周 婕 蔡曙波 徐 陽

肺癌是當前已知癌癥中發(fā)病率和死亡率最高的疾病，其中90%以上為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。NSCLC早期診斷是降低胃癌病死率的重要手段之一，不過當前常規(guī)影像學方法對NSCLC的良惡性判定與預(yù)測預(yù)后存在局限性，病理檢查對患者的創(chuàng)傷比較大，使其臨床應(yīng)用受到限制[2-3]。分子影像是新興的成像模式，具有高分辨率、可動態(tài)監(jiān)測、高靈敏度等優(yōu)點，特別是為通過熒光探針檢測、鑒別局部病變提供了更好的平臺支持[4-5]。氫質(zhì)子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)是1種非侵入性核磁熒光雙模態(tài)不同分子探針檢查技術(shù)，也是1種可以進行定性分析和定量分析的方法[6-7]。由于NSCLC與正常肺組織具有不同的代謝特征，故當前1H-MRS在臨床上應(yīng)用于NSCLC可提供更準確、更多的信息，從而有利于定性診斷NSCLC[8]。本文具體探討了核磁熒光雙模態(tài)不同分子探針判斷NSCLC病情與預(yù)測預(yù)后的價值?，F(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究時間為2015年5月到2017年11月，采用回顧性、總結(jié)研究方法，選擇在我院進行診治的NSCLC患者64例作為研究對象，納入標準：首次發(fā)病與診治患者；病理診斷為NSCLC；醫(yī)院倫理委員會批準了此次研究；臨床、影像學與病理資料完整；患者在自愿條件下簽署了知情同意書；年齡40～70歲，均無腦血管意外、顱腦外傷、顱內(nèi)感染或手術(shù)病史。排除標準：手術(shù)病史、放化療史或使用皮質(zhì)類固醇激素類藥物史患者；妊娠與哺乳期婦女；影像學或臨床資料不完整者。

其中男性36例，女性28例；年齡43～68歲，平均年齡(56.33±4.18)歲；病程最短者2.5 h，最長者10年，平均(3.19±1.84)年；病情分級：Ⅰ級32例，Ⅱ級20例，Ⅲ級12例；平均體重指數(shù)(21.14±3.19)kg/m2；吸煙24例，肺癌家族史者19例；平均受教育年限(12.44±2.19)年。

1.2 1H-MRS檢查方法

1.2.1 檢查設(shè)備 飛利浦 Multiva 1.5T磁共振機(標準頭顱正交線圈或8通道頭頸部專用相陣控線圈)，德國徠卡公司的熒光顯微手術(shù)及顯像系統(tǒng)，美國GE公司的InstaTrak Plus 3500神經(jīng)導航系統(tǒng)。5-ALA藥物由我院保存。

1.2.2 檢查過程 使用自旋回波(SE)序列獲得T1加權(quán)像(T1WI)；采用快速自旋回波(FSE)序列獲得T2加權(quán)像(T2WI)。掃描參數(shù)：帶寬62.5KHz，層厚6.5 mm，層間距1.3 mm，T1WI(TR/TE，600/16 ms)，T2WI(TR/TE，5100/118 ms)，T1WI-Flair(TR/TE，2960/7.9 ms。MR增強掃描圖像在T1加權(quán)像基礎(chǔ)上獲得(對比劑為釓噴酸葡胺，注射劑量0.1 mg/kg，注射速度2 ml/s，掃描參數(shù)TR/TE 2962/7.9 ms，層厚6.5 mm，層間距1.3 mm，帶寬62.5 KHz)。

1H-MRS掃描：以腫瘤病灶最大層面的軸位T2WI作為波譜定位像，掃描感興趣區(qū)(region of interest，ROI)分別位于腫瘤實質(zhì)區(qū)、對側(cè)正常區(qū)，采用點分辨波譜分析法采集信號。掃描參數(shù)：帶寬62.5 KHz，層厚6.5 mm，F(xiàn)OV 24×24 cm，層間隔1.3 mm，TR/TE：1500/144 ms，激勵數(shù)1.0。完成掃描后將數(shù)據(jù)傳送到ADW4.2工作站進行后處理，得到波譜圖，觀察并分析不同興趣區(qū)各化學組分的峰值和比值，包括N-乙酰天門冬氨酸(n-acetylaspartate，Nhh)峰、膽堿(choline，Cho)峰，以NAA/Cho、Cho/Cr等比值來比較并記錄。

1.3 病理學診斷

手術(shù)治療后切除的組織標本立即固定于福爾馬林溶液中，在病理科進行脫水、透明、浸蠟、包埋、切片、HE染色、封片處理。NSCLC的病理學分級標準：①出現(xiàn)壞死；②局部微血管增生顯著；③核分裂象增多。有①者診斷為Ⅰ級；有①、②兩項者診斷為Ⅱ級，有①、②和③三項者診斷為Ⅲ級。

1.4 預(yù)后調(diào)查

所有患者隨訪至2018年4月，調(diào)查患者的死亡與生存情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)MRI特征

在64例患者中，常規(guī)MRI表現(xiàn)為不均勻強化，周圍T2上高信號，腫瘤邊界不清，瘤周水腫顯著。

2.2 1H-MRS指標對比

NSCLC的腫瘤實質(zhì)區(qū)典型波譜表現(xiàn)為Cho峰顯著升高，NAA峰顯著降低，Cr峰降低不顯著，NAA/Cr比值降低，Cho/NAA、Cho/Cr比值升高，與對側(cè)正常區(qū)對比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 NSCLC不同部位的代謝物比值對比

