張琪，顏建周，馬旭鋒，邵蓉

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心，南京211198）

藥品上市后再評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱“再評(píng)價(jià)”）指從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的療效、不良反應(yīng)、費(fèi)用及是否安全、有效、經(jīng)濟(jì)合理所進(jìn)行的科學(xué)評(píng)價(jià)。美國(guó)是最早開(kāi)始進(jìn)行再評(píng)價(jià)的國(guó)家之一，并且目前已經(jīng)構(gòu)建了相對(duì)比較成熟的再評(píng)價(jià)法律制度體系，其實(shí)施流程也富有特點(diǎn)。在美國(guó)再評(píng)價(jià)體系下，F(xiàn)DA對(duì)上市后藥品的安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，以期有效控制風(fēng)險(xiǎn)[1]。

2015－2018 年，我國(guó)在藥品審評(píng)階段實(shí)施了一系列改革措施（如《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)（2015）》[2]、《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)（2017）》[3]、《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)（2017）》[4]），藥品上市速度得以加快，但為了在審評(píng)加快的背景下保證品種安全，需要良好的上市后再評(píng)價(jià)體系的支撐。目前我國(guó)的再評(píng)價(jià)體系存在再評(píng)價(jià)方法不明確、缺乏企業(yè)舉證責(zé)任等問(wèn)題[5]。本文將對(duì)美國(guó)的再評(píng)價(jià)體系進(jìn)行梳理，重點(diǎn)研究美國(guó)再評(píng)價(jià)法律制度實(shí)施現(xiàn)狀與程序，為我國(guó)建立并完善再評(píng)價(jià)法律制度提供借鑒[6]。

1 美國(guó)再評(píng)價(jià)法律制度的實(shí)施背景及發(fā)展歷程

1.1 美國(guó)再評(píng)價(jià)法律制度的提出背景

美國(guó)以1962年“反應(yīng)?！笔录楸尘埃岢霾粌H應(yīng)檢查藥品安全性也要跟蹤上市后藥品有效性的觀點(diǎn)[7]；1984年《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法案》（Drug Price Competition Patent Term Restoration Act）的頒布使大量仿制藥上市，但1989年仿制藥欺詐丑聞令美國(guó)推行大范圍一致性評(píng)價(jià)工作。

1.2 美國(guó)再評(píng)價(jià)制度的具體發(fā)展歷程

美國(guó)再評(píng)價(jià)體系自20世紀(jì)60年代開(kāi)始建設(shè)，通過(guò)頒布一系列法案和開(kāi)展大范圍再評(píng)價(jià)活動(dòng)，逐步成熟并成為全球標(biāo)桿。

1.2.1 再評(píng)價(jià)工作初創(chuàng)階段 1962年，《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（Fedral Food，Drug&Cosmetic Act）正式對(duì)藥品上市后安全性檢測(cè)作出規(guī)定，要求藥品企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期向FDA報(bào)告產(chǎn)品的不良反應(yīng)情況并同時(shí)規(guī)定在FDA可以確定藥品的不良反應(yīng)達(dá)到危及公眾健康的程度時(shí)有權(quán)進(jìn)行相關(guān)藥品的撤市工作[8]。

“反應(yīng)?！笔录仁姑绹?guó)FDA于1962年修改1938年的藥品法律法規(guī)，美國(guó)國(guó)立科學(xué)院（National Academy of Sciences）成立國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)（National Research Council），對(duì)1962年以前批準(zhǔn)的所有藥品的功效、價(jià)格等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)查，并建立執(zhí)行藥效研究實(shí)施方案（Drug efficacy study implementation，DESI）。共審核4 000多份藥品文件，淘汰了大約300種不合格藥品。檢查結(jié)果分為了三類：①對(duì)其說(shuō)明書(shū)所列適應(yīng)證均確切有效；②對(duì)所列適應(yīng)證療效不明確；③對(duì)所列適應(yīng)證無(wú)效，有2 000多種藥品被認(rèn)為“確切有效”，760種被認(rèn)為是“無(wú)效的制劑”，約600種藥品被禁止繼續(xù)銷售，而剩余的藥品被認(rèn)為“療效不明確”。自此，美國(guó)對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)規(guī)管由被動(dòng)的事后處罰轉(zhuǎn)向主動(dòng)的事前控制，由單純的注重安全性轉(zhuǎn)向安全性與有效性并重[9]。

