陳愛(ài)鳳，沈曉強(qiáng)，謝文君，汝觸會(huì)，徐儉樸

干燥綜合征是系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以口干、眼干等為主要臨床癥狀。干燥綜合征可累及全身多個(gè)臟器［1］。間質(zhì)性肺病是干燥綜合征累及肺的最常見(jiàn)表現(xiàn)［2］。然而，很少有干燥綜合征累及漿膜，如胸膜、心包的報(bào)道［2］。干燥綜合征累及胸膜的機(jī)制知之甚少。現(xiàn)將杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院收治的1例首發(fā)表現(xiàn)為雙側(cè)胸腔積液的原發(fā)性干燥綜合征患者臨床資料報(bào)道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高廣大臨床醫(yī)生對(duì)以雙側(cè)胸腔積液為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性干燥綜合征的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，73歲，因“咳嗽及活動(dòng)后胸悶2年，加重1個(gè)月”于2016-05-09入住杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院?；颊?年前出現(xiàn)咳嗽伴活動(dòng)后胸悶氣急，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，肺部CT（未見(jiàn)片子）提示“雙側(cè)少量胸腔積液”，住院8 d，咳嗽無(wú)好轉(zhuǎn)，胸腔積液性質(zhì)未明確，予出院。出院后咳嗽持續(xù)存在，活動(dòng)后感胸悶氣急，反復(fù)多家醫(yī)院就診，胸腔積液原因仍不明確。1個(gè)月前咳嗽氣急加重，且伴消瘦，體質(zhì)量減輕5 kg。來(lái)本院就診，肺部CT示雙側(cè)胸腔積液，右下肺部分肺膨脹不全（見(jiàn)圖1）?；颊哂小案哐獕骸辈∈罚从盟?。否認(rèn)“肝炎，結(jié)核”等傳染病病史。入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓167/101 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸廓對(duì)稱(chēng)，觸診語(yǔ)顫減弱，雙側(cè)肩胛下區(qū)叩診實(shí)音，雙下肺呼吸音低。心腹未見(jiàn)異常，雙下肢無(wú)水腫。血?dú)夥治鍪緋H值7.450，二氧化碳分壓35.0 mm Hg，氧分壓62.0 mm Hg，血氧飽和度92.0%；B型腦鈉肽（BNP）139 ng/L；血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.6×109/L；中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.61，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.99×1012/L，血紅蛋白124 g/L，血小板計(jì)數(shù)108×109/L；肝腎功能無(wú)異常，清蛋白35 g/L（參考范圍：37～55 g/L），球蛋白43 g/L（參考范圍：15～32 g/L）；超敏C反應(yīng)蛋白0.50 mg/L；紅細(xì)胞沉降率36 mm/1 h；腫瘤標(biāo)志物示糖類(lèi)抗原125 129 kU/L，癌胚抗原及甲胎蛋白在參考范圍；甲狀腺功能正常；血結(jié)核抗體陰性，血結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT）陰性。胸部B超提示雙側(cè)胸腔積液（見(jiàn)圖2）：左側(cè)7.8 cm，右側(cè)7.0 cm。初步診斷：雙側(cè)胸腔積液原因待查。入院當(dāng)天行B超定位下右側(cè)胸腔置管引流，胸腔積液常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)940×106/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)740×106/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.03，淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.93，細(xì)菌涂片檢查陰性；胸腔積液生化示總蛋白58 g/L，總膽固醇1.08 mmol/L，乳酸脫氫酶86 U/L，全量程超敏C反應(yīng)蛋白1.21 mg/L，腺苷酸脫氨酶16 U/L，葡萄糖6.70 mmol/L。因患者雙側(cè)胸腔積液，且為滲出液，不能除外結(jié)締組織疾病胸膜累及，故2016-05-10完善血類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗環(huán)狀瓜氨酸多肽（CCP）抗體檢查，抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)30 U/ml（參考范圍：0～200 U/ml），類(lèi)風(fēng)濕因子 56 U/ml（參考范圍：0～20 U/ml）；抗核抗體主要核型為顆粒型，滴度1∶320，抗雙鏈DNA抗體＜10 U/ml，抗可溶性核抗原陽(yáng)性，抗SSA（60 kD）抗體陽(yáng)性，抗SSB（La）抗體陽(yáng)性；血清抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體20 U/ml（參考范圍：0～50 U/ml），CCP抗體9 U/ml（參考范圍：0～25 U/m）；血免疫球蛋白（Ig）：IgG 21.2 g/L，IgM 1.30 g/L，補(bǔ)體C3 0.85 g/L，補(bǔ)體C4 0.28 g/L，IgA 2.39 g/L，淋巴細(xì)胞亞群正常。2016-05-13完善胸腔積液抗核抗體譜，主要核型為顆粒型，滴度1∶320，抗雙鏈DNA抗體＜10 U/ml，抗可溶性核抗原陽(yáng)性，抗SSA抗體陽(yáng)性，抗SSB抗體陽(yáng)性，抗核抗體陽(yáng)性；抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)26 U/ml，類(lèi)風(fēng)濕因子 209 U/ml。

