羅婕瑜　姚金光

[專家介紹]姚金光，口腔頜面外科教授、主任醫(yī)師，口腔醫(yī)學(xué)博士，博士/碩士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院黨委副書(shū)記、校長(zhǎng)，中華口腔醫(yī)師學(xué)會(huì)理事，中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)全科口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，廣西口腔醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，廣西高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)科帶頭人。主要從事口腔腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究。從事口腔學(xué)科臨床教學(xué)科研工作30年，主持國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)，省級(jí)課題4項(xiàng)，SCI收錄論文5篇，獲廣西科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)。

【摘要】 自噬是細(xì)胞通過(guò)溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)“廢物”，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一種進(jìn)化上保守的行為。自噬與癌癥的關(guān)系具有兩面性，一方面可以“自食”，另一方面在癌細(xì)胞形成后，又可通過(guò)自噬為癌細(xì)胞提供存活的能量。舌癌作為一個(gè)高發(fā)、預(yù)后差的癌癥，為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。迄今為止，已有30多種自噬相關(guān)基因及其蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)并研究，其與癌癥有著不可分割的關(guān)系。通過(guò)研究自噬基因與舌癌的關(guān)系，可以為舌癌的治療及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 自噬;自噬相關(guān)基因;舌癌

中圖分類號(hào)：R739.86? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ?DOI：10.3969/j.issn.10031-383.2019.06.001

【Abstract】? ?Autophagy is an evolutionarily conservative behavior in which cells degrade intracellular “waste” and maintain cell homeostasis by lysosomes.The relationship between autophagy and cancer has two sides.On the one hand，it can “eat itself”，on the other hand，it can provide survival energy for cancer cells through autophagy after the formation of cancer cells.Tongue cancer，as a cancer with high incidence and poor prognosis，has been a research hotspot in recent years.Up to now，more than 30 autophagyrelated genes and their proteins have been discovered and studied，which are inseparable from cancer.By studying the relationship between autophagy gene and tongue cancer，it can provide a basis for the treatment and prognosis evaluation of tongue cancer.

【Key words】 autophagy;autophagyrelated gene;tongue cancer

自噬（Autophagy）是一種進(jìn)化上保守的溶酶體依賴性降解途徑，廣泛存在于真核細(xì)胞中并受特定基因調(diào)控。在饑餓和缺氧等代謝應(yīng)激下，細(xì)胞可以將細(xì)胞中的代謝細(xì)胞器以及蛋白質(zhì)運(yùn)輸至溶酶體當(dāng)中，然后利用自噬來(lái)進(jìn)行消化與分解[1]。細(xì)胞在經(jīng)過(guò)自噬而產(chǎn)生的氨基酸、脂肪酸等小分子產(chǎn)物又會(huì)被細(xì)胞重新吸收利用，因而自噬在維持細(xì)胞狀態(tài)方面發(fā)揮著很重要的作用。近年來(lái)自噬與腫瘤的關(guān)系為關(guān)注熱點(diǎn)，其中自噬與舌癌（carcinoma of the tongue）的關(guān)系為研究熱點(diǎn)之一。舌癌是口腔頜面部中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在口腔癌中的發(fā)病率高，占口腔癌發(fā)病率的1/3～1/2[2]。它是出現(xiàn)在口腔頜面部當(dāng)中比較多的有早期淋巴轉(zhuǎn)移行為的惡性腫瘤[3]，它存在預(yù)后不佳的情況，而導(dǎo)致產(chǎn)生此情況的原因主要是局部侵襲與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而這些行為又是受各種基因的調(diào)控[4～5]。目前沒(méi)有任何相關(guān)的技術(shù)可將舌癌較小的轉(zhuǎn)移識(shí)別出來(lái)。當(dāng)前具備的檢測(cè)方法就是超聲、CT與核磁共振，用這些方法來(lái)預(yù)測(cè)陽(yáng)性的概率是69%～77%，假陰性的概率高達(dá)25%～32%[6]。目前舌癌的治療多采用以手術(shù)切除為主的綜合序列治療，但是術(shù)后轉(zhuǎn)移率及死亡率仍居高不下。因此，從基因水平探討自噬與舌癌的關(guān)系，以及自噬相關(guān)基因（autophagyrelatedgenes，ATG）與舌癌臨床病理特征（舌癌大小、腫瘤分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、性別、年齡等）的關(guān)系，以期從臨床水平探索自噬與舌癌腫瘤干細(xì)胞的干性特征的關(guān)系，闡述自噬在舌癌的發(fā)生和發(fā)展中的機(jī)制，對(duì)提高舌癌患者的治愈率、降低死亡率等方面具有重要意義。不少學(xué)者從ATG及其蛋白質(zhì)的表達(dá)情況與舌癌的關(guān)系探討舌癌的形成及其發(fā)展機(jī)制。本文則對(duì)ATG及其蛋白質(zhì)與舌癌的關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1 自噬