1.2.2 再評(píng)價(jià)工作發(fā)展階段 1984年，美國(guó)頒布《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法案》，大量仿制藥上市，但不斷出現(xiàn)仿制藥欺詐與質(zhì)量問(wèn)題。有學(xué)者指出[10]，直至1984年仍有607種已被確認(rèn)缺少有效性證據(jù)的藥品在流通。隨后，美國(guó)進(jìn)行第二次大規(guī)模探進(jìn)式再評(píng)價(jià)工作，對(duì)仿制藥進(jìn)行大范圍的一致性評(píng)價(jià)。

FDA動(dòng)用17個(gè)檢測(cè)中心，300多名專業(yè)人員對(duì)市場(chǎng)30%的藥品進(jìn)行分析測(cè)試，對(duì)于24種治療窗窄（有效劑量和有毒副反應(yīng)劑量接近）的藥品，F(xiàn)DA進(jìn)行了至少3批生產(chǎn)批次的抽樣調(diào)查[11]。在此過(guò)程中，美國(guó)FDA主要檢查以下內(nèi)容：①仿制藥與參比試劑的藥學(xué)等效性；②仿制藥與參比試劑的生物等效性；③仿制藥與參比試劑是否具有相同標(biāo)簽內(nèi)容；④仿制藥與參比試劑是否具有相同化學(xué)、生產(chǎn)和控制相關(guān)信息。通過(guò)對(duì)以上信息核查，給予藥品“A/B”評(píng)級(jí)，等效藥品將會(huì)出現(xiàn)在《通過(guò)等效性評(píng)估獲得批準(zhǔn)的藥物名單》（又名“橙皮書(shū)”）當(dāng)中[12]。

截至1989年底，F(xiàn)DA已分析仿制藥2 500多種，并同時(shí)公布生物等效性評(píng)價(jià)合格目錄，編撰《經(jīng)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation）。FDA從30種處方量最大的仿制藥中抽查2 550種仿制藥樣品和成品，逐一進(jìn)行樣品質(zhì)量分析測(cè)試；對(duì)36家仿制藥企業(yè)和12家外包生產(chǎn)廠家進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核和注冊(cè)材料抽查。

此次大規(guī)模評(píng)價(jià)工作令美國(guó)進(jìn)一步細(xì)化再評(píng)價(jià)相關(guān)文件，1992－2001年相繼出臺(tái)一系列有關(guān)指南，如《上市后藥品不良事件報(bào)告指南》（1992）、《人用藥品和生物制品上市后不良事件報(bào)告》（1997）、《人用藥品和生物制品上市后不良事件報(bào)告》（2001）等。

1.2.3 再評(píng)價(jià)工作成熟階段 步入21世紀(jì)以來(lái)，經(jīng)過(guò)前兩次大規(guī)模檢查，美國(guó)藥品監(jiān)管政策改革的重要趨勢(shì)是加強(qiáng)上市后的安全監(jiān)管。2007年的《食品藥品監(jiān)督管理局2007修正法案》（Food and Drug Administration Amendments Act，F(xiàn)DAAA）提出了如下的要求[7]。

①在行政權(quán)力方面，F(xiàn)DA可對(duì)上市后的藥品進(jìn)行研究；并且有權(quán)利限制危險(xiǎn)系數(shù)高的藥品上市銷售；同時(shí)可以根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)程度的高低，要求藥品生產(chǎn)公司在30 d內(nèi)對(duì)該藥的標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改。