本研究將Ⅰ級、Ⅱ級列為低級別NSCLC組，Ⅲ級列為高級別NSCLC組，低級別組瘤體區(qū)的Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr比值與高級別組對比差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 惡性NSCLC的腫瘤實質(zhì)區(qū)不同分級的代謝物比值對比

2.3 預(yù)后情況

隨訪至2018年4月，64例患者中死亡12例，死亡率為18.8%。

2.4 影響分析

在64例患者中，以患者的一般資料與1H-MRS指標作為獨立變量，以隨訪預(yù)后死亡作為因變量，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示病情分級、Cho/Cr、Cho/NAA為導致患者死亡發(fā)生的主要危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響非小細胞肺癌預(yù)后的獨立危險因素

3 討論

NSCLC是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率為50/10萬左右。早期NSCLC臨床大多沒有特異性的癥狀，為此在診斷時多為晚期，且發(fā)病人群呈年輕化趨勢，使得患者的預(yù)后一直比較差[9]。手術(shù)為早期NSCLC的主要治療方法，治療原則是在保存正常腦組織神經(jīng)功能的前提下，安全切除腫瘤病灶，以提高患者的生存率[10-11]。然而由于NSCLC的侵襲性生長而腫瘤邊界不清，腫瘤全切存在一定困難，有研究顯示只有在不到30%的患者影像學上呈強化的腫瘤組織能得到全切。因為在術(shù)前精確地定位NSCLC的病灶范圍與進行病理分級，對提高手術(shù)切除率具有重要的意義[12]。

當前診斷NSCLC的影像學方法比較多，不同方法的成像空間分辨率和深度、成像靈敏度均存在差異[13]。分子成像技術(shù)在在分子生物學研究的基礎(chǔ)上，通過化學手段與造影材料的協(xié)同作用，可以實現(xiàn)感興趣分子的在體腫瘤示蹤，具有檢測靈敏度高、特異性強、可連續(xù)動態(tài)觀察、無創(chuàng)等優(yōu)點[14]。而已在臨床廣泛應(yīng)用的核磁共振成像具有優(yōu)良的空間分辨率，可從宏觀觀測探針的分布聚集情況，將核磁與分子成像技術(shù)結(jié)合的核磁熒光雙模態(tài)，可以同時從宏觀和微觀上進行疾病的判定。MRS可顯示局部的代謝產(chǎn)物，從而有利于進行疾病的定性診斷與分級診斷[15]。特別是1H-MRS也可用來檢測體內(nèi)多種微量代謝物，如Cr、NAA、Cho等，能夠無創(chuàng)性檢測腫瘤組織及正常腦組織上述代謝物的變化，通過計算各種代謝物的比值，從而判斷NSCLC的惡性程度進行分析[16]。本研究NSCLC的腫瘤實質(zhì)區(qū)典型波譜表現(xiàn)為Cho峰顯著升高，NAA峰顯著降低，Cr峰降低不顯著，NAA/Cr比值降低，Cho/NAA、Cho/Cr比值升高，與對側(cè)正常區(qū)對比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NAA是目前公認的神經(jīng)元內(nèi)標志物，NSCLC波譜特點為NAA峰顯著下降。從機制上分析，NSCLC的病灶組織遭受到破壞，使得腫瘤細胞膜的轉(zhuǎn)換增強與Cho密度增加，且會影響正常的能量代謝通路，導致Cr的強度減少與NAA峰的顯著降低[17]。

核磁熒光雙模態(tài)成像技術(shù)可在同一儀器上實現(xiàn)多種成像方式的檢查，其中開發(fā)與核磁熒光雙模態(tài)成像系統(tǒng)相匹配的活體成像探針已成為醫(yī)學影像技術(shù)的發(fā)展前沿。1H-MRS作為一種非侵入性的新技術(shù)，從而為臨床提供更全面、準確的術(shù)前腫瘤病理分級等方面的信息[18]。本研究顯示低級別組瘤體區(qū)的Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr比值與高級別組對比差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。從機制上分析，由于組織壞死的產(chǎn)生，使得Cho在高度惡性的NSCLC呈現(xiàn)下降趨勢[19]。同時在高級別NSCLC的壞死區(qū)，Cho/Cr、NAA/Cr比值的變化可反映腫瘤組織的正常有氧呼吸發(fā)生障礙，同時發(fā)生缺血缺氧，進而導致線粒體損傷，細胞出現(xiàn)凋亡與壞死等[20]。

在核磁熒光雙模態(tài)成像中，探針制備與選擇是分子影像中的重要環(huán)節(jié)和先決條件，制備性質(zhì)優(yōu)良的NSCLC特異性分子影像探針是開展后續(xù)診斷研究的基礎(chǔ)和關(guān)鍵[21]。1H-MRS可較全面反映瘤體區(qū)及對側(cè)相應(yīng)正常部位的代謝情況，從而有利于指導術(shù)中切除[22]。本研究顯示多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示病情分級、Cho/Cr、Cho/NAA為導致患者死亡發(fā)生的主要危險因素(P<0.05)，表明核磁熒光雙模態(tài)不同分子預(yù)測預(yù)后也有很好的價值，也可逐漸成為臨床研究中不可或缺的先進診斷手段。研究也存在一定的不足，比如納入本研究中的病例數(shù)相對較少，患者的配合程度也可能導致實驗數(shù)據(jù)不準確，將在下一步研究進行深入分析。

總之，核磁熒光雙模態(tài)不同分子探針可有效判斷NSCLC患者的病情與預(yù)測預(yù)后，有很好的臨床應(yīng)用價值。