按照細(xì)胞漿將物質(zhì)輸送到溶酶體的途徑不同，能夠把自噬劃分為巨自噬、微自噬以及分子伴侶介導(dǎo)的自噬這三種自噬方式。而我們通常所說(shuō)的自噬一般是指巨自噬。典型的自噬包括誘導(dǎo)、成核、延伸、自噬體形成以及自噬溶酶體形成這五個(gè)階段，自噬過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程[7]。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)始終維持一種基礎(chǔ)的自噬活動(dòng)，通過(guò)在饑餓期間提供能量來(lái)源和生物合成構(gòu)建塊，去除功能失調(diào)的細(xì)胞器和對(duì)細(xì)胞有毒的大聚集體，以避免不必要的細(xì)胞死亡。但是，在應(yīng)激的不斷持續(xù)之下，細(xì)胞最后會(huì)由于過(guò)度的自噬或者通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和/或壞死途徑而死亡[8]。越來(lái)越多的證據(jù)證明在維持細(xì)胞和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)中，自噬扮演了一個(gè)重要角色。自噬廣泛存在于機(jī)體病理生理過(guò)程中（例如，癌癥，代謝和神經(jīng)退行性疾病，以及心血管和肺部疾?。┮约皩?duì)運(yùn)動(dòng)和衰老的生理反應(yīng)[9]。自噬跟腫瘤有著較為復(fù)雜的關(guān)系，它對(duì)于腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)展是有著雙向的作用。在腫瘤形成的早期，自噬由于對(duì)細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器的清理有著促進(jìn)作用，因此自噬在早期對(duì)于腫瘤的產(chǎn)生有抑制的效果;而腫瘤一旦形成，在營(yíng)養(yǎng)缺乏和缺氧等情況下，腫瘤細(xì)胞受到刺激時(shí)，自噬激活所形成的產(chǎn)物能夠給腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[10]。

2 自噬相關(guān)基因

到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并研究了超過(guò)30種ATG及其蛋白質(zhì)。在高等真核生物中發(fā)現(xiàn)了許多酵母ATG蛋白的同源基因[1]。目前，研究最廣泛的自噬相關(guān)基因包括Beclin1[11]、MAP1LC3/LC3[12]、P62/SQSTM1[13]等。

2.1 Beclin1 Beclin1是酵母ATG6的同源基因，是美國(guó)科學(xué)家Beth Levine研究小組于1998年成功克隆處于人類染色體17q21的基因，該基因是哺乳動(dòng)物產(chǎn)生自噬的特異性基因[11]。此后人們對(duì)該基因的研究了解日益深入，Weng等[11]研究顯示Beclin1在表達(dá)提升之后能夠限制舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，而如果Beclin1在表達(dá)降低的情況下，則會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲有促進(jìn)的作用。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、MMP2以及MMP9均會(huì)參與到Beclin1的調(diào)控過(guò)程中。并且還有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠證明Beclin1是會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞在老鼠體內(nèi)的移植生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。有學(xué)者證明[14]Bcl2蛋白能夠利用抑制Beclin1的形成來(lái)調(diào)節(jié)自噬的產(chǎn)生。王智明等[15]于2015年采用免疫組化方法檢測(cè)舌鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本及正常舌標(biāo)本中的Beclin1與凋亡相關(guān)基因Bcl2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Beclin1基因在正常舌標(biāo)本中的表達(dá)率明顯高于舌鱗狀細(xì)胞癌組，而B(niǎo)cl2的表達(dá)率則相反，且Beclin1的低表達(dá)和Bcl2的高表達(dá)在舌鱗狀細(xì)胞癌有無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有差異性，這提示我們?cè)谏喟┑陌l(fā)生中Beclin1與Bcl2呈負(fù)相關(guān)，這種負(fù)向調(diào)節(jié)作用可能促進(jìn)了舌鱗癌的發(fā)生、發(fā)展。Hu等[16]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Beclin1表達(dá)的下降與舌癌的各項(xiàng)臨床病理指標(biāo)具有不可分割的聯(lián)系。Beclin1也是一個(gè)重要的抑癌基因。在人類的很多腫瘤當(dāng)中，如乳腺癌與卵巢癌等均能夠發(fā)現(xiàn)Beclin1的缺失[17]。