②在財(cái)政資源方面，美國(guó)國(guó)會(huì)將在5年之內(nèi)批準(zhǔn)向FDA撥款2.25億美元專用于FDA專職負(fù)責(zé)藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的監(jiān)測(cè)與流行病學(xué)辦公室，加強(qiáng)藥品安全跟蹤監(jiān)測(cè)。

③提升藥品上市安全監(jiān)管部門的地位和級(jí)別，將流行病學(xué)辦公室（Office of Surveillance and Epidemiology，OSE）從新藥辦公室中獨(dú)立出來(lái)。

④宣布對(duì)全美國(guó)的藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行大規(guī)模更新，并將政府內(nèi)部大型的藥品不良反應(yīng)信息網(wǎng)絡(luò)與私人企業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行對(duì)接，以實(shí)現(xiàn)信息和數(shù)據(jù)共享。

1996年，美國(guó)藥品審評(píng)中心（CDER）提出評(píng)價(jià)質(zhì)量管理規(guī)范（Good review practices，GRP）的概念，制定了評(píng)價(jià)的指導(dǎo)準(zhǔn)則，用來(lái)指導(dǎo)再評(píng)價(jià)的程序，隨后CDER于2007年對(duì)GRP進(jìn)行了完善[7]。

2012年美國(guó)又出臺(tái)《FDA安全與創(chuàng)新法案》（Food and Drug Administrition Safety and Innovation Act，F(xiàn)DASIA），此次法案是對(duì)《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》的又一次重要修訂[7]。其在再評(píng)價(jià)方面的主要進(jìn)步體現(xiàn)在：①設(shè)置唯一設(shè)施識(shí)別系統(tǒng)（Unique facility identifier system）。該系統(tǒng)用于再評(píng)價(jià)過(guò)程中的藥品追溯，方便修改標(biāo)簽、撤市、召回，并有利于FDA和企業(yè)追溯藥品質(zhì)量，是藥品唯一編號(hào)，也方便FDA使用該系統(tǒng)中的信息對(duì)企業(yè)進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查和再評(píng)價(jià)。②FDA獲藥品行政扣押權(quán)。若在再評(píng)價(jià)過(guò)程中或是在檢查過(guò)程中認(rèn)為某藥品摻假或偽標(biāo)，F(xiàn)DA有權(quán)立即簽發(fā)扣押令，對(duì)藥品實(shí)施暫時(shí)性扣押，扣押期一般不超過(guò)20 d。被扣押的藥品單位需至少提交2年的材料供FDA檢查，哪個(gè)環(huán)節(jié)可能摻假或偽標(biāo)，這也成為再評(píng)價(jià)中的重要環(huán)節(jié)[13]。

經(jīng)過(guò)2007年與2012年相關(guān)法案的修改完善，美國(guó)再評(píng)價(jià)體系逐漸完善，主要包括上市后監(jiān)督、年度報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估戰(zhàn)略等幾方面內(nèi)容。發(fā)展成熟的美國(guó)再評(píng)價(jià)體系見(jiàn)圖1。

圖1 發(fā)展成熟的美國(guó)再評(píng)價(jià)體系Fig 1 American developed drug re-evaluation system

至此，美國(guó)形成了以企業(yè)為執(zhí)行主體、政府為監(jiān)督主體，持續(xù)性強(qiáng)、有針對(duì)性、發(fā)揮社會(huì)力量協(xié)同治理，過(guò)程高度信息化和透明化的再評(píng)價(jià)體系。

2 美國(guó)再評(píng)價(jià)法律制度的實(shí)施現(xiàn)狀

2.1 美國(guó)再評(píng)價(jià)的實(shí)施形式

美國(guó)再評(píng)價(jià)工作現(xiàn)今可分為三個(gè)部分，分別為藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)制度的實(shí)施、定期報(bào)告制度的落實(shí)與上市后臨床試驗(yàn)及研究制度的開(kāi)展。其中，上市后臨床試驗(yàn)及研究制度又包括上市后研究要求和上市后研究承諾兩部分。

