梁丹丹 何大鋒 梁少姍 徐 峰 曾彩虹 劉志紅

隨著人口老齡化的加劇，惡性腫瘤的發(fā)生率正逐年上升，與之相關(guān)的腎臟問題也日趨增加。腫瘤本身可以導(dǎo)致腎臟病，比如腫瘤相關(guān)腎小球膜性病變、多發(fā)性骨髓瘤(MM)管型腎病及腫瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)腎臟等;針對(duì)腫瘤的各種治療手段也能導(dǎo)致腎臟損害，如化療藥物相關(guān)的急性腎損傷、造血干細(xì)胞移植及抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物所致的血栓性微血管病(TMA)和放療導(dǎo)致腎小球系膜溶解性病變等;治療腎臟疾病的免疫抑制藥物也可能通過干擾免疫系統(tǒng)，增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，隨著腫瘤治療方法的改進(jìn)，腫瘤患者的存活率明顯改善，合并慢性腎臟病的腫瘤患者亦不斷增加。因此，針對(duì)惡性腫瘤和腎臟疾病關(guān)系的臨床研究意義重大。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于伴惡性腫瘤的腎臟病患者的腎臟病理研究不多，且多為病例報(bào)道。本研究目的在于觀察本中心伴惡性腫瘤的腎臟疾病患者的臨床特征及腎臟病理分布。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 選取符合以下所有條件的患者:(1)2013年1月至2017年12月在國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心住院并行腎活檢的患者;(2)年齡≥18歲;(3)既往、住院期間或隨訪期間診斷惡性腫瘤的患者。排除移植腎活檢、供腎活檢及重復(fù)腎活檢。

臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查 臨床資料包括:性別、年齡、腎臟發(fā)病時(shí)間、腎活檢日期。腎活檢時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查包括:尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、血清肌酐。鏡下血尿定義為＞12個(gè)/μl。腎病范圍蛋白尿定義為24h尿蛋白定量＞3.5 g/24h。腎病綜合征定義為24h尿蛋白定量＞3.5 g/24h，血清白蛋白＜30 g/L，伴或不伴腎功能不全。腎功能不全定義為估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)＜60 ml/(min·1.73m2)，eGFR 的計(jì)算方法采用CKD－EPI公式。貧血定義為血紅蛋白＜110 g/L。

病理資料 所有患者行B超引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，所取腎組織常規(guī)行免疫熒光、光鏡及電鏡檢查。由有經(jīng)驗(yàn)的腎臟病理醫(yī)師閱片并進(jìn)行腎臟病理診斷。

統(tǒng)計(jì)方法 采用《SPSS 19.0》統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析;非正態(tài)分布連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用Man-Whitney、Kruskal-Wallis檢驗(yàn);分類變量以率(百分比)表示，組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn);所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料 2013年1月至2017年12月國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心共有20 317例成人自體腎活檢患者，其中147例患者診斷伴惡性腫瘤，排除9例與腫瘤治療相關(guān)的腎臟病變后，共納入138例(0.7%)患者。138例伴惡性腫瘤的腎臟病患者以男性居多(男女之比為1.6∶1)，腎活檢時(shí)平均年齡58±10歲，中位腎臟病程9月(4～31月)。

這些患者腫瘤的診斷時(shí)間距離腎活檢多數(shù)在前后1年之內(nèi)(100例，72.5%)，其中住院期間篩查診斷惡性腫瘤的患者為MM/漿細(xì)胞瘤64例，其他血液系統(tǒng)腫瘤8例，實(shí)體腫瘤10例。MM/漿細(xì)胞瘤患者中4例(2.9%)在腎活檢前1～5年發(fā)現(xiàn)腫瘤;其他血液系統(tǒng)腫瘤患者中3例(2.2%)在腎活檢前1～5年發(fā)現(xiàn)腫瘤，3例(2.2%)在腎活檢5年以前發(fā)現(xiàn)腫瘤。實(shí)體腫瘤患者中14例(10.1%)在腎活檢前1～5年發(fā)現(xiàn)腫瘤，10例(7.2%)在腎活檢5年以前發(fā)現(xiàn)腫瘤。

