方庭楓，蘇 正，向婷婷，丁 淼，丁 紅，王良岸，謝梅青，王文軍

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院1.婦產(chǎn)科；2.整形外科，廣東廣州510120）

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）作為婦科常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重影響女性生育力及生活質(zhì)量，造成不孕癥、月經(jīng)過少、閉經(jīng)、宮腔積液甚至感染積膿［1］。宮腔鏡檢查是診斷IUA的金標(biāo)準(zhǔn)［2-3］。但是，宮腔鏡作為一種有創(chuàng)檢查，可能因疼痛、并發(fā)癥等原因不容易被部分患者接受。經(jīng)陰道三維超聲（three-dimensional transvaginal ultrasonography，3D-TVS）對IUA的診斷價(jià)值近年來已受到臨床的重視，多項(xiàng)研究已證實(shí)其具有較高的特異性及敏感性，并且具有簡便、無創(chuàng)、可重復(fù)性強(qiáng)、易于隨訪等優(yōu)點(diǎn)而容易被廣大患者所接受。例如可通過三維彩色血管成像或者三維宮腔聲學(xué)造影等診斷宮腔粘連，間接評估預(yù)后［4-8］，但操作比較復(fù)雜，需要評估的指標(biāo)較多，臨床耗時(shí)較長。研究顯示IUA的程度與患者的預(yù)后密切相關(guān)［9-10］。但是，是否能通過無創(chuàng)3D-TVS評估IUA的嚴(yán)重程度，避免不必要的宮腔鏡檢查，減輕患者的經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān)，目前研究較少見。本文旨在探討通過一種簡單的3D-TVS下子宮內(nèi)膜面積成像方法診斷和評估IUA。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2017年1月至2018年1月因可疑IUA或不孕癥到我院行宮腔鏡檢查或手術(shù)的患者病史，術(shù)前3D-TVS子宮內(nèi)膜面積大小及手術(shù)資料。所有的患者均有生育需求，沒有手術(shù)禁忌癥。排除：①合并有子宮異常的患者：如子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜息肉、生殖道畸形等。②因子宮軸向偏移無法獲得最大3D-TVS子宮內(nèi)膜面積者，采取腹部按壓宮體或抬高臀部等措施后，若仍無法獲得滿意3D-TVS子宮內(nèi)膜面積成像，則剔除研究。共有121例患者納入研究，年齡20～47歲（中位年齡32歲）。宮腔鏡檢查或手術(shù)前均在黃體期（約月經(jīng)第15～20天）行3D-TVS檢查，部分患者因IUA在閉經(jīng)期。這些用于科研目的的臨床資料已經(jīng)提前得到患者的書面同意，并且獲得中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理號(hào)：SYSEC-KY-KS-065）。