2.2 MAP1LC3 MAP1LC3是目前已知的自噬標(biāo)志分子，參與細(xì)胞自噬過(guò)程的多個(gè)環(huán)節(jié)。當(dāng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞發(fā)生自噬時(shí)，細(xì)胞內(nèi)LC3的含量及LC3Ⅰ向LC3Ⅱ的轉(zhuǎn)化均明顯增加[8]。趙軒一等[18]用免疫組化方法來(lái)檢測(cè)自噬相關(guān)基因MAP1LC3在口腔鱗狀細(xì)胞癌及癌旁組織的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)基因在舌癌標(biāo)本中呈陽(yáng)性表達(dá)，且與口腔鱗狀細(xì)胞癌組織惡性程度呈負(fù)相關(guān)，即惡化程度越高的舌癌組織，MAP1LC3的陽(yáng)性表達(dá)率越低。Wang等[19]證實(shí)，下調(diào)LC3是舌鱗狀細(xì)胞癌的常見(jiàn)事件。國(guó)內(nèi)學(xué)者李小東等[20]通過(guò)培養(yǎng)舌癌細(xì)胞株CTST2和正常頰黏膜的原代上皮細(xì)胞，運(yùn)用RTqPCR法檢測(cè)MAP1LC3的mRNA含量，同樣發(fā)現(xiàn)其含量低于正常黏膜細(xì)胞。諸多證據(jù)可證明，口腔癌細(xì)胞的自噬受到抑制。近年來(lái)，王亞楠等[21]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MAP1LC3在舌鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本中的表達(dá)與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。

2.3 ATG5 ATG5在很多的真核生物中存在，它對(duì)于自噬泡的形成有著極其重要的作用[22]。在自噬泡形成的初期，ATG5的外膜會(huì)和ATG12ATG5ATG16L產(chǎn)生的復(fù)合物結(jié)合在一起，這樣不但能夠促使自噬泡的伸展擴(kuò)張[23]，而且還會(huì)使得自噬泡膜與ATG5的復(fù)合物結(jié)合在一起促使LC3（ATG8）向自噬泡的募集[24]。ATG5水平降低明顯損害細(xì)胞自噬能力[8]。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)[25]ATG5在糜爛型口腔扁平苔蘚（OLP）中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，世界衛(wèi)生組織已于1997年將OLP歸在癌前狀態(tài)的范疇，表明其會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，而ATG5在舌鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本中表達(dá)也較正常組織高。

2.4 P62 P62是一種選擇性的自噬降解底物蛋白，其具有多種功能。它可以在溶酶體降解過(guò)程中，結(jié)合多泛素化蛋白自噬體為其提供供體，起著引導(dǎo)作用，可作為接頭蛋白調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。國(guó)外學(xué)者Valencia等[26]研究表明，自噬抑制會(huì)導(dǎo)致P62的聚集，mTORC1的水平會(huì)隨之提高，P62的缺失會(huì)使mTORC1的活性降低，繼而進(jìn)一步抑制自噬，促使P62聚集。P62的過(guò)度表達(dá)可通過(guò)多種機(jī)制參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。國(guó)內(nèi)學(xué)者[27]同樣發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)自噬水平較低的細(xì)胞系中P62呈高表達(dá)，而侵襲轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)的細(xì)胞系與基礎(chǔ)自噬水平較低的細(xì)胞系為同一細(xì)胞系。在缺氧的環(huán)境下，P62為適應(yīng)此時(shí)細(xì)胞的能量代謝需求而降解。在此前，早有國(guó)外的研究[28]發(fā)現(xiàn)P62在人類和小鼠腫瘤組織中大量聚集。當(dāng)同時(shí)敲除P62時(shí)，ATG7/小鼠肝腫瘤體積明顯變小[29]。這提示我們自噬缺陷導(dǎo)致的P62積聚會(huì)提高患腫瘤的可能性。

