龔 穎 李正榮 綜述 杜曉剛 審校

概 述

近年來(lái)隨著高通量透析器、血液透析濾過(guò)器等設(shè)備發(fā)展，新的治療模式及條件不斷問(wèn)世［1］。血液透析(HD)過(guò)程中因患者溶質(zhì)和水分清除，其內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定受到影響。超濾率過(guò)大常常導(dǎo)致血壓降低、肌肉痙攣、外周循環(huán)衰竭［2］。HD中水分快速清除導(dǎo)致的低血壓，與并發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。維持患者HD時(shí)外周循環(huán)的穩(wěn)定性及毛細(xì)血管中血液和組織間液之間的物質(zhì)交換對(duì)有效清除身體各部位尿毒癥毒素至關(guān)重要。間歇補(bǔ)充型血液透析濾過(guò)(I-HDF)是一種新興的血液透析濾過(guò)(HDF)方式，是在HD過(guò)程中反復(fù)間斷輸注在線(xiàn)產(chǎn)生的超純透析液，以短期內(nèi)改善外周循環(huán)和提高溶質(zhì)清除率。它主要通過(guò)三種機(jī)制提高治療效果:(1)增加有效血管表面積改善血液分布，調(diào)節(jié)患者的血流狀態(tài);(2)使體液移動(dòng)，加強(qiáng)水分和溶質(zhì)從血管外向血管內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn);(3)提高溶質(zhì)清除［3－4］。

I-HDF原理

常規(guī)HDF需要體外循環(huán)持續(xù)輸注置換液。I-HDF屬于一種變異型 HDF 治療模式(圖 1)［5］，通過(guò)透析膜間歇性反超濾輸注置換液，擴(kuò)大交換容量，設(shè)置每次輸注置換液的劑量不超過(guò)患者循環(huán)血容量(blood volume，BV)變化的 5%［6］。治療中超濾率和置換液的濾過(guò)率在4h的透析時(shí)間中平均分配。設(shè)置每次輸注置換液的速率是勻速輸注常規(guī)HDF置換液速度的3～4倍。這些由透析機(jī)程序化系統(tǒng)控制，以保持總?cè)萘康钠胶猓颊呖偟捏w液容量是下降的。

圖1 I-HDF及常規(guī)前稀釋/后稀釋在線(xiàn)血液透析濾過(guò)的線(xiàn)路構(gòu)造示意圖

I-HDF需要由特定的自動(dòng)化透析機(jī)(如GC-110N血液透析機(jī))操作完成［6］。為確保I-HDF治療中的安全性，在線(xiàn)產(chǎn)生的超純透析液需通過(guò)多個(gè)內(nèi)毒素濾器過(guò)濾，其內(nèi)毒素及細(xì)菌數(shù)均符合在線(xiàn)HDF置換液的微生物指標(biāo)要求。典型的I-HDF具體操作如下:每次輸注量為200 ml，輸注間隔時(shí)間30 min，輸注速度150 ml/min(用時(shí)80s);HD開(kāi)始后30 min開(kāi)始首次輸液;治療結(jié)束前30 min停止輸注;治療時(shí)間為 4h，總輸注量 1 400 ml(200 ml×7次)(圖2)。

通常超濾率取決于透析間期體重增加(interdialytic weight gain，IDWG)及透析中食物/水?dāng)z入量，在I-HDF中超濾率(UFR)通過(guò)以下公式來(lái)校正［7］。

(1)常規(guī)UFR(ml/min)={IDWG(ml)+［透析中食物和水?dāng)z入量(ml)］}÷透析時(shí)間(min)

(2)單次輸注時(shí)間(min)=單次輸注量(ml)÷單次輸注速度(ml/min)

(3)校正UFR(ml/min)={常規(guī)UFR(ml/min)×間隔時(shí)間(min)+單次輸注量(ml)}÷{間隔時(shí)間(min)－單次輸注時(shí)間(min)}

治療過(guò)程中患者的BV可通過(guò)血球壓積監(jiān)測(cè)器測(cè)得，也可用激光血流計(jì)來(lái)測(cè)量患者第一足趾皮膚表面的微循環(huán)，以持續(xù)評(píng)估患者的外周血流速度(PQB)。如圖3所示［3］，I-HDF治療期間可觀(guān)察到患者在每次輸注置換液后其△BV和 PQB有所增加。

