顧愛(ài)玲 繆玲

據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全球有HBV感染史者約20億人，其中慢性感染者約3.5億[1]。HBV可通過(guò)母嬰傳播，但孕期用藥非常謹(jǐn)慎，尤其要注重治療安全性[2]。替比夫定安全性已得到歐洲肝病學(xué)會(huì)肯定，在妊娠期可應(yīng)用，耐藥率低[3]。本研究旨在進(jìn)一步探討替比夫定對(duì)阻斷母嬰傳播的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

納入2014年2月—2017年12月收治的乙型肝炎孕婦112例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，分別為對(duì)照組(n=56)與觀察組(n=56)。對(duì)照組初產(chǎn)婦49例，經(jīng)產(chǎn)婦7例，年齡21～33歲，平均(27.83±4.36)歲；病程1～4年，平均(2.46±0.13)年；HBV-DNA定量(7.62±0.56)log10copies/mL。觀察組初產(chǎn)婦50例，經(jīng)產(chǎn)婦6例，年齡21～34歲，平均(27.69±4.51)歲；病程1～6年，平均(2.41±0.17)年；HBV-DNA定量(7.64±0.61)log10copies/mL。倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)研究方案的實(shí)施，兩組病程等資料比較無(wú)差異(P>0.05)。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診；②HBeAg、HBsAg陽(yáng)性，持續(xù)≥6個(gè)月；③孕期無(wú)抗病毒治療史；④孕28周開始治療；⑤單胎；⑥足月分娩；⑦知情同意。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重要系統(tǒng)損害(如循環(huán)、呼吸系統(tǒng)等)；②伴其他類型的病毒感染，可通過(guò)母嬰傳播；③孕期有激素類治療史；④先兆流產(chǎn)癥狀；⑤畸形胎兒。

三、治療方法

對(duì)照組采用常規(guī)保肝治療，取2.4 g還原型谷胱甘肽粉針劑(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20060450，杭州澳亞生物技術(shù)有限公司)+250 mL 5%葡萄糖注射液，靜滴，1次/d。觀察組給予替比夫定(國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028，北京諾華制藥)口服，600 mg/d，兩組均從孕28周給藥，直至產(chǎn)后4周停藥。新生兒娩出時(shí)及第15 d分別取200 IU乙肝免疫球蛋白(國(guó)藥準(zhǔn)字S19993044，華蘭生物工程)注射，于第1、2、7個(gè)月分別取10 μg乙肝疫苗(國(guó)藥準(zhǔn)字S20110026，深圳康泰生物制品股份有限公司)注射。

四、觀察指標(biāo)

①孕婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別在治療前、分娩前采集受檢者3 mL靜脈血，離心30 min(2 500 r/min)，分離血清，經(jīng)PCR熒光探針?lè)y(cè)定乙型肝炎病毒DNA載量(HBV-DNA)，經(jīng)速率法測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、磷酸肌酸激酶(CK)。經(jīng)全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血小板計(jì)數(shù)(PLT)、白蛋白(Alb)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。②新生兒結(jié)局：記錄新生兒體質(zhì)量、頭圍、身長(zhǎng)、Apgar評(píng)分。Apgar評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]：總分為10分，無(wú)窒息為≥8分，輕度窒息為4～7分，重度為0～3分。③HBV-DNA、HBsAg陽(yáng)性評(píng)價(jià)：兩組均于嬰兒分娩后6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)查，記錄出生時(shí)及分娩后6個(gè)月、12個(gè)月的陽(yáng)性情況。嬰兒娩出時(shí)，外周血HBsAg、HBV-DNA呈陽(yáng)性，且持續(xù)時(shí)間達(dá)7月齡，則為宮內(nèi)感染。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)[6]：HBsAg正常范圍為0～0.05 IU/mL；HBV DNA正常范圍為0～10 IU/mL。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組孕婦ALT、CK及HBV-DNA定量比較

兩組各指標(biāo)在治療前均無(wú)差異(P>0.05)，觀察組分娩前的ALT、HBV-DNA較治療前、對(duì)照組下調(diào)(P<0.05)，見表1。