1.2 超聲評估

儀器：Voluson E6（Salzburg，Austria）超聲診斷儀，三維容積陰式探頭（RIC5-9-D，探頭頻率為5.0～9.0 MHz），掃描角度為180°，均以獲得滿意的成像為止。操作流程：①3D-TVS檢查。囑患者排空膀胱后，取截石體位，經(jīng)陰道二維超聲常規(guī)掃查，測量子宮大小、雙側(cè)卵巢大小，排除子宮附件其他病變后，重點(diǎn)觀察子宮內(nèi)膜形態(tài)、是否存在斷裂、缺損，疑似宮腔粘連的患者，掃查并獲得清晰的二維子宮縱切面聲像，固定探頭并啟動(dòng)三維程序，調(diào)節(jié)三維取樣框，范圍包涵整個(gè)內(nèi)膜，容積邊框盡量與子宮內(nèi)膜平行，囑患者屏氣，啟動(dòng)3D程序，完成三維數(shù)據(jù)采集，調(diào)整X、Y、Z軸，顯示較為理想的冠狀切面圖像。囑對可疑IUA的患者，仔細(xì)觀察內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜回聲、宮腔形態(tài)以及內(nèi)膜是否連續(xù)。②3D-TVS子宮內(nèi)膜面積測量：對所采集的數(shù)據(jù)重建后可獲得子宮冠狀面的圖像，選擇最佳的圖像，測量兩側(cè)宮角的間距，由于育齡期婦女子宮體長徑范圍一般約為4～7 cm［11］，我們?nèi)蓚?cè)宮角連線中點(diǎn)向下延伸至30 mm作為面積取樣框的長，經(jīng)其下端與子宮兩側(cè)壁的連線作為取樣框下段的寬度。由此得到三維彩超下的內(nèi)膜面積范圍：上端為兩側(cè)宮角的間距，下端為下段寬度，兩側(cè)為連接宮角與下段并平行于內(nèi)膜線的連線，通過area自動(dòng)測量出面積大小，圖1A表示正常宮腔三維內(nèi)膜面積，圖1B表示中度周圍型IUA三維超聲子宮內(nèi)膜面積。③若患者在取樣框內(nèi)存在內(nèi)膜缺損，測量出缺損面積大小，實(shí)際有效內(nèi)膜面積為總面積-缺損內(nèi)膜面積（圖1C）。以上檢查均由高年資婦產(chǎn)科超聲專業(yè)2名醫(yī)師完成。

圖1 正常宮腔和IUA三維超聲子宮內(nèi)膜面積成像Fig.1 Photograph of 3D-TVS endometrial area imaging of normal and IUA uterine cavity

1.3 宮腔鏡檢查及分類

儀器：宮腔鏡（直徑6或8 mm，30°），微剪或者電針（Collins，Karl Storz，Tuttlingen，Germany）。根據(jù)宮腔鏡檢查結(jié)果，進(jìn)行IUA的AFS分期［12］。對于IUA的患者，在靜脈麻醉下采用微剪或者電針以生理鹽水或者甘露醇作為膨?qū)m介質(zhì)同時(shí)進(jìn)行IUA松解術(shù)，以上操作均有高年資婦科醫(yī)師完成，并描述和填寫IUA的AFS分期。術(shù)后放置cook球囊2～3月，并予芬嗎通（每片含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg）每日口服1片，口服修復(fù)子宮內(nèi)膜。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量及正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，非正態(tài)分布變量用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。定性資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。多因素Logistic回歸分析評估IUA與3D-TVS主要參數(shù)的關(guān)系。ROC曲線評估3D-TVS子宮內(nèi)膜面積對IUA的診斷價(jià)值，并根據(jù)AFS分期，計(jì)算不同程度IUA的3D-TVS子宮內(nèi)膜面積界值點(diǎn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 樣本量計(jì)算

應(yīng)用Power Analysis＆Sample Size 11.0軟件計(jì)算診斷性試驗(yàn)樣本需求量，取Power=0.9，α=0.05，AUC0=0.5，AUC1=0.8，F(xiàn)PR1=0.000，F(xiàn)PR2=1.000，N+/N-=0.5，計(jì)算得 N+=23，N-=12，本研究中粘連組患者有99人，未粘連組患者有22人，達(dá)到樣本需求。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

納入研究的121例患者平均年齡為（20～47）（31.8±5.3）歲。IUA組和非IUA組的妊娠次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、手術(shù)流產(chǎn)次數(shù)及流產(chǎn)孕周的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IUA組的流產(chǎn)率（95.0%vs.45.5%，P＜0.001）和手術(shù)流產(chǎn)率（91.9%vs.31.8%，P＜0.001）明顯高于非IUA組（表1）。年齡、分娩史、藥物流產(chǎn)次數(shù)（率）、診刮次數(shù)（率）及異位妊娠次數(shù)（率）在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 IUA和非IUA患者一般情況Table 1 Baseline characteristics in the women with and without IUA ［n or（± S）orM（P25，P75）］