患者老年女性，有高血壓病史，需考慮存在高血壓心臟病，心功能不全所致漏出液可能，血BNP在參考范圍；心臟超聲提示主動(dòng)脈活動(dòng)度降低，左心房增大，左、右房室瓣輕度反流，左心室舒張功能降低；胸腔積液常規(guī)及生化提示為滲出液，結(jié)合患者既往無(wú)心臟基礎(chǔ)疾病，無(wú)端坐位呼吸，無(wú)夜間陣發(fā)性呼吸困難，無(wú)下肢水腫，血BNP在參考范圍等，心功能不全所致胸腔積液依據(jù)不足，未給予抗心力衰竭治療。患者血感染指標(biāo)正常，各項(xiàng)病毒抗體正常，結(jié)核抗體陰性，T-SPOT陰性，細(xì)菌、病毒及結(jié)核所致胸腔積液排除。腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移可致雙側(cè)胸腔積液，患者胸腔積液黃色，肺部未見(jiàn)占位病灶，肝膽胰腺脾臟及婦科B超、甲狀腺B超、胃鏡檢查、大便隱血陰性，多次胸腔積液腫瘤標(biāo)志物陰性，2016-05-18行胸腔鏡檢查示臟層胸膜及壁層胸膜光滑（見(jiàn)圖3），活檢病理提示胸膜慢性炎癥改變（見(jiàn)圖4），排除惡性胸腔積液。腹部疾病導(dǎo)致的胸腔積液：腹部疾病可有腹部的癥狀和體征，食管穿孔、胰腺疾病、腹腔內(nèi)膿腫均可能出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液，但本例患者否認(rèn)上述病史，且相關(guān)檢查未見(jiàn)異常，故無(wú)依據(jù)。結(jié)締組織疾病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等可累及胸膜導(dǎo)致胸腔積液，追問(wèn)患者，近1年有口干及眼干癥狀，血清及胸腔積液抗核抗體陽(yáng)性，抗SSA、SSB抗體陽(yáng)性，眼科淚液分泌試驗(yàn)3 mm，唇腺活檢示唇腺組織內(nèi)可見(jiàn)8個(gè)灶淋巴細(xì)胞＞50個(gè)（見(jiàn)圖5）；胸腔鏡檢查示臟層胸膜及壁層胸膜光滑，活檢病理提示胸膜慢性炎癥改變。請(qǐng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診考慮原發(fā)性干燥綜合征胸腔積液診斷明確。

給予白芍總苷膠囊（帕夫林）（生產(chǎn)廠(chǎng)家：寧波立華制藥有限公司，藥品批號(hào)：160107）2粒/次，3次/d；雷公藤（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)，藥品批號(hào)：150903）2片/次，3次/d，口服；潑尼松（生產(chǎn)廠(chǎng)家：浙江仙琚制藥股份有限公司，藥品批號(hào)：160412）30 mg/d，分兩次口服，2周后每周減量5 mg。2016-05-29出院。2016-05-31復(fù)查胸部B超示雙側(cè)胸腔積液量較前明顯減少（見(jiàn)圖6）。隨訪(fǎng)1年，2017-03-21患者復(fù)查胸部B超，雙側(cè)胸腔未見(jiàn)積液（見(jiàn)圖7），口干及眼干癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“干燥綜合征”“胸腔積液”為檢索詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），以“Sjogren's syndrome”“pleural effusion”為檢索詞檢索PubMed、EMBase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為1975—2015年。文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)篩選剔除，共檢索出12篇病例報(bào)道［2-13］，加上本例患者共13例，男5例，女8例；年齡40～73歲；主要癥狀為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難；大部分血清及胸腔積液抗核抗體、抗SSA、SSB抗體陽(yáng)性；細(xì)胞分類(lèi)以淋巴細(xì)胞為主（見(jiàn)表1）。