在進(jìn)行再評(píng)價(jià)工作時(shí)，若發(fā)現(xiàn)藥品存在嚴(yán)重危及公眾健康的不良反應(yīng)事件或查處明顯違反相關(guān)規(guī)定的藥品包裝、質(zhì)量等問(wèn)題，F(xiàn)DA將與企業(yè)進(jìn)行商議，主要以企業(yè)為主、FDA為輔進(jìn)行相關(guān)藥品修改標(biāo)簽、召回、撤市等工作。在進(jìn)行修改標(biāo)簽、召回、撤市之前的檢查工作表面上由CDER負(fù)責(zé)（但CDER不檢查藥品），但企業(yè)有責(zé)任在市場(chǎng)上調(diào)查并向CDER遞交證明藥品安全有效的數(shù)據(jù)。

2.2 再評(píng)價(jià)制度的實(shí)施流程

美國(guó)現(xiàn)今對(duì)再評(píng)價(jià)結(jié)束后結(jié)果處理主要分為修改藥品標(biāo)簽、召回、撤市3種，其中以修改標(biāo)簽為主，其次是召回，撤市的藥品非常少。3種情況對(duì)應(yīng)的檢查流程非常相似，通?？梢苑譃榘l(fā)現(xiàn)線索、FDA初步審查并通知、企業(yè)深入自查與審查、企業(yè)行動(dòng)并接受FDA監(jiān)督[14]。

2.2.1 發(fā)現(xiàn)線索 藥品上市后，通過(guò)匯總新藥警戒報(bào)告、年度報(bào)告、藥品不良反應(yīng)報(bào)告，進(jìn)行藥品常規(guī)檢查，開(kāi)展FDA專項(xiàng)行動(dòng)等途徑，或在企業(yè)日常檢查評(píng)級(jí)過(guò)程中，或是接到舉報(bào)電話或突發(fā)事件通知后，F(xiàn)DA便啟動(dòng)相應(yīng)的再評(píng)價(jià)后續(xù)流程，對(duì)藥品情況進(jìn)行進(jìn)一步檢查和評(píng)估[15]。

2.2.2 FDA初步審查并通知 再評(píng)價(jià)啟動(dòng)后，通過(guò)上述途徑對(duì)藥品進(jìn)行檢查或接收相關(guān)信息發(fā)現(xiàn)藥品不良狀況后，F(xiàn)DA進(jìn)行初步審查，對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行整合，告知責(zé)任企業(yè)詳細(xì)信息并建議其進(jìn)行自主核查和深入監(jiān)測(cè)，對(duì)自身產(chǎn)品實(shí)施客觀檢查和評(píng)估并做進(jìn)一步的補(bǔ)救措施[16]。

2.2.3 企業(yè)深入自查與審查 在收到FDA通知并與其充分溝通后，大部分企業(yè)會(huì)接受FDA的建議，展開(kāi)對(duì)問(wèn)題藥品的檢查，檢查其原料供應(yīng)、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)過(guò)程、包裝環(huán)境及過(guò)程、儲(chǔ)藏運(yùn)輸條件和標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)是否規(guī)范等情況，比照患者的報(bào)告或事件的細(xì)節(jié)在必要時(shí)進(jìn)行臨床/非臨床試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果并得出結(jié)論，通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)估確定下一步措施[8]。

2.2.4 企業(yè)行動(dòng)并接受FDA監(jiān)督 在評(píng)估結(jié)束后，企業(yè)一般會(huì)采取藥品召回、撤市或修改標(biāo)簽等措施補(bǔ)救，執(zhí)行主體主要為企業(yè)，F(xiàn)DA起監(jiān)督作用。召回、撤市、修改標(biāo)簽主要通過(guò)美國(guó)藥品唯一設(shè)施識(shí)別系統(tǒng)向醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥店等銷售、使用主體發(fā)出通告，實(shí)施相關(guān)行動(dòng)，并警示其不要再繼續(xù)出售或使用相關(guān)藥品[14]。