表1 IUA和非IUA患者一般情況Table 1 Baseline characteristics in the women with and without IUA ［n or（± S）orM（P25，P75）］

1）T-tests were used.2）The nonparametric Mann-Whitney test was used to calculate the Z-score.3）The continuity correction chi-square（χ2）test was used.4）Fisher′s exact test was used.Medical abortions are performed with mifepristone combined with misoprostol（gestational age≤7 weeks）.Dilation and curettage indicate use in surgeries in nonpregnant women for hypermenorrhoea or any other reason.

t/z/χ2P Characteristics n Age/years Pregnant times，n Live birth history，n Abortions，n Abortion rate，%Surgical abortions，n Surgical abortion rate，%Medical abortions，n Medical abortion rate，n（%）Dilation and curettage，n Dilation and curettage rate，n（%）Extrauterine pregnancies，n Extrauterine pregnancy rate，n（%）Abortive gestational age/weeks 99 31.6±5.3 2（1，4）0（0，1）2（1，3）95.0（94/99）2（1，3）91.9（91/99）0（0，0）6.0（6/99）0（0，0）3（3/99）0（0，0）9.1（9/99）8（7，12）22 31.6±5.5 1（0，2）0（0，1）0（0，1.25）45.5（10/22）0（0，1）31.8（7/22）0（0，0）4.55（1/22）0（0，0）0（0/22）0（0，0）13.6（3/22）0（0，8）-0.2421）-3.3712）-0.3182）-4.1742）32.5323）-5.2073）38.4193）-0.2412）＜0.0013）-0.8232）--0.6812）0.0873）-3.3912）0.809 0.001 0.751＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.810 1.000 0.410 1.0004）0.496 0.768＜0.001 IUA Non-IUA

2.2 3D-TVS相關(guān)參數(shù)與IUA與的關(guān)系

非IUA組3D-TVS下兩側(cè)宮角間距和下段寬度明顯大于IUA組（P ＜0.05，表2）；3D-TVS下子宮內(nèi)膜面積和子宮內(nèi)膜厚度明顯高于IUA組（P ＜0.05，表2）。

表2 IUA組與非IUA組3D-TVS相關(guān)參數(shù)的比較Table 2 Comparisons of 3D-TVS parameters in women with and without IUAs （±s）

表2 IUA組與非IUA組3D-TVS相關(guān)參數(shù)的比較Table 2 Comparisons of 3D-TVS parameters in women with and without IUAs （±s）

Characteristics n Distance between thetwo uterine horns/mm Lower width/mm Endometrial area/cm2 Endometrial thickness/mm IUA 99 27.3±5.2 7.4±2.1 3.7±0.9 5.5±1.8 Non-IUA 22 30.3±3.9 8.6±2.4 5.1±1.2 6.9±1.4 t P 2.525 2.205 6.332 3.505 0.013 0.029＜0.001＜0.001

采用逐步Logistic回歸分析方法篩選IUA的影響因素：在引入子宮大小、3D-TVS子宮內(nèi)膜面積、兩側(cè)宮角的間距、下段寬度、子宮內(nèi)膜厚度及流產(chǎn)孕周的相關(guān)影響因素后，進(jìn)入模型的變量有流產(chǎn)孕周和3D-TVS子宮內(nèi)膜面積。流產(chǎn)孕周每增加一周，宮腔粘連的發(fā)生率就增加30.6%［OR=1.306，95%CI（1.112-1.532），P=0.001；表3］，3D-TVS子宮內(nèi)膜面每減少1 cm2，IUA的發(fā)生率就增加 18.9%［OR=0.189，95%CI（0.079-0.450），P ＜ 0.001；表3］。

表3 Logistic回歸分析IUA的影響因素Table 3 Logistic regression for analyzing the influence factors of IUA