腫瘤疾病譜 138例患者中86例(62.3%)為血液系統(tǒng)腫瘤，52例(37.7%)為實(shí)體腫瘤。血液系統(tǒng)腫瘤類型以MM最多見，共69例(80.2%)，其次是非霍奇金淋巴瘤10例(11.6%)(表1)。實(shí)體腫瘤類型以消化道腫瘤最多見，共19例(36.5%)，其次是甲狀腺癌9例(17.3%)、肺癌8例(15.4%)、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤7例(13.5%)(表2)。

表1 伴血液系統(tǒng)惡性腫瘤腎臟疾病患者的腫瘤類型［n(%)］

表2 伴實(shí)體惡性腫瘤腎臟疾病患者的腫瘤類型［n(%)］

伴不同惡性腫瘤患者的臨床特點(diǎn) 86例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床特點(diǎn)見表3。這些患者以男性為主，腎活檢時(shí)平均年齡58±10歲，尿蛋白定量 4.6±4.1 g/24h，血清白蛋白37.6±8.8 g/L，血清肌酐中位數(shù) 123.8 μmol/L(79.6～238.7 μmol/L)，血紅蛋白104±25 g/L，鏡下血尿36例(41.9%)，腎病綜合征 11例(12.8%)，腎功能不全 48例(55.8%)，貧血50例(58.1%)。將患者分為MM/漿細(xì)胞瘤組、非霍奇金淋巴瘤組和其他組。其中MM/漿細(xì)胞瘤組距離腎活檢時(shí)腎臟病程最短，白蛋白水平最高。

52例實(shí)體惡性腫瘤患者臨床特點(diǎn)見表4。這些患者中男性26例，女性26例，腎活檢時(shí)平均年齡59±10歲，尿蛋白定量5.1±4.3 g/24h，血清白蛋白29.4±7.6 g/L，血清肌酐中位數(shù) 79.6 μmol/L(61.9～88.3 μmol/L)，血紅蛋白 12.2±1.5 g/dl，鏡下血尿 37 例(71.2%)，腎病綜合征26例(50%)，腎功能不全12例(23.1%)，貧血11例(21.2%)。比較前3種比例最高的腫瘤(即消化道惡性腫瘤、甲狀腺癌及肺癌)的臨床特征，其中消化道惡性腫瘤組男性居多，但甲狀腺癌組女性更常見，消化道惡性腫瘤組相比甲狀腺癌組發(fā)病時(shí)年齡更大。甲狀腺癌組平均血紅蛋白水平低于肺癌組。

伴不同惡性腫瘤患者的腎臟病理類型 不同的腫瘤類型導(dǎo)致的腎臟損害病理類型有所不同(表5)。MM/漿細(xì)胞瘤組患者最常見的三類仍是管型腎病(17例，24.6%)、輕鏈/輕重鏈淀粉樣變性(13例，18.8%)和單克隆免疫球蛋白沉積病(8例，11.6%)，其次為腎小球輕微病變6例(8.7%)、慢性間質(zhì)性腎炎/腎病(3例，4.3%)和腎小球系膜增生性病變(3例，4.3%)。這組患者中有5例表現(xiàn)為兩種病變合并存在。

表3 伴血液系統(tǒng)惡性腫瘤腎臟疾病患者的臨床特征

表4 伴實(shí)體惡性腫瘤腎臟疾病患者的臨床特征

表5 伴惡性腫瘤患者的腎臟病理類型分布

其他血液系統(tǒng)腫瘤組患者的腎臟病理類型依次為腎小球膜增生性病變(5例，29.2%，其中3例為冷球蛋白血癥腎損害、2例腎小球膜增生性病變)、腎小球膜性病變(2例，11.8%)和局灶節(jié)段性腎小球硬化(2例，11.8%)。3例(17.4%)患者表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)腎組織。這組患者中有2例表現(xiàn)為兩/多種病變合并存在。