I-HDF反超濾輸注的時(shí)間由系統(tǒng)設(shè)置的，先輸注置換液使患者BV增加，在下一次輸注前再將輸注的置換液量超濾出。因此，I-HDF治療中患者BV增加的時(shí)間更長(zhǎng)，從而改善外周循環(huán)，提高毛細(xì)血管內(nèi)物質(zhì)交換。

雖然I-HDF過(guò)程中對(duì)流量較?。?］，但該方法利用了在一密閉系統(tǒng)中高通量透析器的內(nèi)過(guò)濾和超純透析液特定的反超濾輸注作用，特別是對(duì)于有低血壓傾向的患者，間歇性輸注能預(yù)防低血壓的發(fā)生。

另外，根據(jù)置換液及輸注方式的不同，有多種IHDF模式:(1)使用生理鹽水;(2)使用無(wú)菌置換液;(3)通過(guò)透析機(jī)快速輸注超純透析液;(4)通過(guò)透析膜反超濾輸注超純透析液。本文討論的主要是第4種模式。近來(lái)，I-HDF不僅有反超濾輸注模式，還有計(jì)劃性間歇性輸注在線(xiàn)置換液模式。各種間歇性輸注方法和輸注條件(單次輸注劑量更小，輸注頻率更高)聯(lián)合常規(guī)的前稀釋或后稀釋在線(xiàn)HD的方法仍在研究中。

圖2 I-HDF具體操作示意圖

圖3 I-HDF治療期間患者血容量變化比率(ΔBV)和外周血流速度(PQB)變化

I-HDF臨床應(yīng)用

I-HDF預(yù)期的臨床效應(yīng)如下:(1)改善外周循環(huán);(2)提高血漿再充盈;(3)延緩?fù)肝瞿さ臐B透性能隨治療時(shí)間下降。其最初的適應(yīng)證為:營(yíng)養(yǎng)不良、老年、血壓波動(dòng)范圍較大以及存在外周動(dòng)脈疾病的并發(fā)癥的患者［7］。正如I-HDF以間歇性反超濾輸注小劑量置換液為特點(diǎn)，達(dá)不到傳統(tǒng)的前稀釋或后稀釋在線(xiàn)HDF的置換液量(可達(dá)幾十升)，在治療過(guò)程中丟失的白蛋白量也相對(duì)較少。

I-HDF和HD對(duì)血容量及溶質(zhì)清除的比較 一項(xiàng)多中心的臨床研究將20例維持性血液透析患者分為HD和I-HDF治療兩組，比較BV減少及溶質(zhì)清除［3］，發(fā)現(xiàn)盡管I-HDF和HD兩組治療中液體清除總量(Vwr)相同，但I(xiàn)-HDF似乎有更高的血漿充盈率，I-HDF的BV平均下降速率顯著低于HD。雖然該研究顯示I-HDF和HD兩種治療對(duì)所有溶質(zhì)的清除率(RR)無(wú)差別，但與HD相比，I-HDF對(duì)所有溶質(zhì)的平均清除空間(clear space，CS)更高，特別是無(wú)機(jī)磷和α1微球蛋白(α1-MG)。這表示通過(guò)維持外周循環(huán)，可以保持毛細(xì)血管有效表面積和血漿充盈以驅(qū)使物質(zhì)交換，更有效地清除分散在細(xì)胞間液內(nèi)的溶質(zhì)。同時(shí)，該研究顯示治療4h時(shí)HD對(duì)α1-MG的清除率下降73%，而I-HDF對(duì)α1-MG的清除率僅下降了30%［3］，由此可見(jiàn)通過(guò)間歇性反超濾輸注可以減少透析膜的蛋白附著從而保持膜對(duì)溶質(zhì)的滲透性，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了外周循環(huán)動(dòng)力學(xué)的重要性及其在提高溶質(zhì)清除特性方面的功用。

因此，I-HDF可有效改善透析患者在透析治療過(guò)程中的外周循環(huán)，促進(jìn)水和溶質(zhì)從血管外轉(zhuǎn)運(yùn)到血管內(nèi)，提高其清除效率。