2.3 3D-TVS診斷IUA的準(zhǔn)確性

121例患者中有99例被宮腔鏡確診為IUA，其中98例經(jīng)3D-TVS診斷為IUA，3D-TVS診斷IUA的靈敏度為0.99，特異度為0.73，正確率為94.21%，陽性預(yù)測值為94.23%，陰性預(yù)測值為94.11%。漏診的1例患者由于為周圍型IUA，3D-TVS未顯示明顯粘連帶。當(dāng)我們用宮腔鏡作為診斷IUA的金標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線分析3D-TVS子宮內(nèi)膜面積診斷IUA的準(zhǔn)確性，ROC曲線下面積為0.839，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.043，95%CI（0.754～0.923），P ＜ 0.001，診斷IUA的3D-TVS三維子宮內(nèi)膜面積的界值點(diǎn)為4.23 cm2（Youden指數(shù)最大），靈敏度為0.86，特異度為0.74，診斷準(zhǔn)確率76.03%，3D-TVS子宮內(nèi)膜面積與IUA的AFS分期密切相關(guān)（r=-0.54，P ＜ 0.001）。

2.4 根據(jù)3D-TVS子宮內(nèi)膜面積進(jìn)行IUA的分類

由于3D-TVS子宮內(nèi)膜面積與IUA的AFS分期密切相關(guān)，我們以AFS分期作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，采用ROC曲線分析分別計(jì)算輕度（stageⅠ）和重度（stageⅢ）3D-TVS子宮內(nèi)膜面積的界值點(diǎn)。3DTVS子宮內(nèi)膜面積診斷輕度IUA的ROC曲線下面積為0.807，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.053，95%CI（0.704～0.911），P ＜ 0.001；界值點(diǎn)為4.02 cm2，Youden指數(shù)最大為0.5，靈敏度為0.74，特異度為0.80。3D-TVS子宮內(nèi)膜面積診斷重度IUA的ROC曲線下面積為0.792，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.063，95%CI（0.668～0.915），P ＜ 0.001；界值點(diǎn)為3.23 cm2，Youden指數(shù)最大為0.49，靈敏度為0.81，特異度為0.68。具體為：4.02 cm2＜輕度 IUA ≤ 4.23 cm2，3.23 cm2＜中度 IUA ≤ 4.02 cm2，以及重度IUA≤3.23 cm2（圖2）。

圖2 3D-TVS子宮內(nèi)膜面積診斷不同程度IUA的ROC曲線分析Fig.2 ROC curve analysis of 3D-TVS endometrial area diagnosis of the severity of IUA

3 討論

宮腔鏡檢查多年來一直被廣泛認(rèn)為是診斷IUA的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，作為一種侵入性檢查方法，可能引起子宮穿孔、感染甚至水中毒等并發(fā)癥。3D-TVS診斷和評估IUA的價(jià)值已得到證實(shí)，但是根據(jù)3D-TVS對IUA進(jìn)行分類的研究較少。有研究［13-15］顯示在輔助生殖技術(shù)中，子宮內(nèi)膜容積是子宮內(nèi)膜容受性和妊娠結(jié)局的有效預(yù)測因子，三維子宮內(nèi)膜面積是否與IUA有關(guān)？

本研究采用面積而不是宮腔容積評估IUA，主要原因有部分患者子宮軸向后傾屈，內(nèi)口到宮底的內(nèi)膜厚度逐漸增大，目前為止，業(yè)界未有對厚徑的定位標(biāo)準(zhǔn)，雖然用面積進(jìn)行比較也有缺陷，但相對于容積而言，可變參數(shù)較只有長和寬兩條徑線，面積平面尚可掌控，容積有長、寬及厚徑三條可變徑線，立體容積較難定位獲取。鑒于目前，業(yè)界未有對面積或容積作為測量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，我們的研究采用面積作為參數(shù)進(jìn)行比較。