二、兩組孕婦血常規(guī)比較

兩組各指標(biāo)在治療前無(wú)差異(P>0.05)，觀察組分娩前的Alb較治療前、對(duì)照組上調(diào)(P<0.05)，見表2。

三、兩組新生兒結(jié)局比較

兩組體質(zhì)量、頭圍、身長(zhǎng)、Apgar評(píng)分無(wú)差異(P>0.05)，見表3。

四、兩組嬰兒HBV-DNA、HBsAg陽(yáng)性率比較

兩組出生時(shí)各陽(yáng)性率比較無(wú)差異(P>0.05)，觀察組出生后6、12個(gè)月的陽(yáng)性率較對(duì)照組下調(diào)(P<0.05)，見表4。

表1 兩組孕婦ALT、CK及HBV-DNA定量比較(±s)

注：與治療前比較，#P<0.05

表2 兩組孕婦血常規(guī)比較(±s)

注：與治療前比較，#P<0.05

表3 兩組新生兒結(jié)局比較(±s)

表4 兩組嬰兒HBV-DNA、HBsAg陽(yáng)性率比較[n(%)]

討 論

本研究指出觀察組分娩前ALT、HBV-DNA下調(diào)效果較對(duì)照組更明顯，表明替比夫定效果理想。替比夫定已通過(guò)大量動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)其不會(huì)導(dǎo)致發(fā)育缺陷，在妊娠期間適用，它是B級(jí)妊娠抗毒藥，不僅對(duì)病毒復(fù)制有抑制作用，而且治療安全性高[7]。研究表明替比夫定能使下調(diào)血液內(nèi)病毒濃度，抑制病毒復(fù)制，促使肝細(xì)胞感染率下降，肝損害減輕，對(duì)提高肝功能有益，能下調(diào)ALT水平[8]。其抗病毒機(jī)制如下：它可經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化使三磷酸腺苷形式的活性增強(qiáng)，對(duì)HBV-DNA聚合酶底物進(jìn)行抑制，阻斷DNA鏈合成途徑，從而達(dá)到對(duì)HBV病毒進(jìn)行抑制的目的。本研究選擇在孕28周給予治療，原因在于這一階段，胎兒基本發(fā)育完全，內(nèi)臟健全，骨骼韌性較好，能降低不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

通過(guò)觀察兩組血常規(guī)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在分娩前，觀察組的Alb高于對(duì)照組，提示替比夫定可上調(diào)血清Alb水平。Alb主要通過(guò)肝臟合成，乙肝患者因肝臟受損，導(dǎo)致Alb合成減少，血清Alb含量下調(diào)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)替比夫定給藥2周后，便能使HBV-DNA迅速下降，改善肝功能[9]。這為本研究提供了理論依據(jù)，患者肝功能改善，能增加Alb合成量，上調(diào)血清Alb水平。本研究提示兩組治療前、分娩前的PLT、WBC無(wú)明顯變化，表明替比夫定對(duì)二者影響不大。此外，本研究提示兩組新生兒的體質(zhì)量、頭圍、身長(zhǎng)、Apgar評(píng)分無(wú)差異，這意味著替比夫定安全性高，對(duì)新生兒發(fā)育無(wú)不良影響。毒理學(xué)試驗(yàn)提示替比夫定不存在致畸性、致癌性，不會(huì)引起線粒體毒性和基因突變，也表明該藥安全性高[10]。

本研究顯示觀察組新生兒出生后6、12個(gè)月的HBV-DNA、HBsAg陽(yáng)性率低于對(duì)照組，表明替比夫定的應(yīng)用能降低HBV宮內(nèi)感染率。兩組患者均于產(chǎn)后4周停藥，目的在于減輕因分娩、產(chǎn)后出血所造成的肝臟損害，此外，抗病毒干預(yù)能對(duì)HBV病毒進(jìn)行持續(xù)抑制，可使乳汁、惡露內(nèi)的病毒含量減少。值得注意的是，哺乳也可能導(dǎo)致母嬰傳播，且在哺乳過(guò)程中，嬰兒可能咬破乳頭，導(dǎo)致血液傳播。因此，針對(duì)這類患者不建議母乳喂養(yǎng)。

綜上，與常規(guī)保肝治療相比，經(jīng)替比夫定治療能下調(diào)孕婦的ALT、HBV-DNA水平，促進(jìn)Alb的恢復(fù)，對(duì)胎兒發(fā)育無(wú)不良影響，且能降低嬰兒出生后6、12個(gè)月的HBV-DNA、HBsAg陽(yáng)性率。然而，本研究也有不足，如僅選取112例患者進(jìn)行研究，樣本量少，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析，并尋求最佳停藥時(shí)間。