I-HDF與pre-HDF的溶質(zhì)清除及臨床療效 一項(xiàng)前瞻性、多中心試驗(yàn)比較了前稀釋在線(xiàn)血液透析濾過(guò)(predilution on-line hemodiafiltration，pre-HDF)與I-HDF的臨床效應(yīng)［8］。將36例患者分成2組，在試驗(yàn)開(kāi)始前及試驗(yàn)開(kāi)始后治療4周、13周、26周，對(duì)兩組患者的溶質(zhì)清除、臨床狀態(tài)及生活質(zhì)量(quality of life，QOL)進(jìn)行評(píng)估。就臨床狀態(tài)及QOL評(píng)分結(jié)果而言，I-HDF不遜于 pre-HDF。相比于傳統(tǒng)的HD，I-HDF和pre-HDF治療中血壓更穩(wěn)定，且兩組的每周治療干預(yù)次數(shù)逐漸降低。而兩組患者的平均收縮壓及治療干預(yù)率無(wú)顯著差異。雖然I-HDF和pre-HDF兩種治療模式對(duì)溶質(zhì)的清除率沒(méi)有顯著差異，但pre-HDF對(duì)β2-MG的清除空間值高于I-HDF，這是因?yàn)閮山M治療使用的置換液量不同。I-HDF的置換液總量只有1.4L，pre-HDF使用了更大量的置換液，顯示了更高的β2-MG清除空間，故I-HDF對(duì)中大分子溶質(zhì)的清除效果明顯低于pre-HDF。但因I-HDF的置換液量很小，I-HDF組的白蛋白漏出總量明顯低于pre-HDF組。如果比較清除的α1-MG和β2-MG與漏出白蛋白量的比值，I-HDF明顯優(yōu)于pre-HDF。總體來(lái)言，與pre-HDF相比，I-HDF對(duì)β2-MG的清除率較低，但白蛋白漏出較少［8］。同時(shí)，因?yàn)镮-HDF反超濾輸注作用可沖洗透析器膜表面，減少蛋白質(zhì)在透析膜上的附著，從而延緩?fù)肝瞿さ臐B透性在短期內(nèi)降低，保持透析膜對(duì)溶質(zhì)的滲透性。

總之，雖然I-HDF對(duì)中大分子溶質(zhì)的清除效果不如pre-HDF，但I(xiàn)-HDF作為一種在線(xiàn)HDF治療方式，能對(duì)合并有外周循環(huán)疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、血壓波動(dòng)、老年患者保證其溶質(zhì)清除。I-HDF對(duì)于預(yù)防由于超濾過(guò)多水分所致的毛細(xì)血管壁有效面積減少以及提高血漿再充盈是有效的。然而，I-HDF對(duì)于動(dòng)脈硬化的患者可能不起作用，其臨床效應(yīng)可能很大程度上依賴(lài)于患者的血管條件。

I-HDF在透析中低血壓患者的應(yīng)用 透析中低血壓(intradialytic hypotension，IDH)可見(jiàn)于20%～30%的維持性血液透析患者［9－10］，其定義為 HD 中收縮壓較基線(xiàn)水平下降＞20 mmHg或收縮壓＜90 mmHg，或平均動(dòng)脈壓降低＞10 mmHg，或出現(xiàn)低血壓相關(guān)癥狀需要包括護(hù)理在內(nèi)的醫(yī)療干預(yù)［10－11］。IDH是降低透析患者生存的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12－13］，與其病死率相關(guān)，會(huì)減少 HD 帶來(lái)的益處。高齡、糖尿病、心血管疾病、自主神經(jīng)功能紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)、嚴(yán)重貧血、透析液成分的影響和IDWG過(guò)多(過(guò)多超濾量)被認(rèn)為是IDH的原因［14］。其中HD中液體清除導(dǎo)致低血容量是IDH的最主要及最重要的原因，故謹(jǐn)慎控制血容量的變化是根本［2，9，12］。最近，許多研究發(fā)現(xiàn)對(duì)流方式對(duì)血壓的影響較少。Locateli等［15］報(bào)道對(duì)流可減少I(mǎi)DH發(fā)生，特別是pre-HDF。

一項(xiàng)回顧性研究觀(guān)察了87例I-HDF治療患者及79例HD治療患者，發(fā)現(xiàn)與HD相比，在1年的觀(guān)察期間，I-HDF組在透析完成時(shí)和治療中收縮壓較高，且其使用升壓藥物相關(guān)的治療次數(shù)明顯下降。長(zhǎng)期I-HDF治療可使血壓穩(wěn)定，有利于改善患者循環(huán)相關(guān)危險(xiǎn)因素［13］。