結(jié)合上述內(nèi)容，美國(guó)再評(píng)價(jià)流程見(jiàn)圖2。

下文將對(duì)藥品召回進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，分析美國(guó)再評(píng)價(jià)工作的實(shí)施流程和詳細(xì)操作方法。藥品召回主要指經(jīng)FDA通知或建議，企業(yè)自愿或由FDA強(qiáng)制實(shí)施將某藥品從市場(chǎng)上撤出的行動(dòng)，可能是企業(yè)主動(dòng)行動(dòng)措施，也可能是在FDA建議下做出，還有可能是FDA依法強(qiáng)制企業(yè)實(shí)施。藥品召回分為三種不同的等級(jí)，分別為一級(jí)召回、二級(jí)召回和三級(jí)召回。典型案例的再評(píng)價(jià)流程見(jiàn)圖3。

①發(fā)現(xiàn)線索。藥品再檢查行動(dòng)一般由FDA發(fā)起，企業(yè)主動(dòng)進(jìn)行自檢后發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的占少數(shù)。FDA常通過(guò)以下幾種方式獲知藥品的安全性存在隱患，之后對(duì)企業(yè)提出相關(guān)建議。a.進(jìn)行常規(guī)性的再檢查。主要為FDA按《良好藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Laboratory Practice，GLP）、《良好生產(chǎn)規(guī)范》（Good Manufacturing Practice，GMP）進(jìn)行上市后日常性的檢查工作，如在平日抽檢中，F(xiàn)DA可能會(huì)經(jīng)過(guò)采樣測(cè)試、分析檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)藥品的安全性隱患，例如標(biāo)簽不清晰、注射液存在可見(jiàn)顆粒物質(zhì)、含未申報(bào)的活性藥物成分等。b.FDA收到客戶投訴。FDA會(huì)通過(guò)Medwatch自愿報(bào)告系統(tǒng)Medwatch等通道或是郵信等方式收到消費(fèi)者、醫(yī)護(hù)工作者、經(jīng)銷商的投訴或報(bào)告。一般藥品購(gòu)買者會(huì)將遇到的問(wèn)題報(bào)告給FDA，請(qǐng)求FDA責(zé)令相關(guān)企業(yè)召回或撤市。投訴包括了藥害事件發(fā)生，突發(fā)情況下相關(guān)主體提出的訴訟和舉報(bào)。Medwatch是美國(guó)藥品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)督計(jì)劃，全稱為“安全信息和不良事件報(bào)告計(jì)劃”（Safety information and adverse event reporting program），適用于醫(yī)療衛(wèi)生專家和消費(fèi)者。醫(yī)務(wù)人員、消費(fèi)者和患者在獲知藥品不良事件后，可直接向FDA報(bào)告，也可向生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告。對(duì)于消費(fèi)者與患者，F(xiàn)DA鼓勵(lì)其在發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)先報(bào)告給醫(yī)師，再由醫(yī)師提交報(bào)告；如果醫(yī)師選擇不報(bào)告，患者也可以自己提交。Medwatch平均每年接到大約20 000份不良反應(yīng)報(bào)告。從報(bào)告來(lái)源看，藥師（32%）報(bào)告最多，其次是醫(yī)師、護(hù)士以及消費(fèi)者。消費(fèi)者上報(bào)的比例相對(duì)較小，但對(duì)于所有消費(fèi)者主動(dòng)上報(bào)的行為，F(xiàn)DA都會(huì)以書(shū)面信函方式表示感謝[15]。c.FDA收到不良反應(yīng)報(bào)告。FDA會(huì)經(jīng)常性、規(guī)律性地查看藥品的不良反應(yīng)報(bào)告，并通過(guò)數(shù)據(jù)分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和評(píng)估。FDA可察覺(jué)企業(yè)生產(chǎn)的藥品是否存在安全隱患。報(bào)告中報(bào)告者會(huì)簡(jiǎn)述相關(guān)不良反應(yīng)癥狀、不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)以及用藥的相關(guān)情況，由此可推斷出藥品可能出現(xiàn)的安全狀況，方便FDA對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的調(diào)查與追詢。線索的發(fā)現(xiàn)主體一般為FDA，可以通過(guò)常規(guī)性再檢查、客戶投訴、不良反應(yīng)報(bào)告這3種渠道獲取藥品存在安全隱患的訊息。少數(shù)線索由企業(yè)發(fā)現(xiàn)，有留樣自查和收到投訴/報(bào)告兩種形式（詳見(jiàn)后文）。

