屈蕾，楊柳，王麗濱，楊軍蘭，謝云

西北婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學檢驗中心，西安 710061

產單核細胞李斯特菌(下稱李斯特菌)是一種革蘭陽性桿菌，其感染可導致李斯特菌病，主要通過食用受污染的食品而傳播。盡管李斯特菌病相對罕見，但病死率非常高(20%～30%)[1]。在歐洲，李斯特菌病的發(fā)病率為 0.1/100萬～11.3/100萬，約20%的病例涉及圍生期婦女及新生兒[1]。新生兒李斯特菌病多由先天性感染引起，而細菌垂直傳播是多數(shù)新生兒感染的原因。在英國，它是早發(fā)型新生兒感染的第三大常見病因，約62%的感染出現(xiàn)在生命前24～72 h[2-3]。新生兒李斯特菌病的發(fā)病率約為 8.6/10萬，病死率高達20%～60%，且因李斯特菌有嗜神經(jīng)系統(tǒng)的特點，新生兒感染后易患化膿性腦膜炎[4-6]。本研究對西北婦女兒童醫(yī)院收治的18例患李斯特菌病新生兒進行回顧性分析，旨在明確新生兒李斯特菌病的臨床特點、危險因素及預后，從而為李斯特菌病的診斷和治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2011年5月—2018年4月西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科收治的18例經(jīng)血和(或)腦脊液培養(yǎng)陽性確診為李斯特菌感染的新生兒及其母親。

1.2 方法

回顧性分析18例患兒及其母親的發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)、危險因素、抗生素治療方案及結局。

2 結果

2.1 產婦

18例產婦的中位年齡為28歲[25～42歲；四分位距(interquartile range，IQR)：6.25 歲]。1例產婦有吸煙史，3例為乙型肝炎病毒攜帶者，5例患有妊娠糖尿病(其中1例合并甲狀腺功能亢進)。15例產婦(83%)有臨床表現(xiàn)，其中9例(50%)出現(xiàn)產前發(fā)熱，8例(44%)伴有不規(guī)則腹痛，5例(28%)陰道出血或流液，5例(28%)胎膜早破，5例(28%)出現(xiàn)胎心異常。

12例有記錄的產婦中，僅2例(17%)送檢血培養(yǎng)標本，培養(yǎng)結果均為陽性。送檢的胎盤組織病理結果顯示，7例(58%)為急性絨毛膜羊膜炎。血常規(guī)檢查顯示，白細胞計數(shù)增高，為(11.1～18.8)×109/L；C反應蛋白明顯增高，為 2.87～186.62 mg/L，中位數(shù)為 59.24 mg/L。11例(92%)產婦在產前接受了抗生素預防性用藥，均包含頭孢菌素類藥物。2例在血培養(yǎng)報陽后調整抗生素為氨芐西林，另1例在血培養(yǎng)報陽后調整抗生素為美羅培南。所有產婦經(jīng)治療均好轉或痊愈出院。結果見表1。

2.2 患兒

2.2.1 一般資料18例確診李斯特菌病的新生兒中，10 例女性，8 例男性。12例(67%)為早產兒，中位胎齡為 35.5 周(29.7～39周；IQR：6.3 周)。10例(56%)為低體重兒，中位體重為 2 355 g(1 600～3 700 g；IQR：1 090 g)。結果詳見表2。

2.2.2 臨床特征18例確診李斯特菌病的新生兒中，13例(72%)有臨床表現(xiàn)，7例(39%)出現(xiàn)呼吸窘迫癥，7例(39%)伴有不規(guī)則發(fā)熱，9例(50%)存在羊水污染。16例(89%)為早發(fā)型病例，均發(fā)生于出生前24～48 h。16例(89%)為敗血癥，11例(61%)為化膿性腦膜炎，5例(28%)為肺炎。16例敗血癥中，3例為單純性血流感染，8例同時合并化膿性腦膜炎，4例同時合并肺炎，1例同時合并3種感染；另2例為單純化膿性腦膜炎。

10例(56%)患兒有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，顱內B超、計算機斷層掃描(computed tomography，CT)及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示顱內出血6例、腦積水3例、側腦室增寬4例、早產兒腦損傷5例及腦改變3例。此外，9例(50%)可能有先天性心臟病，心臟彩超提示卵圓孔未閉8例、動脈導管未閉2例、房間隔缺損1例。早產兒視網(wǎng)膜病變篩查提示雙眼視網(wǎng)膜未完全血管化2例。

