唐琪，盧洪洲，2

1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心科學(xué)研究部, 上海 201508； 2. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染科, 上海 201508

未經(jīng)治療的人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染會逐漸發(fā)展為獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)，最終導(dǎo)致致命的機(jī)會性感染及惡性腫瘤的發(fā)生。據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署(Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS)統(tǒng)計(jì)，截至2017年底，全球有 3 690 萬例HIV感染者，當(dāng)年新發(fā)180萬例，約94萬例因AIDS死亡[1]。HIV/AIDS在2017年度全球疾病負(fù)擔(dān)中排名第8，仍是全球最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一[2-6]，遏制和終結(jié)AIDS流行是《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》[7]的重要組成部分和聯(lián)合國2030年可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)之一[8-9]。

2019年2月5日，美國提出將在10年內(nèi)終結(jié)HIV流行的目標(biāo)。美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部(U.S. Department of Health and Human Services, HHS)進(jìn)而詳細(xì)闡述了在未來5年內(nèi)將新發(fā)HIV感染者減少75%、10年內(nèi)減少90%的政府計(jì)劃[10]。近年來，人類在抗擊AIDS方面取得了巨大進(jìn)步，但終結(jié)AIDS流行的愿景仍面臨重重挑戰(zhàn)。本文就中國消除AIDS流行所面臨的挑戰(zhàn)及應(yīng)采取的策略進(jìn)行探討。

1 中國HIV/AIDS流行的現(xiàn)狀及特點(diǎn)

雖然中國在應(yīng)對HIV/AIDS流行方面確實(shí)取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，全國HIV感染率保持在低水平，但在某些特定群體，如男男性行為者(men who have sex with men, MSM)、吸毒者、老年人等關(guān)鍵易感人群[9,11]中流行率仍較高。

國家衛(wèi)生健康委員會疾病預(yù)防控制局和中國疾病預(yù)防控制中心(Chinese Center for Disease Control and Prevention, CDC)最新數(shù)據(jù)顯示，截至2018年底，全國報(bào)告HIV/AIDS存活患者 861 042 例，當(dāng)年新報(bào)告HIV/AIDS患者 148 589 例，死亡 38 134 例；其中有關(guān)2018年AIDS患者報(bào)告發(fā)病人數(shù) 64 170 人，死亡人數(shù) 18 780 人，占當(dāng)年因傳染病死亡總?cè)藬?shù)的80%，死亡病例數(shù)較2017年上升了23%[12-13]。

從地域分布來看，2018年估計(jì)存活HIV感染者超過10萬例的有3個(gè)省(四川省、云南省、廣西壯族自治區(qū))，超過5萬例的有9個(gè)省。在一些HIV感染相對高發(fā)的貧困地方，如“三區(qū)三州”(“三區(qū)”指西藏、新疆南疆四地州和四省藏區(qū)；“三州”指甘肅的臨夏州、四川的涼山州和云南的怒江州)，依然存在基礎(chǔ)設(shè)施差，保健人員、產(chǎn)科和兒科醫(yī)師缺乏，常規(guī)孕產(chǎn)婦保健不完善等問題，這些地區(qū)如何消除HIV母嬰傳播，向“零”感染邁進(jìn)，仍面臨挑戰(zhàn)[14]。

從傳播途徑來看[15]，2017年新報(bào)告HIV感染病例中性傳播占95.1%(其中異性性傳播占69.6%，同性性傳播占25.5%)。輸血傳播基本被阻斷。經(jīng)注射吸毒傳播得到有效控制，2017年報(bào)告經(jīng)注射吸毒的HIV感染者較2012年下降44.5%，戒毒藥物維持治療的人員中HIV新發(fā)感染率從2012年的0.2%下降到2017年的0.03%。母嬰傳播也得到有效控制，自從全面實(shí)施預(yù)防艾滋病母嬰傳播工作，HIV的母嬰傳播率從2012年的7.1%下降到2017年的4.9%，處于歷史最低水平。由此可見，異性性傳播是當(dāng)前影響我國AIDS流行的最主要因素。

經(jīng)不同傳播途徑感染HIV的人群存在明顯的性別及年齡特點(diǎn)。同性性傳播以15～29歲男性為主。2017年哨點(diǎn)監(jiān)測顯示，MSM人群中，感染率為7.3%，且主要發(fā)生在青年及學(xué)生人群中。異性性傳播中，男性以60歲以上為主，女性以15歲以上為主。每年新報(bào)告HIV感染病例中，20～29歲年齡組人數(shù)最多。老齡人群的HIV感染問題也不容忽視，從2010年的 4 751 例上升到 2017年的 19 815 例。值得注意的是，異性性傳播病例以醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)為主，同性性傳播病例以主動發(fā)現(xiàn)為主[16-18]。