另有一項(xiàng)初步研究發(fā)現(xiàn)［7］，改變I-HDF輸注及超濾模式后，可以減少心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定IDH治療干預(yù)次數(shù)。該研究對(duì)易于發(fā)生IDH的患者進(jìn)行了為期4周的I-HDF和HD的交叉比較研究(先2周HD，再4周I-HDF，最后2周 HD)。與 HD相比，IHDF顯著減少了治療干預(yù)的頻率，總的醫(yī)療干預(yù)次數(shù)下降18.4%，由平均4.5次/人/月減至3.0次/人/月;盡管透前及透后收縮壓無(wú)改變，但在單次反超濾輸注后5 min透析中收縮壓平均升高4 mmHg［7］。醫(yī)療干預(yù)次數(shù)的降低與透析中收縮壓顯著增加有關(guān)，證實(shí)I-HDF作為IDH的治療對(duì)策是有效的。同時(shí)發(fā)現(xiàn)I-HDF治療期間患者脈率顯著降低，抑制了透析中心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生，這提示I-HDF可保持交感神經(jīng)穩(wěn)定性。

超濾會(huì)增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，導(dǎo)致代償性血管收縮，降低了皮膚組織循環(huán)，引起機(jī)體核心溫度增加，更可能導(dǎo)致急性低血壓的發(fā)生［16］。此外，交感神經(jīng)活性降低可以指數(shù)方式增加小動(dòng)脈血流［17］，從而提高毛細(xì)血管床的溶質(zhì)交換，可最終改善I-HDF中的溶質(zhì)清除。因此，I-HDF中交感神經(jīng)活性降低，可改善心血管穩(wěn)定性，預(yù)防器官缺血損傷，提高溶質(zhì)通過(guò)毛細(xì)血管及透析膜的清除。

間歇性輸注置換液可減少無(wú)癥狀性低血壓的發(fā)生次數(shù)［18］。I-HDF對(duì)老年患者及IDWG較多的患者特別有效。該研究發(fā)現(xiàn)有低血壓傾向患者在治療中改變輸注速度和輸注頻率，特別是需要較大超濾量(透后體重的4.8%)的老年患者(69歲左右)會(huì)獲得更多的好處［7］。而對(duì)于年輕、有低血壓傾向、體重增長(zhǎng)少的患者其IDH的發(fā)生可能更多的是非容量相關(guān)的問(wèn)題，而這些問(wèn)題所致的IDH不能通過(guò)間歇性輸注來(lái)糾正。最終，對(duì)于部分有IDH的患者，I-HDF可作為一種減少醫(yī)療護(hù)理干預(yù)需要的治療方法，它與提高透析中收縮壓同時(shí)降低交感神經(jīng)刺激有關(guān)。

小結(jié):近來(lái)，通過(guò)透析膜間歇式反超濾輸注小劑量置換液的I-HDF已應(yīng)用于臨床，并取得較好的療效。I-HDF主要應(yīng)用于營(yíng)養(yǎng)不良、老年、血壓波動(dòng)明顯、有外周動(dòng)脈疾病的患者，其能有效改善外周循環(huán)、提高血漿再充盈和溶質(zhì)清除，并且可減少透析膜性能隨著時(shí)間延長(zhǎng)而下降，穩(wěn)定血壓，減少治療干預(yù)次數(shù)，特別是對(duì)于有低血壓傾向的患者有益。

I-HDF只需反超濾輸注小劑量置換液就可以恢復(fù)透析膜的滲透性能，提高溶質(zhì)清除及通過(guò)液體再補(bǔ)充進(jìn)入循環(huán)以改善外周循環(huán)達(dá)到血壓穩(wěn)定，是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)實(shí)用的治療方法。近幾年，有許多報(bào)道關(guān)于更少輸注量、更多輸注頻率的I-HDF，或聯(lián)合使用在線(xiàn)后稀釋HDF與I-HDF，或聯(lián)合使用I-HDF與透析液溫度呈脈沖式變化的溫度程序。I-HDF技術(shù)仍需進(jìn)一步提高，如最終與生物反饋系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用［19］，根據(jù)患者體重設(shè)定置換液容量，以期獲得更好的臨床療效。