2.2.3 實驗室檢查實驗室檢查結果見表3、4。血常規(guī)檢查結果顯示，白細胞計數(shù)、單核細胞比值、中性粒細胞/淋巴細胞比值及C反應蛋白大多呈增高趨勢，血小板計數(shù)除2例因并發(fā)癥所致明顯減低外(<50×109/L)，其余基本正常。對白細胞分布范圍進行分析，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患兒(45%)的白細胞計數(shù)為(20～29)×109/L。

16例(89%)患兒接受腦脊液檢查，結果顯示白細胞計數(shù)明顯增高，為(102～3 802)×106/L，中位數(shù)為802×106/L；蛋白大多增高，為 0.02～4.27 g/L，中位數(shù)為 1.5 g/L；葡萄糖明顯降低，為 0.04～2.75 mmol/L，平均為(1.5±0.9) mmol/L。

2.2.4 李斯特菌病確診依據(jù)18例患兒標本全部培養(yǎng)出李斯特菌，標本來源為血液16例、腦脊液6例、胃液1例。

表1 18例新生兒母親臨床資料

Tab.1 Characteristics of mothers of 18 neonates

No.Age (year)PresentationMedical historyFIUDWBC(×109/L)CRP(mg/L)PCT(μg/L)DiagnosisPre-deliveryantibiotic(s)125Abdominal pain 6h, fever (T 38.3 ℃) 2 d, vag. bleed, DFM 2dHBV carrierYes16.844.50NRPreterm labour, acute cho-rioamnionitisCefoperazone+ metronidazole238Abdominal pain, DFM 1dGDNo12.32.87NRPreterm labourCefazolin325Vaginal discharge 8 h, PRM, prenatal (T 37.8 ℃) and postpartum (Tmax 39.5 ℃) fever for 2 dHBV carrierNo16.584.660.37Preterm labour, acute cho-rioamnionitisCefazolin, imipenem 427Vaginal discharge 3h, abdominal pain for 1d, PRMSmoking historyNo15.836.93NRPreterm labour, acute cho-rioamnionitisCefazolin, cefoperazone526Abdominal pain for 5 hNYesNRNRNRNRNR642Vaginal bleed for 3 d, abdominal pain, fever (Tmax 39.9 ℃), respiratory tract infectionGD, hyperthyroidismYes16.840.51NRPreterm labourCefazolin731NormalNNo13.216.21NRNormalNone835Abdominal pain for 9 h, fever 10 h, PRMNYes18.1186.620.13Acute chorioamnionitisCefuroxime+metronidazole934DFM 1 dGDNo14.892.18<0.05Preterm labour, acute cho-rioamnionitisClindamycin, cefoperazone1028Intrapartum and postpartum fever (Tmax 40 ℃)NYesNRNRNRNRNR

(續(xù)表1)

N: normal; DFM: decreased fetal movements; PRM: premature rupture of membranes; GD: gestational diabetes; NR: not recorded; Mec: meconium; FIUD: fetal distress in uterus; WBC: white blood cell; CRP: C-reactive protein; PCT: procalcitonin.

表2 18例新生兒臨床資料

Tab.2 Characteristics of 18 neonatal cases of listeriosis

No.SexBirth Weight (g)Gestation(week)PresentationCulture siteHospital stay (d)DiagnosisInitial antibioticSwitch antibioticOutcome1F1 80034Respiratory distressBlood, gastric juice7Septicaemia, pneumoniaPiperacillin Add amoxicillin, meropenemDischarged2M2 68035.1Fever (Tmax 38.5 ℃) 0.5 d Blood17SepticaemiaPiperacillinNoCured3F2 31034.4Neonatal asphyxia, pale com-plexion, respiratory resus-citation, oxygen maskBlood24Septicaemia, pneumoniaPenicillin+ cefatriaxoneCefatriaxone, meropenemImproved4M1 67030.0Respiratory distressBlood9Septicaemia, purulent meningitiscefoperazone+ penicillinVancomycinDischarged5F2 40037.9Fever (Tmax 38.4 ℃), dysp-nea, obnubilationBlood1Septicaemia, shock, DIC, respiratory failureCefotaximePenicillinGiven up6F1 60029.7NoneBlood50Septicaemia, purulent meningitisPiperacillin, penicillin+ cefatriaxoneMeropenem+ ampicillinImproved, transfered treatment7M2 80038.6Fever (Tmax 39.5 ℃)Blood, CSF49Septicaemia, purulent meningitisPiperacillin, ampicillinPenicillin+ meropenem+ vancomycinImproved8F2 80037.6NoneBlood15Pneumonia, septicaemiaPiperacillinNoCured9F2 28032.1NoneBlood21SepticaemiaPiperacillinAmpicillinImproved