綜上所述，中國HIV流行率保持在低水平，但某些地區(qū)流行率較高；不同群體中流行率差異很大；性傳播是最常見的傳播方式。由此可見，針對MSM、吸毒者、老年人等關(guān)鍵易感人群及流行率較高的特定地區(qū)設(shè)計(jì)和制定包括診斷、治療、預(yù)防、社會支持在內(nèi)的HIV感染防治綜合策略，對中國消除AIDS流行具有重要意義。

2 中國消除AIDS流行所面臨的挑戰(zhàn)

2.1 篩查和診斷

國際社會在2016年發(fā)起“90-90-90”倡議[19-20]，即到2020年讓90%的HIV/AIDS患者了解自己的狀況，90%知道自己狀況的HIV/AIDS患者獲得抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy, ART)，90%獲得治療者能夠得到病毒抑制。模型分析表明，如果到2020年“90-90-90”目標(biāo)都實(shí)現(xiàn)，那么2030年可以在全世界消滅HIV傳播。但從目前的國際情況來看，2017年有75%的HIV感染者了解自己的狀況，79%知道自己狀況的HIV感染者接受了ART，81%獲得治療的感染者得到了病毒抑制。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署駐華代表桑愛玲在第5屆艾滋病大會中指出，2017年中國約有74%的HIV感染者了解自己的狀況，80%知道自己狀況的HIV感染者接受了ART，91%獲得治療的感染者得到了病毒抑制[21]。由此可見，中國在實(shí)現(xiàn)“90-90-90”目標(biāo)方面取得了可喜的進(jìn)展，但HIV的篩查工作仍是HIV/AIDS防治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

2012―2017年，中國HIV/AIDS患者的復(fù)合年均增長率(compound annual growth rate, CAGR)為14.48%，AIDS相關(guān)死亡的CAGR為15.83%[11]。從2018年1月起，中國CDC報(bào)告的新增HIV感染病例大幅度增加，2018年復(fù)合月均增長率(compound monthly growth rate, CMGR)較2017年同比增長12.55%[11]；2012―2018年(2018年統(tǒng)計(jì)至9月)月均報(bào)告HIV感染例數(shù)及AIDS相關(guān)死亡例數(shù)均呈現(xiàn)增長趨勢(圖1)，但需要注意的是，這與中國擴(kuò)大HIV檢測人數(shù)具有較大相關(guān)性。Burki在報(bào)告中指出[22]，中國近期新診斷HIV感染者的大幅度增加主要源于HIV受檢人數(shù)的擴(kuò)大，這并不一定意味著有更多的HIV新發(fā)感染發(fā)生。在中國不斷加大對HIV感染者的檢測力度，實(shí)施擴(kuò)大檢測人數(shù)策略后，檢測人次從2012年的1億上升到2017年的2億[15]。

圖1 2012—2018年中國HIV感染者月均新發(fā)及死亡情況

Fig.1 Monthly average of new HIV infections and AIDS-related deaths in China from 2012 to 2018

雖然中國HIV/AIDS報(bào)告數(shù)量的上升與全國HIV受檢人數(shù)擴(kuò)大有一定關(guān)聯(lián)，但中國人口基數(shù)巨大，疫情分布不平衡，擴(kuò)大HIV的篩查和早期發(fā)現(xiàn)HIV感染者仍是中國應(yīng)對HIV傳播的關(guān)鍵[23]。目前，我國檢測HIV/AIDS的實(shí)驗(yàn)室已覆蓋全國98%的縣級醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，2017年全國實(shí)驗(yàn)室共檢測超過2億人次，發(fā)現(xiàn)途徑主要為臨床機(jī)構(gòu)檢測，其中60%～70%來自醫(yī)院，20%～30%來自自愿咨詢(voluntary counseling & testing, VCT)，小部分來自全國監(jiān)測哨點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)和一些專項(xiàng)調(diào)查與科學(xué)研究[24-25]。但是上述所有的檢測途徑中，感染者多為被動發(fā)現(xiàn)，其中很多HIV感染者的CD4+細(xì)胞數(shù)已經(jīng)低于350/mm3(已進(jìn)入疾病中晚期)，喪失了早期治療的機(jī)會。另外，尚有不知自己感染狀態(tài)的感染者，不主動或不愿意到機(jī)構(gòu)接受檢查。因此，目前以機(jī)構(gòu)為主的檢測方式已不能完全滿足盡快發(fā)現(xiàn)感染者的需求[26]。實(shí)現(xiàn)“90-90-90”最為重要且最為艱難的就是第1個(gè)“90”，中國應(yīng)將重點(diǎn)放在HIV篩查上，更多、更早地發(fā)現(xiàn)HIV感染者是新時(shí)期遏制中國AIDS流行的關(guān)鍵。