2.5 FIP200 FIP200是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種自噬相關(guān)基因，與酵母ATG17同源。FIP200在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮了信號(hào)轉(zhuǎn)換器的作用以及扮演了分子開(kāi)關(guān)的角色。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)FIP200是與ULK有相互連接作用的蛋白[30]。FIP200與ATG16L1的直接相互作用調(diào)節(jié)發(fā)生在自噬體形成的早期，也發(fā)生在晚期[31]。胞漿中的P53（抑癌基因）可以與FIP200 結(jié)合發(fā)生相互作用，使其可溶性含量降低，從而抑制自噬的發(fā)生[32]。FIP200與癌癥的發(fā)生有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，但目前國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)FIP200與舌癌研究的相關(guān)報(bào)道，可作為后續(xù)開(kāi)展研究的方向。

2.6 ATG7 ATG7主要用處在于調(diào)節(jié)細(xì)胞的自噬作用，可以與ATG5ATG12結(jié)合在一起形成ATG5ATG12ATG7的復(fù)合物，而這一復(fù)合物在自噬產(chǎn)生的前期階段有著決定性的作用。ATG7跟ATG3共軛ATG8/LC3Ⅰ產(chǎn)生磷脂酰乙醇胺（LC3IPE/LC3Ⅱ），這會(huì)讓它成為自噬體的標(biāo)志分子，而這個(gè)過(guò)程對(duì)于自噬泡的產(chǎn)生發(fā)揮著極其重要的作用。ATG7在參與自噬的同時(shí)還會(huì)在代謝的壓力下利用調(diào)節(jié)P53的活性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期[33～34]。Lee等[35]表明，伴隨著代謝應(yīng)激的延長(zhǎng)，DNA損傷增加和P53依賴性細(xì)胞的增減均與ATG7的缺少有較大的聯(lián)系。在養(yǎng)分有限的條件下，ATG7會(huì)對(duì)P53所依賴的細(xì)胞周期及其死亡通道進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究人員[25]發(fā)現(xiàn)，舌鱗狀細(xì)胞癌中ATG7的陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度較糜爛型口腔扁平苔蘚弱，但仍高于正?？谇火つそM織。由此推測(cè)，糜爛型扁平苔蘚作為一種有惡變可能的癌前狀態(tài)，即慢性炎癥狀態(tài)時(shí)，可通過(guò)細(xì)胞自噬清理毒性物質(zhì)，以達(dá)到減少對(duì)細(xì)胞的損害以及維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的目的，而且細(xì)胞的程序性死亡也可以抑制細(xì)胞的過(guò)度增殖，而癌細(xì)胞一旦形成，自噬又為其提供營(yíng)養(yǎng)供其繼續(xù)生長(zhǎng)。

3 結(jié)束語(yǔ)

舌癌具有較高的惡性程度和較差的預(yù)后，其發(fā)生與解剖位置、種族、年齡、性別等因素有關(guān)。其預(yù)后則主要與病理分期、分化、治療（主要為手術(shù)、化療、放療、靶向治療）、局部復(fù)發(fā)以及舌癌部位是否超過(guò)中線有關(guān)[2]。目前舌癌的治療方法仍為手術(shù)擴(kuò)大性切除病灶，手術(shù)方法的不一致會(huì)使舌功能的形成也不一致，嚴(yán)重者會(huì)造成發(fā)音障礙與味覺(jué)喪失[36]。所以，在手術(shù)前對(duì)舌癌原發(fā)灶及其范圍進(jìn)行精確的診斷和手術(shù)之后的評(píng)估均有著極其重要的意義，真正對(duì)舌癌療效確切、減少預(yù)后復(fù)發(fā)的治療方法仍需進(jìn)一步探索。ATG目前已發(fā)現(xiàn)30余種[1]，但舌癌與它們的關(guān)系的研究迄今僅重點(diǎn)圍繞在其中幾種，其研究前景仍非常廣闊。自噬作為一個(gè)新近熱門(mén)研究點(diǎn)，可通過(guò)研究其與舌癌臨床分期、腫瘤病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，以期探尋減少舌癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的有效方法，提高舌癌患者的術(shù)前診斷精準(zhǔn)性及生存質(zhì)量。

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（收稿日期：2019-03-21 修回日期：2019-04-15）

（編輯：潘明志）