陳雙 周太成 馬寧

食管裂孔疝是指腹腔內臟器或組織（主要是胃、網膜、結腸等）通過膈肌的食管裂孔持續(xù)或暫時性進入胸腔所致的疾病，國外60歲以上的西方人群中，存在食管裂孔疝患者占60%，而其中95%以上是滑動型的食管裂孔疝（Ⅰ型）。我國關于食管裂孔疝的流行病學數據并不完整，在新疆，食管裂孔疝的發(fā)病率可高達20%，而在一些地區(qū)也可以低至3%～5%[1]。

因食管處于特殊的解剖部位、具有一些特殊的解剖結構。食管裂孔疝內容物在這些位置的滑動、對解剖結構對破壞，會引起一些列對病理生理改變，導致特殊情況的發(fā)生。同時，食管裂孔疝的發(fā)生也涉及到一些列的病理生理改變。而許多臨床醫(yī)生對食管裂孔疝的發(fā)生及發(fā)病危害機制并不清楚。本文就此做一梳理及闡述。

一、食管裂孔疝起因的病理生理

人們對食管裂孔疝的認識過程將近260年。來自美國麻省的Henry Ingersoll Bodwitch是第1個詳細描述膈肌缺損的人。1853年他在《A Treatise on Diaphragmatic Hernia》中通過88例尸檢，描述了我們現在所熟知的裂孔疝的病理狀態(tài)[2]。而1904年，Eppinger首次診斷在活體患者中確診食管裂孔疝，而他的診斷在隨后的尸體解剖中得到驗證，而在1911年Eppinger發(fā)表文章進行了詳細的病歷介紹[3]。

雖然人們對食管裂孔疝的認識和治療時間由來已久，但對于食管裂孔疝的發(fā)生原因，一直沒有一個明確的論斷。而幾百年來的研究一般認為食管裂孔疝是一個多因素作用的結果，主要與以下幾個因素有關。

（一）腹腔內壓力升高

食管裂孔疝在肥胖人口較多的西方國家中，發(fā)病率很高。而肥胖患者腹內壓力較正常人高，所以有推測認為腹內壓力增高與食管裂孔疝的發(fā)生有相關性[4]。這也很好理解：在肥胖或孕婦人群，增高的腹內壓力將胃食管結合部位從腹腔向胸腔產生一個推力，久而久之產生食管裂孔疝。

相關的研究也顯示了這一點，2006年Pandolfino等[5]研究了285例患者的體重指數（body mass index， BMI）和腰圍（waist circumference，WC），他們發(fā)現無論患者吸氣相或呼氣相，其BMI和WC與胃內壓、食管內壓正相關。他們還發(fā)現：BMI每增加1 kg/m2，胃內壓力就上升0.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；WC每增加1 cm，胃內壓力就增加0.16 mmHg。另外一方面，食管內壓力也隨著BMI每增加1 kg/m而升高0.17mmHg，隨著WC的每增加厘米而升高0.1mmHg。此外，他們還發(fā)現肥胖與胃食管壓力梯度呈正相關性。

這項研究還仔細測量了肥胖人群的食管下括約肌、膈肌腳的空間結構，結果顯示肥胖人群中這些胃食管結合部的結構解剖上的分離度更大。這也提示腹內壓力不僅僅將胃食管結合部向胸腔推壓，還會對食管下括約肌和膈肌腳產生持續(xù)的作用力，而導致其支撐功能的破壞。這在食管裂孔疝的形成中至關重要。

所以，增高的腹腔內壓力，可能是食管裂孔疝的始動因素。壓力本身存在對胃食管結合部的物理作用，還會對膈肌及筋膜、纖維組織產生破壞。而在一些膈肌存在先天性或后天性薄弱的人群，食管裂孔疝的發(fā)生可能就更加容易。