本研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)3D-TVS子宮內(nèi)膜面積診斷IUA的靈敏度為0.86，特異度為0.74，診斷準(zhǔn)確率76.03%，診斷效率與 Yan［7］等和 Ludwin［16］等研究相似，但是通過3D-TVS子宮內(nèi)膜面積診斷IUA較三維彩色血管成像或者三維宮腔聲學(xué)造影簡單和快速。此外，我們根據(jù)3D-TVS子宮內(nèi)膜面積對IUA的嚴(yán)重程度進(jìn)行分類（4.02 cm2＜輕度IUA ≤ 4.23 cm2，3.23 cm2＜中度 IUA ≤ 4.02 cm2以及重度IUA≤3.23 cm2），可能有助于婦科宮腔鏡醫(yī)師做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備和評估手術(shù)的難易程度，如是否需要超聲引導(dǎo)下行IUA松解術(shù)，以避免子宮穿孔等手術(shù)并發(fā)癥。本研究中，logistic回歸分析顯示流產(chǎn)孕周與IUA呈正相關(guān)，流產(chǎn)孕周增加一周，IUA的風(fēng)險(xiǎn)增高30.6%，與Gilman［17］等報(bào)道相似。根據(jù)這個(gè)研究結(jié)果，我們對于較大孕周行人工流產(chǎn)的患者，術(shù)前應(yīng)當(dāng)充分告知發(fā)生IUA的高風(fēng)險(xiǎn)，以及術(shù)后早期應(yīng)當(dāng)采取必要的措施預(yù)防IUA的發(fā)生。此外，3D-TVS子宮內(nèi)膜面積與IUA呈負(fù)相關(guān)，三維子宮內(nèi)膜面積每減少1 cm2，發(fā)生IUA的風(fēng)險(xiǎn)就增高18.9%。但是，子宮內(nèi)膜厚度、子宮大小、兩側(cè)宮角間距以及下段寬度與IUA無明顯相關(guān)性。因此，子宮大小和子宮內(nèi)膜厚度并不影響3D-TVS子宮內(nèi)膜面積大小。Ludwin［18］等研究顯示子宮縱膈的面積大小在一定程度上能夠預(yù)測預(yù)后，較大的子宮縱膈的表面積可能是子宮縱膈切除術(shù)后形成IUA標(biāo)志。結(jié)合這些研究結(jié)果，我們認(rèn)為3D-TVS子宮內(nèi)膜面積在IUA的診斷和評估中可能具有重要作用。

我們的研究顯示IUA組流產(chǎn)次數(shù)（率）和人工流產(chǎn)次數(shù)（率）明顯高于非IUA組，但是診刮次數(shù)（率）和藥物流產(chǎn)次數(shù)（率）在兩組間并無明顯差異，證實(shí)流產(chǎn)后的宮腔創(chuàng)傷是IUA常見的高危因素，與之前的研究相一致［19-20］。本研究流產(chǎn)率（94.95%）明顯高于其它研究IUA患者中的流產(chǎn)率 19%～68%［9，21］，一個(gè)可能的原因是中國較高手術(shù)人工流產(chǎn)率［22］，其次缺血和炎癥導(dǎo)致的宮腔創(chuàng)傷可能是IUA患者流產(chǎn)率高發(fā)的原因。

本研究局限性是沒有對納入患者術(shù)后的妊娠結(jié)局進(jìn)行隨訪。后續(xù)研究應(yīng)當(dāng)探討是否可以根據(jù)3D-TVS子宮內(nèi)膜面積的大小預(yù)測患者生育結(jié)局。其次是回顧性研究，尚需要前瞻性隨機(jī)對照研究證實(shí)我們的研究結(jié)果。是否可以將年齡與3D-TVS子宮內(nèi)膜面積相結(jié)合，為IUA患者提供個(gè)體化的治療，值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，我們的研究提示3D-TVS下子宮內(nèi)膜面積可以作為一種簡單、快速的診斷IUA的指標(biāo)，并在一定程度上反映IUA的嚴(yán)重程度，為婦科宮腔鏡醫(yī)師IUA手術(shù)前提供參考。