2.2 治療

目前，對HIV感染者尚無徹底治愈方法，但ART可有效針對HIV進(jìn)行長期抑制性治療，成為現(xiàn)階段治療HIV感染最有效的手段。研究證實(shí)[27-35]，更早開始ART，不僅有助于改善患者的預(yù)后，而且能更早抑制病毒的復(fù)制，降低HIV傳播的風(fēng)險(xiǎn)。21世紀(jì)初以來，HIV/AIDS研究界逐漸接受了“體內(nèi)病毒得到抑制的HIV感染者不會通過性行為傳播病毒”的觀點(diǎn)。2016年初，“獲得預(yù)防行動”提出了“檢測不到=傳播不了”(undetectable=untransmittable, U=U)[36]的口號來倡導(dǎo)這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)。這場運(yùn)動很快獲得了影響力，自發(fā)起以來已經(jīng)得到60個(gè)國家的400多個(gè)組織的支持。值得注意的是，ART也是預(yù)防HIV感染發(fā)展為AIDS的有效手段，有助于實(shí)現(xiàn)消除AIDS的目標(biāo)。

2018年12月，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病丙型肝炎學(xué)組聯(lián)合CDC發(fā)布了第4部《中國艾滋病診療指南》(2018年版)[37]，該指南對所有HIV感染者推薦立即進(jìn)行抗病毒治療，與世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)等國際指南達(dá)成共識。中國接受ART人數(shù)從2012年的17.1萬人增加到2017年的61.0萬人，2017年治療覆蓋率為80.4%，治療成功率維持在90%以上[15]，但在HIV感染治療上仍面臨以下挑戰(zhàn)。

2.2.1 免費(fèi)ART的局限性雖然“四免一關(guān)懷”政策的頒布以及新版艾滋病指南對治療時(shí)機(jī)的放寬，讓所有具有治療意愿的HIV感染者均能到指定的醫(yī)院接受免費(fèi)ART，但目前國家所提供的免費(fèi)藥物種類相對有限。例如：免費(fèi)藥物不包含整合酶抑制劑；蛋白酶抑制劑僅為克力芝(洛匹那韋/利托那韋)一種；核苷類抑制劑品種較少，故組合的治療方案相對較少。而國際上，整合酶抑制劑已成為全球各大指南的一線推薦，各類合劑層出不窮[38-39]。另外，治療時(shí)機(jī)的放寬也意味著接受ART的人群在擴(kuò)大，若患者沒有良好的服藥依從性，則可能造成耐藥毒株在人群中的傳播。將藥物納入醫(yī)保有助于進(jìn)一步提高依從性和抗病毒治療的意愿，這或?qū)⑹俏磥淼陌l(fā)展趨勢。

2.2.2 立即ART策略被感染者拒絕或中途退出造成該現(xiàn)象的原因很多。從藥物治療角度來看，患者擔(dān)心藥物不良反應(yīng)和藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)會對人體造成傷害。①多數(shù)抗病毒藥物的毒副作用明顯，降低了HIV感染者生活質(zhì)量及治療依從性。腹瀉、貧血、脂肪代謝障礙綜合征等藥物不良反應(yīng)與HIV感染者生活質(zhì)量下降相關(guān)[40-41]；神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也是影響患者生存質(zhì)量的因素之一[42]。由此可見，藥物不良反應(yīng)是治療不依從的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[43]。另外，處理不良反應(yīng)所產(chǎn)生的費(fèi)用對部分HIV感染者造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[44]。②隨著HIV感染者老齡化以及非傳染性疾病負(fù)擔(dān)的增加，聯(lián)合用藥顯著增加[45]。至2030年，預(yù)測54% 的HIV感染者將會聯(lián)合用藥，其中20%服用3種藥物。隨著聯(lián)合用藥比例的增加，當(dāng)前接受一線ART患者中將有53%出現(xiàn)DDI或用藥禁忌，繼而約40%患者對≥1種推薦的一線ART藥物出現(xiàn)長期不良反應(yīng)，需考慮換藥。