（二）膈肌及裂孔周圍組織薄弱

在所有有關的食管裂孔疝發(fā)生的假說中，提出的裂孔疝形成理論中，最多客觀存在的證據是關于膈肌肌肉或連接組織的變化可能有助于疝的發(fā)展[6]。有一些關于食管周圍韌帶和肌肉細胞變化的研究，主要集中在肌肉纖維的完整性、細胞外基質（etra-celluar matrix，ECM）的成分，如彈性蛋白、膠原蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖?？赡苡兄谑彻芰芽尊薜陌l(fā)生。

膈肌腳肌肉的變化：有研究顯示，膈肌腳肌肉纖維細胞水平的變化，可能與食管裂孔疝發(fā)生有關[7]。Fei等[7]在需要做Nissen折疊的48例GERD患者中，取膈肌腳肌肉纖維組織，其中33例合并食管裂孔疝的患者與另外15例患者中，存在肌肉纖維細胞水平的明顯不同，主要存在以下4個不同級別的變化：1級，肌纖維間隙擴張；2級，肌管狀結構腫脹；3級，局灶性肌纖維退變；4級，廣泛的肌肉結構破壞、退變。在電鏡下，存在食管裂孔疝的患者的肌肉細胞超微結構，也和不存的人群有明顯差別。這些細胞的變化包括：亞肌細胞區(qū)的空泡退化、核變性、胞膜皺紋和肌纖維及肌小節(jié)變性。

雖然相關研究不多，但這些證據顯示膈肌肌肉的微觀變化，與食管裂孔疝肯定存在相關性。雖然不知道這些相關，是造成食管裂孔疝發(fā)生還是食管裂孔疝存在導致的結果。未來需要相關研究明確這個問題。

膠原水平的變化：膠原變化在腹股溝疝和腹壁切口疝的發(fā)生過程中，起了比較重要的作用。一般認為呢，成熟的Ⅰ型膠原減少、不成熟的Ⅲ型膠原的增加，削弱了腹壁的張力，在一定程度上促進了腹股溝疝和腹壁切口疝的發(fā)生。在食管裂孔疝的病因學里面，膠原水平是否也發(fā)生了變化？此方面的研究很少，但2009年來自瑞典的一項研究顯示[8]：食管裂孔疝患者人群高發(fā)異常膠原蛋白的沉積。這個研究顯示食管裂孔疝的形成與染色體上編碼3型膠原蛋白的COL3A1基因存在相關性在36個GERD流行率很高的家庭成員中，研究人員通過研究成員們的血液、口腔拭子標本，進行測序，研究結果顯示在GERD和食管裂孔疝高發(fā)人群中，COL3A1高表達。從這個研究中，我們可以看到不正常的膠原蛋白沉積可能會改變食管周圍韌帶的完整性，通過改變其抗張性而導致食管裂孔疝的發(fā)生。因此，雖然沒有直接的證據表面膠原蛋白與食管裂孔疝存在相關，但膠原蛋白在其發(fā)生發(fā)展中肯定發(fā)揮了一定的作用。

金屬基質蛋白酶：基質金屬蛋白（metal matrix proteaes，MMP）是降解和重塑的ECM大分子的蛋白酶，可以影響膠原或彈性纖維的代謝。到目前為止，已經發(fā)現有將近30種不同的MMPs。它們在許多疾病的病因學發(fā)揮了重要的作用，比如肺氣腫、腹主動脈瘤、腹股溝疝、切口疝等。

因為食管裂孔疝與膠原的退變存在關系，所以有學者進行了相關研究[9]。他們檢測其肝胃韌帶（gastrohepatal ligament，GHL）、胃膈韌帶（gastrophrenic ligament， GPL） 和膈食管韌帶（phrenicoesophageal ligament，PEL）標本中MMP的表達情況，來自6例賁門失弛緩、無裂孔疝的患者，包括3個與彈性纖維蛋白酶相關MMPs（MMP-2，MMP-9和MMP-12）和5個膠原蛋白酶相關MMPs（MMP-1，MMP-3，MMP-7，MMP-8和MMP-13）。我們發(fā)現GHL含有最高的MMP-2的表達，但所有3個韌帶都存在有MMP-2、MMP-8和MMP-9的表達。并無MMP-1、MMP-12或MMP-13的表達，同時韌帶中的MMP-3水平很低。根據這些結果，MMP-2可能是主要負責食管周圍韌帶中ECM降解的金屬基質蛋白酶。未來進一步測量食管裂孔疝患者中食管周圍韌帶中MMP-2的含量，可以明確MMPs在食管裂孔疝發(fā)生發(fā)展中的作用。

