許書添 董建華 李世軍

病史摘要

18歲女性患者，因“反復(fù)腹痛、腹脹27d，發(fā)熱10d”，于 2017-02-10入院。

現(xiàn)病史 2017-01-20出現(xiàn)臍周及左下腹悶痛不適，伴腹脹，肛門排便、排氣逐漸停止，嘔吐胃內(nèi)容物，無發(fā)熱。1月23日就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，胃鏡示慢性淺表性胃炎伴膽汁反流、十二指腸球部炎癥，腹部平片見腸管氣糞影，未見氣液平，對癥治療后腹痛腹脹未緩解。1月27日查血白細(xì)胞(WBC)11.6×109/L、血紅蛋白(Hb)123 g/L、血小板(PLT)332×109/L，血清白蛋白(Alb)33.9 g/L，肝腎功能正常，尿蛋白++、尿潛血+，腹部CT見小腸壁水腫，對癥治療腹痛仍無緩解明顯。2月 6日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40.3℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，無胸悶胸痛，無心悸，抗SSA抗體、抗核抗體陽性，補(bǔ)體正常，予抗感染、補(bǔ)液等治療后，仍反復(fù)高熱。2月9日來我院急診，查血WBC 2.3×109/L、Hb 101 g/L、PLT 105×109/L，單核細(xì)胞2.6%，C 反應(yīng)蛋白(CRP)20.6 mg/L，Alb 26.6 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶444 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶713 U/L，乳酸脫氫酶 4271 U/L，TG1.7 mmol/L，前白蛋白 411 mg/L，血清肌酐(SCr)、胰酶正常。2月10日收住消化內(nèi)科。起病以來，患者禁食，睡眠欠佳，大便如上述，小便正常，體重減輕5斤。既往有口腔潰瘍病史半年，個人史、婚育史及家族史無特殊。

消化科住院期間(2017-2-10～2017-2-16)

查體 體溫 36.9℃，脈搏 89次/min，呼吸 18次/min，血壓 93/67 mmHg，神志清楚，精神可，鞏膜無黃染，全身淋巴結(jié)未捫及腫大，心肺查體陰性，腹膨隆，腹軟，臍周壓痛，腸鳴音正常(5次/min)，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。

實驗室檢查 WBC 0.6×109/L、Hb 97 g/L、PLT 76×109/L，IL-6 60.25 ng/L，CRP 38.7 mg/L，降鈣素原(PCT)9.43 μg/L，凝血酶原時間 15.1s，活化部分凝血酶時間測定 43.8s，D-二聚體＞40 mg/L，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物 945 μg/mL，纖維蛋白原(Fib)2.77 g/L，三酰甘油(TG)2.28 mmol/L，血鈉128 mmol/L;尿蛋白+、尿紅細(xì)胞及白細(xì)胞陰性;ANA 1∶320，A-dsDNA陰性，抗干燥綜合征抗體A(A-SSA)、抗Ro52抗體(A-Ro52)、抗小腸杯狀細(xì)胞抗體(A-GAB)均陽性，補(bǔ)體C3 0.603 g/L;鐵蛋白＞1 500 μg/L;異型淋巴細(xì)胞6%;骨髓細(xì)胞學(xué)示吞噬細(xì)胞占1%，組織細(xì)胞占5.5%(圖1);甲型和乙型流感病毒抗原、出血熱特異性抗體、結(jié)核感染T細(xì)胞、血培養(yǎng)均陰性;顱腦、胸部、腹部CT未見明顯異常。

圖1 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查

入院后予奧硝唑、泰能抗感染，退熱、抑酸、營養(yǎng)支持等治療，自行排便排氣，但仍有發(fā)熱，體溫波動在37～41℃，血三系進(jìn)行下降。2月12日下午高熱41℃時突發(fā)意識不清、呼之不應(yīng)、全身肌肉強(qiáng)直、牙關(guān)緊閉、眼球上翻，無大小便失禁，予氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸，苯巴比妥鎮(zhèn)靜，甲潑尼龍160 mg靜脈滴注。2月13日停奧硝唑、泰能，予萬古霉素、伏立康唑、阿昔洛韋抗感染，經(jīng)全院病例討論后診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、噬血細(xì)胞綜合征(HPS)”，予甲潑尼龍500 mg×3d，丙種球蛋白(20g×5d)，美羅培南抗感染，體溫逐漸降至正常(圖2)。2月15日拔除氣管插管。2月16日腹痛緩解，血WBC升至4.5×109/L，PLT升至109×109/L，CRP下降，甲潑尼龍減量至250 mg/d。2月16日轉(zhuǎn)入腎臟科。

腎臟科住院期間(2017-2-16～2017-3-14)