實(shí)體腫瘤組患者腎臟病變以腎小球膜性病變最常見(27例，52%)，其次是 IgA腎病(10例，19.2%)、腎小球微小病變(5例，9.6%)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(3例，5.8%)、腎小球膜增生性病變(3例，5.8%)。其余為急性腎小管損傷、C3腎小球腎炎、糖尿病腎病及急性草酸鹽腎病各1例。

討 論

腎臟與惡性腫瘤關(guān)系密切。惡性腫瘤患者可能伴隨各種腎臟問題，包括急性腎損傷、腫瘤溶解綜合征、水電解質(zhì)紊亂以及慢性腎臟病。腎臟疾病則可能作為惡性腫瘤發(fā)生的一個(gè)早期信號(hào)。目前關(guān)于腎臟病患者中惡性腫瘤發(fā)生率的流行病學(xué)研究不多。Lee等［1］報(bào)道腎病綜合征患者中11%診斷存在惡性腫瘤。Heaf等［2］報(bào)道5 594例腎小球腎炎患者中腎活檢時(shí)伴惡性腫瘤者占5.5%。此外，一些膜性腎病研究中惡性腫瘤患者約占3.1%～20.5%［3－6］。本研究腎活檢患者中診斷惡性腫瘤的比例僅為0.7%，低于上述研究，可能是由于納入的總?cè)巳耗挲g構(gòu)成不同，腎活檢病例也不僅僅限于腎小球腎炎，而且部分臨床診斷為腫瘤的患者不宜或拒絕行腎活檢。本研究是目前國(guó)內(nèi)報(bào)道病例數(shù)最多的研究。

伴惡性腫瘤的腎臟疾病患者腫瘤類型以血液系統(tǒng)惡性腫瘤多見。盡管成人實(shí)體惡性腫瘤的發(fā)病率遠(yuǎn)高于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但在本中心行腎活檢的人群中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤占絕大多數(shù)。單克隆免疫球蛋白病作為一種血液系統(tǒng)疾病，是由于漿細(xì)胞/淋巴細(xì)胞克隆增生性疾病導(dǎo)致血M蛋白陽性，部分病例會(huì)進(jìn)展至血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來逐漸發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白病導(dǎo)致的腎損傷發(fā)病率不低，腎臟病理類型多樣，在臨床實(shí)踐中需積極排查腎病患者是否存在血液系統(tǒng)疾病/腫瘤。

伴血液系統(tǒng)惡性腫瘤的腎臟病患者腫瘤類型以MM/漿細(xì)胞瘤最多見。MM/漿細(xì)胞瘤患者腎臟病理類型以管型腎病最常見，其次為淀粉樣變性和單克隆免疫球蛋白沉積病，這與既往的研究結(jié)果一致［7－9］。MM/漿細(xì)胞瘤患者臨床可出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿，但較少表現(xiàn)為腎病綜合征，發(fā)病時(shí)多伴腎功能損傷和貧血［9］。其他血液系統(tǒng)腫瘤患者腎臟病理以腎小球膜增生性病變最多見，既往研究中亦是以腎小球膜增生性病變和間質(zhì)性腎炎最為多見［10－12］。此外，文獻(xiàn)報(bào)道腎小球微小病變?cè)诹馨土龌颊咧幸草^常見［13－14］。與 MM/漿細(xì)胞瘤患者相比，其他血液系統(tǒng)腫瘤患者腎活檢時(shí)貧血的比例同樣較高，腎功能不全比例略低，腎病綜合征比例略高，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，血液系統(tǒng)腫瘤本身亦能導(dǎo)致相關(guān)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查改變，比如發(fā)熱、體重下降等全身癥狀;MM引起骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、血M蛋白陽性、血輕鏈比值異常等。