（三）先天性或后天性食管縮短

食管的長度在食管裂孔疝的發(fā)生發(fā)展中，也起到了很大的作用。食管裂孔疝的患者中，無論是哪種分型，食管長度都有一定程度上暫時性或永久性的短縮，導致的結果就是牽拉胃食管結合部進入胸腔。這個證據可以追溯到早期的動物實驗，研究表明食管縮短導致迷走神經刺激形成裂孔疝[10]。對于食管短縮的發(fā)生，有人提出了一些假說，例如有一種理論認為它可能是吞咽的生理后遺癥，而另一種理論認為它可能是由于食管炎造成的瘢痕纖維化的結果[11]。

Christensen和Miftakhaov[12]通過相關的神經研究認為，食管在每次吞咽動作的時候，其縱向肌肉應拉動胃食管結合部靠近膈肌，但并不進入胸腔，這是依靠抑制性的迷走神經支配的的結果，這種抑制機制不允許胃食管結合部或胃底進入到胸腔。而這種反饋抑制功能在因為迷走神經疾病損害的情況下，食管肌肉收縮強度的增加、不受控制，可能會導致食管裂孔疝的形成。

二、食管裂孔疝致病的病理生理

食管裂孔疝，可以導致嚴重的胃食管反流、慢性或急性的腹內器官壓迫，從而導致一系列的急慢性病變。其主要從以下幾個方面導致疾病的發(fā)生。

（一）對食管下端抗反流機制的損害

食管下端存在正常的胃食管屏障，該屏障的阻力防止胃液從高壓的胃病理性反流到低壓的食管中，主要由解剖（閥門瓣膜）和生理（括約肌）成分組成，在應激或非應激的情況下，兩者共同作用防止反流。其關鍵決定因素包括：靜息狀態(tài)下結構完整的LES，可導致暫時性括約肌功能失調的吞咽動作，膈肌腳、HIS角和胃底共同形成的胃食管閥門瓣膜的解剖結構[1]。食管裂孔疝會對以上結構產生破壞，從而導致反流的發(fā)生。

雖然胃食管閥瓣（gastroesophageal valve，GEV）在以前就已經被描述過[13]，但其抗反流的作用一直沒有得到很強烈的關注。下圖1是GEV的解剖圖片，我們能看到GEV位于胃食管交界處，主要由LES、HIS角、膈肌腳、賁門處黏膜等維持，伸入胃底，在胃底內容物的擠壓下，能與被擠壓閉合，類似于單向閥門，與氣門芯很像。GEV的長度在抗反流作用中非常重要。正常抗反流的括約肌壓力可以通過縮短的總括約肌長度被削弱，比如當胃充盈時，括約肌長度變短（就像氣球膨脹時氣球頸部縮短一樣）。如果LES的總長度異常短，即使空腹狀態(tài)，胃發(fā)生輕微的擴張，短LES都不足以維持正常的括約肌功能，反流隨之發(fā)生。在圖2中，我們可以看到，當括約肌長度一直縮短，達到2 cm異常短的時候，括約肌的壓力就會迅速下降、功能迅速喪失[1]。

所以，在一項關于內鏡下食管炎和胃食管閥瓣關系的研究中，這證實GEV對抗反流的重要作用。而有研究通過內鏡下的特征[14]，對食管酸暴露和食管黏膜損傷程度對不同胃食管瓣膜形狀分級患者進行比較。探討胃食管閥瓣及其他標志在反流性疾病的診斷中的價值及敏感性、特異性。

