劉飛飛 王彥 陳榮 沈建箴

(福建省血液病研究所，福建省血液病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科，福州 350001)

伏立康唑?qū)儆趶V譜抗真菌藥，氟康唑?qū)儆谡V抗生素，兩者治療由各疾病引起的真菌感染的原理一致，且已取得一定的臨床療效，但兩者的臨床有效率存在爭(zhēng)議，一些研究表明伏立康唑和氟康唑預(yù)防真菌感染臨床療效沒有差異[1-4]。一些研究表明兩者療效存在差異[1, 5-8]。

基于以上相關(guān)研究，本研究主要旨在通過Meta分析的方法研究比較伏立康唑和氟康唑在預(yù)防真菌感染臨床療效和安全性方面的差異，為今后的治療提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn) ①RCT；②年齡>18歲、性別、國籍不限；③真菌感染類型和部位不限；④重復(fù)文獻(xiàn)應(yīng)選取資料最新，數(shù)據(jù)最全的文獻(xiàn)；⑤實(shí)驗(yàn)組為伏立康唑，對(duì)照組為氟康唑。

排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT； ②數(shù)據(jù)不全；③同一研究多次發(fā)表的不同時(shí)間段數(shù)據(jù)；④重復(fù)文獻(xiàn)，包括數(shù)據(jù)重復(fù)。

1.2 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國維普、中國萬方等從建庫至2017年10月1號(hào)之前的所有文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

中文檢索策略為“伏立康唑、氟康唑、真菌感染”文章及摘要，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)等文章和追查納入研究的參考文獻(xiàn)。語種僅限中文和英文。文獻(xiàn)篩選及資料數(shù)據(jù)收集應(yīng)由兩位研究者獨(dú)立完成并互相進(jìn)行核對(duì)，若有分歧，則由第三方介入解決。文獻(xiàn)檢索流程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)搜索流程圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)納入的文獻(xiàn)采用改良后的Jadad評(píng)分進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取后采用StataMP14.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI )作為研究效應(yīng)測(cè)定指標(biāo)，檢測(cè)水準(zhǔn)為α=0.05。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用考克蘭Q檢驗(yàn)，以α=0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，當(dāng)I2<50%或P>0.1時(shí)，考慮沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。若異質(zhì)性較大，則采用Begg檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的敏感性分析并對(duì)每個(gè)結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測(cè)。以結(jié)果在上/下限可信區(qū)間范圍之內(nèi)表示數(shù)據(jù)可用，以Pr>0.05表示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共搜集到相關(guān)文獻(xiàn)990篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入19篇隨機(jī)對(duì)照研究，年齡均在18歲以上。共有患者1492例，其中實(shí)驗(yàn)組(伏立康唑)749例，對(duì)照組(氟康唑)743例。其中10篇說明具體的隨機(jī)方法，其余未明確說明具體的隨機(jī)方法，但根據(jù)文中摘要和內(nèi)容里方法出現(xiàn)“隨機(jī)”字眼，因此我們也判斷為隨機(jī)對(duì)照研究。全部文獻(xiàn)均未對(duì)盲法、分配隱藏做出說明。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1、2。

2.2 Meta分析結(jié)果

有效率 全部研究[1-19]報(bào)道了伏立康唑和氟康唑治療真菌感染的有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.20，95%CI=1.14～1.26，P<0.001)，異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型(見圖2)。提示伏立康唑有著更好的療效。

不良反應(yīng) 17個(gè)研究[2-11, 13-19]報(bào)道了伏立康唑和氟康唑治療真菌感染的不良反應(yīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.76，95%CI=0.65～0.90，P=0.001)，異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型(見圖3)。提示伏立康唑不良反應(yīng)更低。

發(fā)熱消退 6個(gè)研究[1-4, 8, 13]報(bào)道了伏立康唑和氟康唑治療真菌感染后發(fā)熱消退，敏感性分析提示劉艷艷[8]研究在可信區(qū)間范圍之內(nèi)(見圖4)，排除其研究后，其余研究差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.63，95%CI=1.40～1.90，P<0.001)，異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型(見圖5)。提示伏立康唑能更好地控制發(fā)熱。

表1 納入研究的基本特征

注：Vor為伏立康唑。Flu為氟康唑?！啊北硎緹o數(shù)據(jù)

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

(續(xù)表)

注：改良Jadad評(píng)分：1-3分為低質(zhì)量研究，4-7分為高質(zhì)量

圖2伏立康唑和氟康唑治療真菌感染有效率的森林圖圖3伏立康唑和氟康唑治療真菌感染不良反應(yīng)的森林圖圖4伏立康唑和氟康唑治療真菌感染控制發(fā)熱的敏感性分析圖5伏立康唑和氟康唑治療真菌感染控制發(fā)熱的森林圖

Fig.2The total efficacy forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infectionsFig.3The adverse events forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infectionsFig.4The sensitivity analysis of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infectionsFig.5The fever control forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infections

真菌清除 4個(gè)研究[1, 8, 11, 13]報(bào)道了伏立康唑和氟康唑治療真菌感染的有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.27，95%CI=1.13～1.44，P<0.001)，異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型(見圖6)。提示伏立康唑有著更好的真菌清除效應(yīng)。

2.3 發(fā)表偏移(Begg's檢測(cè)法)

有效率Pr=0.008。不良反應(yīng)Pr=0.091。發(fā)熱消退Pr=0.806。真菌清除Pr=0.308。表3提示總有效率存在高度偏移。

圖6伏立康唑和氟康唑治療真菌感染后真菌清除的森林圖

Fig.6The fungal clearance forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infections

表3 單個(gè)研究對(duì)總體效應(yīng)的影響

3 討 論

在臨床療效方面，通過Meta分析得出伏立康唑的療效高于氟康唑。但兩者不良反應(yīng)的發(fā)生率都很高，且主要是肝功能異常、幻視和低鉀血癥等。雖然綜合來說伏立康唑相對(duì)副作用比氟康唑稍低，但在臨床上提醒我們?cè)陬A(yù)防真菌感染時(shí)要特別注意兩者的毒副作用，尤其要做好保肝，檢測(cè)血鉀和視覺異常的情況。在控制真菌引起的發(fā)熱方面，伏立康唑有更強(qiáng)的作用。

本研究對(duì)伏立康唑和氟康唑治療真菌感染的隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)、綜合性評(píng)價(jià)和分析，提高了研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效力，使研究結(jié)果更加可靠和全面。但本研究同樣存在以下局限性：①隨機(jī)對(duì)照的樣本量和質(zhì)量不是很高，納入文獻(xiàn)隨機(jī)方法不明確或不恰當(dāng)可能會(huì)增大選擇性偏倚，影響結(jié)果的穩(wěn)定性。盲法和分配隱藏均未見描述可能會(huì)增大實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚。②未對(duì)具體的某種真菌進(jìn)行研究，因此可能會(huì)造成對(duì)某種真菌治療選擇上的特異性差異。③總有效率存在發(fā)表偏倚。在今后的研究中，應(yīng)當(dāng)著重大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，尤其是前瞻性的，來更系統(tǒng)地具體分析，為臨床工作提供更有力的證據(jù)。

綜上，伏立康唑比起氟康唑預(yù)防真菌感染有著更好的預(yù)后和更低的不良反應(yīng)。