3 討論

干燥綜合征是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺為特征，具有高度淋巴組織浸潤(rùn)性的慢性結(jié)締組織疾病，臨床主要表現(xiàn)為干燥性角膜炎、干燥性結(jié)膜炎、口腔干燥癥，還可累及肺、肝、胰腺、腎臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)復(fù)雜［14-19］。干燥綜合征臨床首發(fā)癥狀依次為關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、口干及眼干、皮疹、腎小管性酸中毒、腮腺腫大、肝功能異常、雷諾現(xiàn)象等，還有部分患者以甲狀腺功能低下、咯血、胰腺炎、腸梗阻等特殊表現(xiàn)首發(fā)［20］，也有少數(shù)報(bào)道累及心臟，出現(xiàn)心包積液［21］。但國(guó)內(nèi)未見(jiàn)原發(fā)性干燥綜合征累及胸膜報(bào)道。

根據(jù)國(guó)際干燥綜合征分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［22］本例患者眼干、口干癥狀1年余，淚液分泌試驗(yàn)提示干眼癥，唇腺活檢病理見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)其他結(jié)締組織疾病診斷依據(jù)，原發(fā)干燥綜合征診斷明確。肺間質(zhì)纖維化是干燥綜合征累及肺最常見(jiàn)的表現(xiàn)［2］。部分患者也表現(xiàn)為肺動(dòng)脈高壓、假性淋巴瘤、肺淋巴瘤、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎及淀粉樣變性［23］。然而，原發(fā)性干燥綜合征合并漿膜炎比如胸膜炎或心包炎非常少見(jiàn)［2］。LUO等［24］對(duì)89例結(jié)締組織相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的胸腔積液發(fā)生率分析顯示，35例有胸腔積液，其中28例胸腔積液原因?yàn)榉蝿?dòng)脈高壓導(dǎo)致的右心衰竭。PAPATHANASIOU等［25］報(bào)道40例原發(fā)性干燥綜合征無(wú)一例合并胸腔積液，26例繼發(fā)性干燥綜合征2例合并胸腔積液。文獻(xiàn)顯示，573例原發(fā)性干燥綜合征患者胸腔積液發(fā)生率為5.7%［26］，但該文獻(xiàn)未提供具體的病例資料。目前為止，僅檢索到12篇［2-13］原發(fā)性干燥綜合征合并胸腔積液文獻(xiàn)。

圖1 肺部CT示兩側(cè)中等量胸腔積液，右下肺部分肺膨脹不全Figure 1 Chest CT showing moderate bilateral pleural effusion and partial right lower lobe atelectasis

圖5 唇腺活檢病理示小葉內(nèi)部分腺泡消失，有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，腺導(dǎo)管擴(kuò)張（HE染色，×100倍）Figure 5 Histology of the little salivary glands in the lower lip revealing partial acinar disappearance，massive infiltration of lymphocytes in the glands and ductal enlargement

圖6注：A左側(cè)胸腔積液3.46 cm，B右側(cè)胸腔積液2.36 cm圖6 2016-05-31胸部B超示雙側(cè)胸腔積液減少Figure 6 Thoracic B-mode ultrasound performed on May 31，2016 showing reduced bilateral pleural effusion

圖2注：A左側(cè)胸腔積液7.8 cm，B右側(cè)胸腔積液7.0 cm圖2 2016-05-09胸部B超示雙側(cè)胸腔積液Figure 2 Thoracic B-mode ultrasound performed on May 9，2016 showing bilateral pleural effusion

圖3 胸腔鏡檢查示臟層胸膜及壁層胸膜光滑F(xiàn)igure 3 Thoracoscopy showing smooth visceral pleura and parietal pleura

圖7 2017-03-21胸部B超示雙側(cè)未見(jiàn)胸腔積液Figure 7 Thoracic B-mode ultrasound performed on March 21，2017 showing no pleural effusion

圖4 胸膜活檢病理示胸膜慢性炎癥改變（HE染色，×40）Figure 4 Histology of a nodule taken from the parietal pleura showing chronic inflammation of the pleura

表1 13例干燥綜合征合并胸腔積液患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 13 reported cases of primary Sjogren's syndrome with pleural effusion

本例患者無(wú)細(xì)菌、病毒及結(jié)核感染或惡性胸腔積液依據(jù)；肺部CT可見(jiàn)左肺片狀病灶，但患者無(wú)咯血、痰中帶血，血及胸腔積液腫瘤標(biāo)志物陰性，故片狀病灶考慮為膨脹不全的肺組織?；颊哂懈哐獕翰∈?，需除外高血壓心臟病，心功能不全所致胸腔積液，胸腔積液常規(guī)及生化提示為滲出液，血BNP在參考范圍，且患者無(wú)心功能不全相關(guān)癥狀，故依據(jù)不足。