圖1 胃食管閥瓣

圖2 保持施加壓力或“括約肌擠壓”時，靜息括約肌壓力與括約肌長度之間的關系

圖3 不同GEV狀態(tài)分級

圖4A 巨大裂孔疝造成胃胰腺嵌頓，并胃扭轉圖4B 巨大裂孔疝造成胃胰腺嵌頓，并胃扭轉模式圖

圖5 巨大食管裂孔疝壓迫心臟，導致心臟向右側偏移

在偶然的情況下，對暫時性食管下端括約肌松弛（tLESR）現象的研究發(fā)現了膈肌腳的作用，當LES的壓力喪失時，膈肌腳仍然能起到一定的抗反流作用。在正常人群中，即使沒有LES壓力的存在，在膈肌腳不松弛的情況下，反流仍不會發(fā)生。從中我們可以看到，食管裂孔疝，無論其分型如何，對胃食管閥瓣膜的損害是肯定存在的，只是程度不同而已：有可能是長度的縮短，甚至是GEV的消失。

（二）影響食管排空

食管裂孔疝的存在也會擾亂食管排空機制，這可能與食管在腹部的錨定作用喪失有關。Kahrilas等[15]發(fā)現，無食管裂孔疝的對照組人群，86%的人群能通過吞咽動作完全排空食管；可復性（滑動型）食管裂孔疝患者中，66%患者通過吞咽動作能排空；而在不可復性的食管裂孔疝中，只有32%患者能通過吞咽完成食管排空。

以上結果表明，食管裂孔疝的存在確實會影響食管的排空，不光導致胃食管反流的發(fā)生，還可能因為食管排空障礙，產生咽喉的反流。這就不難解釋一些反流嚴重的患者，出現的慢性咽炎、肺炎或者是哮喘等癥狀。另外一方面，不能排空的食管，會產生一系列的異常收縮，這是許多食管裂孔疝患者主訴的重要癥狀，大量無效、頻繁的食管收縮，嚴重影響患者生活質量。

（三）壓迫造成的損害

1.急性嵌頓的損害：在一些缺損較小或隱匿的食管裂孔疝患者中，平時反流癥狀不重，沒有足夠的警惕性。突發(fā)的劇烈嘔吐、腹內壓突然升高的情況下，腹內器官可能通過狹窄的食管裂孔進入胸腔產生嵌頓，由于裂孔疝疝囊頸狹窄，進入胸腔的器官嵌頓后血供受影響，而產生壞死[16]。這是食管裂孔疝引起的急腹癥，手術處理難度大、患者死亡率高。這種情況值得引起外科醫(yī)師注意。

2.慢性壓迫的損害：對于食管裂孔疝的慢性擴大，腹腔內臟器逐漸進入到胸腔，并于胸膜產生黏連、成角，會導致腹腔內臟器的損害，比如腸道慢性梗阻。同時存在于胸腔的大量腹腔器官，還可能會壓迫肺、心臟，產生肺不張、肺部感染、心功能不全甚至是致死性的心律失常等情況[17]。也值得外科醫(yī)師重視。

總之，食管裂孔疝的發(fā)生、發(fā)展是一個病理生理過程。對于食管裂孔疝的治療，也需要按照這個病理生理變化的規(guī)律，順勢而為。比如外科手術的關鍵是恢復胃食管結合部位的結構、LES正常的解剖位置以及折疊以后LES的長度，并且需要妥善固定，防止其再次產生向胸腔的移位，這樣也可以最大程度的恢復、保持LES的抗反流功能。同時，關閉食管裂孔及補片的使用，也是防止裂孔缺損復發(fā)、再次產生腹內器官疝入的關鍵。

相關的內外科醫(yī)師，只有對相關機制、病理生理做到足夠的了解，才能對該疾病產生根本意義上的理解，從而對每個患者作出個體化、精準的治療。而外科醫(yī)師根據不同患者的病理生理狀態(tài)，做到嚴格管控圍手術期，合理采用手術治療，統一恢復食管下端的解剖和功能，才能取得良好的手術效果并減少并發(fā)癥的發(fā)生，才能真正意義上造福食管裂孔疝的患者。