圖2 美國(guó)再評(píng)價(jià)流程Fig 2 American drug re-evaluation process

圖3 典型案例的再評(píng)價(jià)流程Fig 3 Typical cases of drug re-evaluation process

②FDA審查。FDA發(fā)現(xiàn)問(wèn)題會(huì)通知企業(yè)。FDA將具體情況告知企業(yè)，企業(yè)自發(fā)進(jìn)行檢查工作，檢查完畢后，企業(yè)評(píng)估分析結(jié)果做出如召回、撤市或修改標(biāo)簽等行動(dòng)。所以，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后由FDA進(jìn)行檢查工作的情形相對(duì)較少，如果審查由FDA主導(dǎo)，F(xiàn)DA將到企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行抽樣和相關(guān)檢查[16]。

③企業(yè)自查與審查。企業(yè)自查的起因一般有3個(gè)。a.FDA提出相關(guān)建議。企業(yè)在FDA提出建議或告知相關(guān)狀況后會(huì)進(jìn)行自我檢查，查明出現(xiàn)的原因，并通過(guò)評(píng)估分析，得出解決方案。b.企業(yè)收到相關(guān)投訴/報(bào)告。消費(fèi)者、醫(yī)護(hù)工作者或經(jīng)銷商直接向企業(yè)投訴或出具相關(guān)報(bào)告，企業(yè)接到投訴后，立即展開(kāi)檢查工作。首先確定投訴/報(bào)告內(nèi)容真實(shí)性，確定后采取進(jìn)一步措施進(jìn)行檢查、溯源、分析和評(píng)估出現(xiàn)問(wèn)題的原因，方便進(jìn)一步的探究和解決[17]。c.企業(yè)自檢（留樣檢查）。主要針對(duì)GMP檢查，當(dāng)政府完成抽樣時(shí)，企業(yè)至少留樣兩批，在企業(yè)存留期間也要對(duì)其進(jìn)行實(shí)時(shí)查驗(yàn)，一旦發(fā)生問(wèn)題可隨時(shí)應(yīng)對(duì)出具解決方案[18]。在對(duì)留樣進(jìn)行觀察和查驗(yàn)的過(guò)程中，企業(yè)可能發(fā)現(xiàn)相關(guān)安全隱患，進(jìn)而引發(fā)后續(xù)的再檢查活動(dòng)，利用精密儀器、檢查設(shè)備，或查看企業(yè)生產(chǎn)的原始記錄對(duì)藥品進(jìn)行詳細(xì)核查，確定癥結(jié)所在并進(jìn)行整改或召回。

3 美國(guó)經(jīng)驗(yàn)對(duì)我國(guó)的啟示

3.1 凸現(xiàn)患者主體作用，引導(dǎo)公眾實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)溝通

自發(fā)報(bào)告是在全世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的藥物警戒辦法?；颊咦鳛橹苯邮褂谜吣茏羁彀l(fā)現(xiàn)并最真實(shí)描述藥品不良反應(yīng)，讓患者主動(dòng)參與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)過(guò)程，對(duì)藥物的風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估有重要作用[19]。

