過敏患者，應(yīng)選擇盡量與青霉素結(jié)構(gòu)中母核和側(cè)鏈不同的藥物，降低交叉過敏發(fā)生率。之后可根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果予以調(diào)整?？股厥褂弥粱颊呷砀腥景Y狀完全消失，一般療程為2周[35]。

低蛋白血癥指血清白蛋白＜25 g/L，是臨床上較為常見的一種合并癥，多見于危重癥患者。感染性疾病患者出現(xiàn)低蛋白血癥的主要原因?yàn)榘椎鞍紫倪^多。低蛋白血癥主要影響高蛋白結(jié)合率的抗菌藥物在體內(nèi)的PK。一般低蛋白血癥對(duì)抗菌藥物PK的影響很少被關(guān)注，但對(duì)于臨床治療卻非常重要。關(guān)注抗菌藥物的蛋白結(jié)合率有重要的臨床意義：（1）只有未結(jié)合的藥物（藥物的游離部分）才能發(fā)揮作用；（2）抗菌藥物在組織中的分布取決于未結(jié)合藥物的濃度，白蛋白-藥物復(fù)合物與未結(jié)合藥物形成動(dòng)態(tài)平衡，在條件改變時(shí)白蛋白-藥物復(fù)合物可進(jìn)一步解離以增加未結(jié)合藥物的濃度；（3）只有未結(jié)合的藥物可以被肝臟或腎臟清除，因此血清白蛋白水平對(duì)高蛋白結(jié)合率藥物的表觀分布容積與清除均有顯著的影響。TDM是指對(duì)治療藥物的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，明確其血藥濃度是否達(dá)到預(yù)期治療所需濃度，對(duì)于蛋白結(jié)合率高及部分蛋白結(jié)合率中等的藥物，有條件的單位在治療危重患者時(shí)推薦進(jìn)行TDM。

臨床藥師對(duì)本例患者的治療進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，通過多次查房及隨訪，及時(shí)與臨床醫(yī)師溝通，優(yōu)化抗感染及綜合治療方案，并提供NF治療中相關(guān)文獻(xiàn)資料用于醫(yī)師參考。在全程治療中，醫(yī)師、藥師、檢驗(yàn)醫(yī)師精誠合作，不但挽救了患者的生命，而且保全了患者右下肢。