(續(xù)表2)

F: femal; M: male; CSF: cerebrospinal fluid.

表3 18例新生兒實驗室檢查資料

Tab.3 Laboratory data of 18 neonates

Laboratory findingsRange (min, max)MedianPeripheral bloodWBC (×109/L)(6.4, 127.1)25.7Mononuclear (%)(5.5, 24.9)14.4N/L(0.5, 12.1)2.2PLT (×109/L)(11, 570)328CRP (mg/L)(6.03, 200.80)67.26Cerebrospinal fluidWBC (×106/L)(33, 3802)317Neutrophil (%)(0, 76)35Mononuclear (%)(24, 100)65Protein (g/L)(0.02, 4.27)1.50Glucose (mmol/L)(0.04, 2.75)1.60Cl (mmol/L)(36.8, 132.2)125.3

WBC, white blood cell; CRP, C-reactive protein; PLT, platelet.

表4 18例新生兒白細胞計數(shù)分布范圍構成比

Tab.4 Composition ratio of distribution range of white blood cell count in 18 neonates

WBC (×109/L)Neonatal caseNeonatal composition ratio (%) 6-921110-1921120-2984530-3921140-4921150-590060-128211Total18100

2.2.5 治療及轉歸針對新生兒李斯特菌病，經(jīng)驗性初始抗生素選擇為：哌拉西林/他唑巴坦鈉單藥6例、聯(lián)合青霉素1例、聯(lián)合氨芐西林1例、聯(lián)合美羅培南1例，頭孢曲松鈉聯(lián)合青霉素4例，頭孢哌酮/舒巴坦鈉聯(lián)合青霉素2例，拉氧頭孢聯(lián)合青霉素2例，頭孢噻肟鈉1例。明確病原體后，對14例患兒針對性地調整了抗生素用藥。

18例患兒中，1例因敗血癥出現(xiàn)休克、彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、呼吸衰竭等并發(fā)癥，家屬放棄搶救。3例癥狀較重(1例敗血癥合并肺炎，同時伴有顱內感染；2例敗血癥合并化膿性腦膜炎同時伴有先天性心臟病)，在了解病情后家屬要求出院。其余14例經(jīng)積極救治均好轉或痊愈出院。

3 討論

李斯特菌通過激活T細胞介導免疫，在細胞因子白細胞介素18(interleukin 18，IL-18)作用下，吸引巨噬細胞聚集并局部增生，形成炎癥性肉芽腫而清除細菌，而記憶T細胞可提供一種獲得性的對李斯特菌感染的抵抗力，因此細胞免疫功能低下及使用免疫抑制劑者易感染李斯特菌[7]。李斯特菌侵入人體后是否致病與宿主免疫狀態(tài)有關，這也就解釋了為何李斯特菌病與惡性腫瘤、免疫抑制治療、艾滋病患者及孕婦和新生兒有關[8]。妊娠期李斯特菌病是一種食源性疾病，母親感染后呈非特異癥狀或無癥狀，其垂直傳遞給新生兒可造成流產、死產、胎兒死亡、早產等不良妊娠結局。由于回顧性研究的局限性，本研究未能對感染李斯特菌新生兒的母親進行飲食方面危險因素的分析。

本研究18例孕婦中，絕大多數(shù)有臨床癥狀，以發(fā)熱、腹痛最為常見，10例合并胎兒宮內窘迫，5例胎膜早破，14例急行剖宮產術。58%的產婦術后發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎，這是因為李斯特菌有嗜胎盤特性，很容易引起妊娠期宮內感染，可透過胎盤屏障侵犯胎盤導致小膿腫、絨毛膜羊膜炎[9]。妊娠期李斯特菌病的非特異性臨床表現(xiàn)導致部分孕產婦未進行深入檢查及接受產褥期感染治療，所幸所有產婦經(jīng)積極治療均好轉或痊愈出院。