體格檢查 體溫36.1℃，脈搏121次/min，呼吸30次/min，血壓119/69 mmHg;神清，精神差，全身皮膚滿布透明水皰;雙側(cè)球結(jié)膜出血;口唇皸裂;呼吸頻數(shù)，雙肺和心臟聽診陰性;腹軟，臍周壓痛，腸鳴音正常;雙下肢水腫。

實驗室檢查

圖2 藥物治療與體溫、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)變化曲線圖

尿液 尿蛋白定量1.33 g/24h(尿量4 700 ml/24h)，尿紅細(xì)胞和尿糖陰性。尿NAG 62.4 U/g·cr、RBP 8.6 mg/L、尿 NGAL 3259.1 ng/mL。

血液 WBC 4.5×109/L、單核細(xì)胞 23.2%、中性粒細(xì)胞67.7%、淋巴細(xì)胞8.7%、PLT 109×109/L、Hb 102 g/L、網(wǎng)織紅細(xì)胞1.62%;Alb 32 g/L、球蛋白41 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶238 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶81 U/L、尿素氮 3 mmol/L、SCr 29 μmol/L、尿酸 52 μmol/L、乳酸脫氫酶 1 173 U/L、鈣 2.04 mmol/L、磷 0.5 mmol/L、血鈉 134 mmol/L、余電解質(zhì)基本正常，PRO-BNP 399.9 pmol/L、CRP 1.1 mg/L、PCT 0.459 μg/L，D-二聚體 2.49 mg/L、纖維蛋白原(Fib)1.17 g/L。血異型淋巴細(xì)胞比例2%;鐵蛋白＞1 500.0 μg/L，可溶性白介素2受體1 507 U/ml;NK細(xì)胞活性14.17%(正常值＞15.11%)

免疫學(xué) 抗核抗體1∶320，補(bǔ)體C3 0.6 g/L、C4 0.13 g/L;A-Ro52+++、A-SSA+++;狼瘡抗凝因子、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陰性;IgG 27.7 g/L、IgA 2.02 g/L、IgE 52.1 IU/ml、IgM 0.823 g/L。淋巴細(xì)胞免疫分型:CD19+159.00 個/ml、CD3+701 個/ml、CD4+357個/ml、CD8+322個/ml。自免肝相關(guān)抗體:抗丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位三聯(lián)體抗體弱陽性、抗線粒體抗體2型弱陽性。甲狀腺功能正常，抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)均陽性。

病原體檢查 結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陰性;抗EB病毒殼抗原(VCA)抗體IgG+++，抗EBVCA-IgA陰性，抗EBVCA-IgM陰性，抗EB病毒早期抗原(EA)IgG抗體+，抗EB病毒核抗原(NA)IgG抗體+;EB病毒DNA 4.44×103拷貝數(shù)/ml。CMV-DNA陰性。

輔助檢查 雙腎B超:左腎118 mm×53 mm×59mm，右腎 121 mm×49 mm×60mm，雙腎腎盂腎盞擴(kuò)張，輸尿管上段擴(kuò)張，左右側(cè)寬均為5 mm。心臟超聲:未見明顯異常。頭顱和腰椎MRI平掃未見異常。

其他 便潛血陰性。

診療分析 本例患者臨床特點如下:(1)青少年女性，病程短、急;(2)臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，累及消化系統(tǒng)、血液、腎臟、輸尿管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。消化系統(tǒng)癥狀起病:腸梗阻、肝酶升高，肝脾不大;血液系統(tǒng)損害:血象三系進(jìn)行性減少。腎臟表現(xiàn)為少量尿蛋白和鏡下血尿;輸尿管表現(xiàn)為腎盂積水和輸尿管上段擴(kuò)張;神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為癲癇發(fā)作;同時伴發(fā)熱(弛張熱)、口腔潰瘍、充血性皮疹、球黏膜出血;多種自身抗體陽性和補(bǔ)體低下。本例患者符合1997年美國風(fēng)濕協(xié)會關(guān)于SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。

除了SLE診斷明確，該患者還有幾點特殊之處:(1)異淋增多:外周血查異淋6%，骨髓細(xì)胞學(xué)提示異淋4%;(2)單核細(xì)胞比例升高:最高23.2%，EB病毒抗體陽性及EB病毒DNA陽性，提示EB病毒感染再激活［2］;(3)鐵蛋白＞1 500 μg/L;(4)TG逐漸升至2.28 mmol/L;(5)Fib逐漸低至＜1.5 g/L;(6)骨髓可見吞噬細(xì)胞1%。因此患者病因需要考慮以下幾種可能。