我國(guó)不良反應(yīng)報(bào)告主要來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其次為藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)，而個(gè)人報(bào)告總數(shù)未達(dá)到1%。此外，由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在制度不執(zhí)行、培訓(xùn)不嚴(yán)格、人員工作繁忙、不愿惹麻煩等原因，漏報(bào)、遲報(bào)現(xiàn)象較為嚴(yán)重，同時(shí)，不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量也不理想，無(wú)法及時(shí)提煉出嚴(yán)重的、緊急的有效風(fēng)險(xiǎn)信息[20]。因此，建議我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門參考FDA的Medwatch自愿報(bào)告系統(tǒng)，針對(duì)消費(fèi)者單獨(dú)設(shè)計(jì)不良反應(yīng)報(bào)告表格，允許消費(fèi)者在線填報(bào)不良反應(yīng)，這一舉措符合我國(guó)國(guó)情，并且從維護(hù)人民用藥安全、促進(jìn)合理用藥的角度來(lái)看是迫切需要的。目前我國(guó)現(xiàn)代信息技術(shù)發(fā)展迅速，并且有美國(guó)Medwatch系統(tǒng)運(yùn)行的經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)電話、網(wǎng)站、官方手機(jī)應(yīng)用軟件等方式來(lái)擴(kuò)大報(bào)告來(lái)源具有一定的可行性。

3.2 建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)收集、存儲(chǔ)系統(tǒng)和科學(xué)的數(shù)據(jù)處理方法

信息的質(zhì)量決定了藥品風(fēng)險(xiǎn)管理能否及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，進(jìn)而采取措施控制或預(yù)防用藥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，美國(guó)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)已由收集病例階段發(fā)展到對(duì)病例的評(píng)價(jià)利用階段，信息系統(tǒng)的應(yīng)用為不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)提供了有力的技術(shù)支持。

我國(guó)于2012年建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，并且運(yùn)用報(bào)告比數(shù)比法（ROR）、英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局（MHRA）使用的綜合標(biāo)準(zhǔn)法、比例報(bào)告比值比法（PRR）、貝葉斯可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）四種方法檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)。目的是為了能及時(shí)監(jiān)測(cè)到藥品上市后安全信息，通過(guò)數(shù)據(jù)分析，對(duì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時(shí)做出預(yù)防措施。我國(guó)藥品安全監(jiān)測(cè)目前仍采用被動(dòng)監(jiān)測(cè)模式，這種模式已表現(xiàn)出一些不足之處[21]。因此，我國(guó)應(yīng)完善基于公共數(shù)據(jù)庫(kù)模型的藥品安全監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的藥品建立主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式，降低藥品安全問(wèn)題發(fā)現(xiàn)的滯后性，形成主動(dòng)與被動(dòng)監(jiān)測(cè)相補(bǔ)充的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，這也符合我國(guó)國(guó)情。相關(guān)部門應(yīng)充分利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)資源，將已有醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital information system，HIS）中的電子處方記錄等數(shù)據(jù)進(jìn)行連接整合，采用統(tǒng)一術(shù)語(yǔ)集進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，將包含大量藥品安全信息的臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)和藥品使用記錄應(yīng)用于藥品安全監(jiān)測(cè)。此外，還應(yīng)擴(kuò)大不同利益相關(guān)方的權(quán)限，使監(jiān)管部門、企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等多方能夠獲取并分享數(shù)據(jù)庫(kù)中信息，監(jiān)管部門要做好數(shù)據(jù)集中處理工作，并且探索更高效的數(shù)據(jù)挖掘手段與評(píng)估方式，以便更及時(shí)地獲取不良反應(yīng)信息。2011年，我國(guó)與世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行交流與對(duì)接，足以證明進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)具有可行性。

3.3 不斷強(qiáng)化制藥企業(yè)監(jiān)測(cè)、報(bào)告的主體責(zé)任意識(shí)