伴實(shí)體惡性腫瘤的腎臟病患者腫瘤類型以消化道腫瘤最多見，腎臟病理類型以腎小球膜性病變最常見，這與既往的觀點(diǎn)一致［15－18］。其他腎臟病理類型包括IgA腎病、腎小球微小病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化及腎小球膜增生性病變等。與特發(fā)性膜性腎病不同，腫瘤相關(guān)膜性腎病患者年齡通常＞65歲，吸煙史＞20包/年，血清中無磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體，腎小球沉積IgG類型以IgG1和IgG2為主，腎組織PLA2R染色正常，腎小球內(nèi)炎細(xì)胞＞8個(gè)［18］，其中PLA2R目前認(rèn)為是特發(fā)性膜性腎病的重要抗原。實(shí)體腫瘤伴腎臟損害患者診斷時(shí)的平均年齡為59歲，臨床多表現(xiàn)為腎病綜合征，這與病理類型以腎小球膜性病變和微小病變最多見一致。此外，該類患者鏡下血尿的比例較高，而腎功能不全和貧血的比例并不高，這與血液系統(tǒng)腫瘤患者有所不同。

惡性腫瘤診斷時(shí)間多在腎活檢前后1年之內(nèi)，反映腎臟損害與腫瘤的發(fā)生發(fā)展確實(shí)存在聯(lián)系。血液系統(tǒng)惡性腫瘤多是由于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗體或其片段對(duì)腎臟造成損傷，比如MM。關(guān)于實(shí)體惡性腫瘤相關(guān)腎臟疾病發(fā)病機(jī)制的研究尚不多。對(duì)小鼠胸腺瘤模型的研究發(fā)現(xiàn)，這些小鼠會(huì)出現(xiàn)腎病綜合征，病理表現(xiàn)為腎小球微小病變或局灶節(jié)段性腎小球硬化，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些小鼠Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-13 表達(dá)增加，其誘發(fā)足細(xì)胞損傷［19－20］。此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的某些抗原會(huì)在體內(nèi)促進(jìn)抗體的形成，進(jìn)而沉積在腎組織，最終導(dǎo)致各種腎小球腎炎的發(fā)生，包括癌胚抗原、前列腺特異性抗原、黑色素瘤抗原等［21－23］。這些研究通過免疫組化的方法證實(shí)實(shí)體腫瘤患者的腎臟存在腫瘤抗原，或IgG抗體能識(shí)別并結(jié)合腎組織中的腫瘤抗原，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

腎臟疾病患者篩查出惡性腫瘤并不說明二者一定存在聯(lián)系，亦可能為兩種疾病并列存在。既往報(bào)道MM患者可能伴發(fā)與骨髓瘤無關(guān)的腎臟損害，比如糖尿病腎病、良性腎動(dòng)脈硬化等［9］。本中心既往對(duì)10例腎小球膜性病變伴惡性腫瘤的患者腎組織行抗PLA2R抗體染色，其中3例顯示染色陽性，且在切除原發(fā)腫瘤后仍表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿或蛋白尿復(fù)發(fā)，顯然抗PLA2R抗體在這些患者中是導(dǎo)致膜性腎病的原因，但其與腫瘤的關(guān)系并不明確［24］。本研究中31例腎小球膜性病變均查血抗PLA2R抗體，其中12例陽性;18例行腎組織PLA2R染色，其中12例陽性。

綜上所述，腎臟疾病患者伴發(fā)惡性腫瘤并非罕見，且多數(shù)情況下惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)在腎臟病變出現(xiàn)前后1年以內(nèi)，建議對(duì)＞50歲的腎臟疾病人群積極排查腫瘤，以免漏診。腎臟疾病伴不同的惡性腫瘤時(shí)的臨床特征及常見腎臟病理類型有所區(qū)別，不同來源的惡性腫瘤造成腎損害的具體發(fā)病機(jī)制亦存在差異，認(rèn)識(shí)這些特點(diǎn)有助于腎科醫(yī)師更好的管理患者。