新生兒李斯特菌病可分為早發(fā)型和晚發(fā)型，取決于出生后癥狀的發(fā)展時間[10-11]。早發(fā)型的發(fā)病時間在出生后第1～6天，其中早產兒多見。本研究18例患兒中，16例為早發(fā)型，全部發(fā)生于出生前 24～48 h，臨床表現(xiàn)以敗血癥和化膿性腦膜炎為主，其次為肺炎。18例患兒中，2/3為早產兒，提示早產可能是李斯特菌感染的危險因素。本組16例早發(fā)型新生兒的母親中，1例有吸煙史，3例為乙型肝炎病毒攜帶者，5例患有妊娠糖尿病(其中1例合并甲狀腺功能亢進)。有研究表明，妊娠期糖尿病產婦及其新生兒的免疫功能受損，且以細胞免疫受損為主[12]，從而增加了李斯特菌的易感性；而單純乙型肝炎病毒感染或吸煙是否為孕婦感染李斯特菌的危險因素還有待進一步研究。晚發(fā)型的發(fā)病時間一般在出生后第7～28天，多發(fā)于足月兒。2例晚發(fā)型病例出現(xiàn)癥狀均在1周左右(1例在第7 天，1例在第8天)，且均為無癥狀產婦所生的足月新生兒，與以往文獻報道一致[13-14]。研究表明，李斯特菌可直接通過血-腦屏障進入腦實質及腦干，引起腦膜腦炎及腦干腦炎，存活患兒中30%～50%伴有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，病死率很高(約20%)[13,15]。本研究中，56%患兒神經(jīng)系統(tǒng)受到損害，50%可能有先天性心臟病，隨訪發(fā)現(xiàn)18例新生兒李斯特菌病的病死率為22%。

18例患兒中，臨床表現(xiàn)以呼吸窘迫和發(fā)熱最常見。實驗室檢查顯示，外周血白細胞計數(shù)、單核細胞百分比、中性粒細胞/淋巴細胞比值及C反應蛋白等指標大多呈增高趨勢，血小板計數(shù)無顯著改變；腦脊液檢查以白細胞增多、蛋白增高，葡萄糖降低為主。14例患兒住院時間均在14 d以上，最長50 d，平均 29.5 d。通過比較，發(fā)現(xiàn)患兒體重越低、胎齡越小，其住院時間越長；相同條件下出生后有癥狀的患兒較無癥狀的患兒住院時間長。

新生兒李斯特菌病是少數(shù)幾種抗生素治療可改善預后的先天性感染之一[16-17]。李斯特菌對頭孢菌素類天然耐藥，氨芐西林和青霉素是治療李斯特菌的一線藥物，對青霉素過敏者首選復方磺胺甲唑。本研究中李斯特菌的藥敏結果顯示，對氨芐西林、青霉素、復方磺胺甲唑和美羅培南的敏感率為100%。李斯特菌感染的新生兒母親中，1例未接受產前抗生素預防用藥，11例在初始經(jīng)驗性抗感染治療中使用了頭孢菌素類藥物。新生兒初始經(jīng)驗性抗感染中，9例選擇頭孢菌素，9例選擇哌拉西林，61%同時聯(lián)合青霉素、氨芐西林或美羅培南中的一種。在孕產婦產褥感染的臨床治療中，并未將李斯特菌作為重點覆蓋的病原菌，故未經(jīng)治療或接受了不恰當治療的母親，其新生兒感染李斯特菌后預后較差。

盡管李斯特菌病相對少見，但仍要加強認識并改進預防策略。因此，對妊娠期出現(xiàn)不明原因發(fā)熱和(或)胃腸道癥狀及伴或不伴有李斯特菌感染的所有病例，都應采取適宜的抗生素預防策略，以防止李斯特菌感染。同時，通過產前咨詢和宣教，提高大眾對食源性疾病風險的認識，以正確預防妊娠期李斯特菌病。懷疑存在相關感染時，應積極送檢標本并經(jīng)微生物學確證，采取針對李斯特菌的有效治療，而恰當、及時的治療對獲得良好的母嬰結局是十分必要的。