HPS(亦稱為噬血細(xì)胞性淋巴細(xì)胞增多癥，HLH) 根據(jù)2004年修訂的HLH的標(biāo)準(zhǔn)［3］(表1)，該患者滿足上述8條中6條，故HLH診斷成立。2009年美國血液病學(xué)者在HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，做了適當(dāng)?shù)男薷模?］，根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)本例患者符合其中9條，也完全符合HLH臨床診斷。

SLE并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征 該患者系SLE并發(fā) HLH，屬于自身免疫性疾病范疇，因此稱為SLE并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)見［5－6］表 1，臨床標(biāo)準(zhǔn)至少1條加上實驗室標(biāo)準(zhǔn)至少2條即可確診。顯然該患者可診斷為SLE并發(fā)MAS。

神經(jīng)精神性狼瘡 該患者病程中癲癇發(fā)作，當(dāng)時體溫高達(dá)41℃，且期間使用泰能抗感染，因此需與高熱驚厥和藥物性癲癇相鑒別。高熱驚厥一般好發(fā)于有高熱家族史的6歲以下兒童，但該患者系18歲女性，且首次高熱并未驚厥，不符合高熱驚厥。另外，自1984年首次報道泰能誘發(fā)藥物性癲癇以來，國內(nèi)外陸續(xù)有報道泰能致藥物性癲癇的病例報道。一般認(rèn)為泰能誘發(fā)癲癇的機(jī)制可能與激活興奮神經(jīng)元，抑制γ氨基丁酸介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)通路有關(guān)。該患者在癲癇發(fā)作前行頭顱CT檢查未見明顯顱內(nèi)占位性等器質(zhì)性病變，且停用泰能后，癲癇未再發(fā)作，因此不能完全除外藥物性癲癇。但是，該患者為狼瘡活動時癲癇發(fā)作，且大劑量激素沖擊治療有效，因此臨床考慮SLE合并神經(jīng)精神性狼瘡。此外，由于患者首先符合SLE合并MAS，從一元論角度考慮，SLE并發(fā)癲癇發(fā)作可歸因于MAS。

SLE并發(fā)假性腸梗阻 青年狼瘡患者，以典型的腸梗阻起病，有腸道動力障礙的影像學(xué)證據(jù)，如腸腔明顯擴(kuò)張、腸壁水腫等，但未見到“靶征”和腸系膜充血水腫“柵欄”征象，因此不考慮狼瘡腸系膜血管炎［7］。另外，該患者無機(jī)械性腸梗阻表現(xiàn)，病程中腹痛、腹脹自行緩解，給予激素治療后未再次發(fā)作;且雙腎超聲提示腎盂積水、輸尿管擴(kuò)張。這些臨床表現(xiàn)均符合狼瘡并發(fā)假性腸梗阻［8］。

EB病毒感染 該患者入院后持續(xù)高熱，血、尿、糞等病原體檢查均陰性，僅呼吸道病原體抗體檢查結(jié)果提示EBVCA-IgG、EA-IgG以及NA-IgG均陽性，提示EBV感染再激活狀態(tài)，加之異淋和單核細(xì)胞升高，更提示病毒感染。因此進(jìn)一步送檢EB病毒載量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EB病毒高度水平復(fù)制，證明EB病毒感染。

治療及隨訪 2月16日轉(zhuǎn)入腎臟科重癥監(jiān)護(hù)病房，予甲潑尼龍80 mg/d，輔以抗感染、護(hù)腎、護(hù)胃等治療;體溫持續(xù)正常，CRP降至正常，血三系升高，皮膚水皰消退。3月14日出院，予潑尼松45 mg/d+環(huán)孢素A 100 mg/d治療。3月29日復(fù)查，予甲潑尼龍12 mg/d+環(huán)孢素A 100 mg 1次/d，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，尿紅細(xì)胞 18.2/μl，血常規(guī)、肝腎功能正常，ANA 1∶256，補(bǔ)體C3略低。4月12日復(fù)查穿孔素蛋白在NK細(xì)胞上表達(dá)仍低于正常范圍，EB病毒-DNA＜500拷貝數(shù)/ml，CD107α激發(fā)實驗提示NK細(xì)胞脫顆粒功能正常，提示該患者無遺傳性HLH的基因背景，因此未行HLH分子遺傳學(xué)檢查，而證明本例患者為獲得性HLH，而非原發(fā)性HLH。

表1 噬血細(xì)胞綜合征及SLE并發(fā)MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)

最后診斷 (1)SLE合并MAS(累及胃腸道、肝臟、血液、腎臟、輸尿管和中樞神經(jīng)系統(tǒng) DAI 17分);狼瘡性腎炎;假性腸梗阻;(2)EB病毒感染;