企業(yè)應(yīng)當(dāng)是藥品安全的第一責(zé)任人與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的責(zé)任主體。美國(guó)制藥企業(yè)在FDA的嚴(yán)格監(jiān)管、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和自身責(zé)任意識(shí)提高等因素影響下，已形成相對(duì)完備的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度。美國(guó)實(shí)施交叉上報(bào)系統(tǒng)，藥品不良反應(yīng)的上報(bào)者在向不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)部門上報(bào)的同時(shí)向藥品生產(chǎn)企業(yè)通報(bào)；或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)部門接到報(bào)告后在報(bào)告者允許的范圍內(nèi)向生產(chǎn)企業(yè)報(bào)送；又或藥品生產(chǎn)企業(yè)收到報(bào)告者的不良事件報(bào)告后再向藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)部門報(bào)告。在這種體系下，藥品生產(chǎn)企業(yè)獲知不良反應(yīng)的概率大幅增加，為企業(yè)的主動(dòng)上報(bào)奠定了基礎(chǔ)。另一方面，F(xiàn)DA能夠以交叉上報(bào)情況為依據(jù)，對(duì)已經(jīng)接收到不良反應(yīng)報(bào)告但未主動(dòng)上報(bào)給FDA的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)察，間接督促企業(yè)主動(dòng)開(kāi)展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告工作。企業(yè)主動(dòng)性和責(zé)任意識(shí)的增強(qiáng)，能夠在直接保障患者用藥安全的同時(shí)，進(jìn)一步提升了企業(yè)的自我檢查和產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制能力。

我國(guó)目前已經(jīng)有對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的法律規(guī)定，也發(fā)布藥品上市后監(jiān)測(cè)的指南文件，如2015年9月10日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查指南（試行）》。與醫(yī)療機(jī)構(gòu)所提供的報(bào)告數(shù)相比，生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)非常低，作用十分有限[22]。分析內(nèi)在原因，企業(yè)可能本身對(duì)報(bào)告不夠重視，也有可能欠缺獲取不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的渠道，因此無(wú)法形成報(bào)告，此外，部分企業(yè)因?yàn)槔砟钌蠈?duì)不良反應(yīng)有所誤解，擔(dān)心上報(bào)不良反應(yīng)會(huì)影響企業(yè)的業(yè)績(jī)與名譽(yù)，因此缺乏上報(bào)動(dòng)力。加大對(duì)藥品上市后的安全關(guān)注力度，是推進(jìn)我國(guó)合理用藥、保障人民用藥安全的重要環(huán)節(jié)。因此，我國(guó)應(yīng)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)制藥企業(yè)的主體意識(shí)，提高企業(yè)、政府、患者與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的溝通效力與合作意識(shí)。應(yīng)通過(guò)加強(qiáng)約束力，完善監(jiān)督隊(duì)伍建設(shè)以及加大監(jiān)督力度，并且加強(qiáng)宣傳培訓(xùn)的手段，使企業(yè)主動(dòng)承擔(dān)藥品安全與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的主體責(zé)任[23]。2018年，我國(guó)“藥品上市許可持有人藥品不良反應(yīng)直接報(bào)告系統(tǒng)”正式出臺(tái)，藥品生產(chǎn)企業(yè)將通過(guò)該系統(tǒng)上報(bào)不良反應(yīng)，可見(jiàn)我國(guó)已經(jīng)將強(qiáng)化企業(yè)主體責(zé)任向具體實(shí)踐方面探索，進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、預(yù)防與控制。

4 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)在著力加快藥品上市審評(píng)速度的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)保障再評(píng)價(jià)體系完善，達(dá)到鼓勵(lì)創(chuàng)新與保障安全的雙重目標(biāo)。在FDA再評(píng)價(jià)體系的研究中，我國(guó)可以借鑒美國(guó)以企業(yè)作為責(zé)任主體，對(duì)上市后藥品不良反應(yīng)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)，拓寬不良反應(yīng)投訴與報(bào)告渠道的理念，推動(dòng)再評(píng)價(jià)體系的持續(xù)完善，不斷降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)。