本例患者入院時(shí)血清蛋白水平偏低，雙側(cè)胸腔積液需除外低蛋白血癥所至漏出液，但分析雙側(cè)胸腔積液性質(zhì)為滲出液，不能以低蛋白血癥解釋。

結(jié)締組織疾病所致胸腔積液以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡多見(jiàn)［27］，患者否認(rèn)關(guān)節(jié)晨僵、疼痛、畸形，血類(lèi)風(fēng)濕因子略升高，CCP抗體陰性，因此除外類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷；本例患者沒(méi)有皮膚損害、水腫、腎功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，抗雙鏈DAN抗體陰性，除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

研究報(bào)道原發(fā)性干燥綜合征合并胸腔積液發(fā)生率1%左右，雙側(cè)多見(jiàn)，為滲出液，B淋巴細(xì)胞含量高，pH值和葡萄糖水平正常，腺苷脫氨酶（ADA）呈低水平，含有高水平的抗SSA、SSB抗體，可自行消退或使用糖皮質(zhì)激素后消退［28-29］。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的12例患者加上本例患者共13例患者中6例檢測(cè)胸腔積液抗核抗體的患者均升高，大部分胸腔積液抗SSA、SSB抗體亦升高，細(xì)胞分類(lèi)以淋巴細(xì)胞為主。STOJAN等［30］認(rèn)為干燥綜合征與胸腔積液的共同特點(diǎn)是胸腔積液抗SSA、SSB抗體升高，淋巴細(xì)胞升高及補(bǔ)體水平降低。本例患者胸腔積液以淋巴細(xì)胞升高為主，抗SSA、SSB抗體滴度升高明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

由于干燥綜合征常合并淋巴瘤，因此干燥綜合征合并胸腔積液需行胸膜活檢除外淋巴瘤可能，本例患者胸腔鏡下壁層胸膜及臟層胸膜均光滑，且活檢病理僅提示慢性炎癥改變，故考慮原發(fā)性干燥綜合征合并胸腔積液。

原發(fā)性干燥綜合征合并胸腔積液成因不明確，目前的研究認(rèn)為來(lái)源于CD4+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子活化B淋巴細(xì)胞，然后活化的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致胸腔炎癥和其他系統(tǒng)性組織損傷［2］。KAWAMATA等［7］也認(rèn)為T(mén)淋巴細(xì)胞抗原受體（TCR）β鏈可變區(qū)基因偏置和局部自身抗體產(chǎn)生與胸腔積液相關(guān)。以上研究共同認(rèn)為偏置的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)在胸腔積液中起重要作用。然而真正的機(jī)制尚不明確，因此，干燥綜合征導(dǎo)致胸腔積液的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

原發(fā)性干燥綜合征合并胸腔積液的病例數(shù)較少，治療經(jīng)驗(yàn)有限，控制原發(fā)性干燥綜合征系統(tǒng)性炎癥仍是主要治療目的［31］。TANAKA 等［8］及 MAKIMOTO 等［11］使用激素治療取得較好效果；TESHIGAWARA等［10］采用潑尼松治療1個(gè)月后患者癥狀消失，MUTSUKURA等［31］使用潑尼松成功治療1例原發(fā)性干燥綜合征合并心包積液及胸腔積液患者，治療共4個(gè)月，劑量逐月遞減。本例患者在明確診斷后給予白芍總苷膠囊2粒/次，3次/d，雷公藤2片/次，3次/d，潑尼松30 mg/d，分兩次口服，2周后每周減量5 mg，患者胸腔積液減少，1年后復(fù)診胸腔積液消失，口干及眼干明顯好轉(zhuǎn)。

綜上所述，胸腔積液原因較多，當(dāng)胸腔積液進(jìn)展緩慢，又無(wú)法以常見(jiàn)細(xì)菌、真菌、病毒、結(jié)核感染及惡性胸腔積液等原因解釋?zhuān)颊哂滞瑫r(shí)伴有全身各系統(tǒng)癥狀時(shí)需考慮干燥綜合征所致胸腔積液。TESHIGAWARA等［10］認(rèn)為干燥綜合征可能同時(shí)存在其他的自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。因此，必須對(duì)患者密切隨訪(fǎng)及觀察，以確定患者是否會(huì)進(jìn)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

作者貢獻(xiàn)：陳愛(ài)鳳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文，進(jìn)行論文的修訂；陳愛(ài)鳳、沈曉強(qiáng)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)整理；陳愛(ài)鳳、謝文君、汝觸會(huì)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；沈曉強(qiáng)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；徐儉樸對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。