討 論

HPS又稱HLH，是由多種潛在病變引起淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴所致的一種臨床綜合征。根據(jù)發(fā)病原因的不同，HLH可分為原發(fā)性和獲得性。原發(fā)性HLH常見于2歲以內(nèi)兒童，獲得性HLH多見于成人，常繼發(fā)于感染(EB病毒、CMV病毒、細(xì)菌、結(jié)核等)、惡性腫瘤、風(fēng)濕性疾病和器官移植術(shù)后，其中風(fēng)濕性疾病相關(guān)的HLH在獲得性HLH中占有重要地位，也稱為MAS。

SLE并發(fā)MAS的發(fā)病率為0.9%到4.6%［9］，自身免疫性疾病相關(guān)的MAS病死率高達(dá)46%［10］。其病理機(jī)制可能包括:自身抗體介導(dǎo)噬血現(xiàn)象;免疫復(fù)合物沉積在骨髓造血細(xì)胞;原始未控制的T細(xì)胞活化致細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6)過度分泌。自身抗體和(或)免疫復(fù)合物致骨髓造血細(xì)胞對巨噬細(xì)胞敏感性增強(qiáng)，導(dǎo)致無法控制的噬血現(xiàn)象。T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子除參與上述過程外，還提高巨噬細(xì)胞活性。在SLE相關(guān)MAS患者出現(xiàn)無法控制的噬血現(xiàn)象主要是由于自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞或同時發(fā)生的感染使得內(nèi)在的狼瘡相關(guān)的巨噬細(xì)胞功能出現(xiàn)紊亂和惡化［11］。

本例狼瘡患者特殊之處在于同時并發(fā)MAS和EB病毒感染。EB病毒感染疾病主要包括傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)、慢性活動性 EB病毒感染(CAEBV)及EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(EBV-HLH)，根據(jù)IM和EAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者明顯均不符合。但患者既符合EB病毒感染，又符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此需考慮診斷EBV-HLH。此外，EB 病毒可誘發(fā) SLE 活動或復(fù)發(fā)［12－13］，而 EB 病毒感染和SLE二者均是獲得性HLH的原因，究竟是EB病毒誘發(fā)HLH還是EB病毒誘發(fā)狼瘡活動并發(fā)HLH，其先后關(guān)系以及因果關(guān)系很難闡明清楚，但唯一清楚的是，本例先以假性腸梗阻起病，繼發(fā)EB病毒感染以及HLH等一系列臨床表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)SLE患者外周血經(jīng)常有大量EB病毒感染細(xì)胞，且證實其跟疾病發(fā)作有必然聯(lián)系［14］。因此可以推測EB病毒感染是SLE一個重要的誘發(fā)因素，最后促發(fā)假性腸梗阻和HLH等狼瘡活動。

MAS主要使用糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合環(huán)孢素治療。本例治療的難點在于狼瘡活動需使用大劑量激素，但是使用大劑量激素會加重感染或使病情惡化。因此本例治療方案是在大劑量激素沖擊治療時，聯(lián)合使用丙種球蛋白沖擊(IVIG)。盡管在病毒相關(guān)HLH治療策略中，IVIG治療價值仍不清楚，但一般認(rèn)為IVIG有抗炎效應(yīng)［14］。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的SLE患者同時合并感染時，可將IVIG作為一線用藥［15］。盡管IVIG沒有直接抗病毒效應(yīng)，但是其潛在的抗炎效應(yīng)可以在細(xì)胞水平上削弱巨噬細(xì)胞活化、降低細(xì)胞因子活性和減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴［14］。環(huán)孢素A治療病情嚴(yán)重和激素抵抗SLE患者療效顯著。環(huán)孢素A是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，對T細(xì)胞有明顯的抑制作用，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素可控制高細(xì)胞因子血癥，在治療風(fēng)濕性疾病相關(guān)HLH中有顯著療效［16］，早期使用可降低患者病死率。如患者對以上治療反應(yīng)較差時，則推薦使用HLH-2004方案［3］。本例患者采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療，事實證明有利于原發(fā)病的控制和HLH的治療。

小結(jié):本文報道一例以SLE以假性腸梗阻起病，隨后并發(fā)EB病毒感染和HLH。盡管HLH確切的病因仍不知曉，但EB病毒感染再激活后同時出現(xiàn)狼瘡活動和HLH實屬罕見。SLE持續(xù)高熱不緩解且血象三系進(jìn)行性下降，在完善骨髓細(xì)胞學(xué)檢查和排查各種感染的同時，一旦鐵蛋白升高，臨床需考慮HLH，立即給予大劑量激素沖擊治療原發(fā)病，如果感染持續(xù)存在或不能排除，可聯(lián)合丙種球蛋白治療?？傊?，早期積極有效控制細(xì)胞因子風(fēng)暴和原發(fā)病是治療SLE合并HLH的關(guān)鍵。