2.2.3 尋求AIDS治愈繼“柏林病人”之后，近日英國和德國相繼出現(xiàn)了“倫敦病人”[46]和“杜塞爾多夫病人”[47]，兩位患者同樣接受了含有CCR5基因突變的骨髓移植治療，或可成為第2個(gè)、第3個(gè)AIDS治愈案例。該研究為造血干細(xì)胞移植治愈AIDS提供了新的證據(jù)，對CCR5基因的改造有希望成為AIDS功能性治愈的突破口。然而我們也應(yīng)該意識到，CCR5Δ32突變在人群中非常罕見，干細(xì)胞移植的匹配率也很低，該方法在現(xiàn)階段不具有推廣應(yīng)用的價(jià)值。從目前的研究來看，AIDS治愈依然受到挑戰(zhàn)，還需要進(jìn)一步的研究[48-50]。

2.3 預(yù)防

性傳播是中國HIV傳播的主要方式，減少該傳播途徑一直是中國應(yīng)對AIDS的關(guān)鍵問題。但在中國發(fā)展“十三五”時(shí)期，HIV的性傳播情況還具備了新的特點(diǎn)：異性性傳播人群基數(shù)大，控制難度大；MSM感染率更高，不安全性行為比例更高；新型毒品的使用對性傳播的控制帶來新的挑戰(zhàn)等。國際上，HIV暴露前預(yù)防 (pre-exposure prophylaxis, PrEP)是抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物(antiretroviral, ARV)的日常療法，可以在潛在接觸病毒之前保護(hù)HIV易感人群免受感染[51]。多數(shù)研究證明，PrEP可以將不受保護(hù)的性行為者感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)降低90%以上，使注射藥物的危害降低70%以上[52]。2017 版《加拿大HIV 預(yù)防指南》[53]提出PrEP的首選方案為恩曲他濱(emtricitabine, FTC)/富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)片(商品名： Truvada)300 mg/200 mg(1日1 次)，該方案的主要不良反應(yīng)為對腎功能及骨代謝的影響。目前尚未有相關(guān)研究數(shù)據(jù)可證明除FTC/TDF片以外的其他任何藥物可用于PrEP。

雖然PrEP在全球不斷開展，但是，其在美國以外的規(guī)模和覆蓋面仍然非常有限[54]。首先，雖然目前中國不少研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)開展了一些PrEP在HIV高危人群中的有效性和安全性的試點(diǎn)研究，但是Truvada還未被國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)用于PrEP。其次，Truvada目前在國內(nèi)的售價(jià)較高，在完全自費(fèi)的前提下能夠長期負(fù)擔(dān)的需求者較少。再次，若要使用Truvada達(dá)到最佳的HIV感染預(yù)防效果，還需要與定期檢查及服藥相關(guān)咨詢教育相配套。但是，HIV感染在中國仍被高度“污名化”，感染者在生活、工作等各方面受到嚴(yán)重歧視，這可能會導(dǎo)致與PrEP相關(guān)的配套檢查和咨詢無法有效開展，因而很可能無法達(dá)到其在美國的臨床試驗(yàn)中所表現(xiàn)出來的防治效果。因此，在中國PrEP目前仍處于起步和試點(diǎn)階段，其應(yīng)用推廣及基金建立仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

另一方面，AIDS疫苗的研發(fā)困難重重。自HIV被發(fā)現(xiàn)后，各國研究者都將以往研發(fā)病毒疫苗的理念用于HIV疫苗，但能進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗寥寥無幾，即使進(jìn)入臨床試驗(yàn)，也均在進(jìn)入臨床有效性試驗(yàn)階段中宣告失敗。剛在美國西雅圖舉行的“反轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會性感染”(Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI)大會上， Permar團(tuán)隊(duì)[55]提出長期發(fā)展保護(hù)性免疫的免疫策略非常適合與兒科疫苗接種計(jì)劃相結(jié)合，而母乳喂養(yǎng)期的即時(shí)保護(hù)可通過同時(shí)被動給予有效的廣泛中和抗體來實(shí)現(xiàn)。因此，加強(qiáng)新型被動和主動免疫戰(zhàn)略，為在生命的早期階段結(jié)束HIV-1流行提供了新的希望。疫苗對于HIV感染的預(yù)防和AIDS的治愈有重要價(jià)值，但HIV/AIDS適用性疫苗的研發(fā)仍任重道遠(yuǎn)。

2.4 社會支持

中國在防止艾滋病擴(kuò)散方面取得了很大的進(jìn)步，但對HIV感染者的社會歧視仍然是一個(gè)重大問題，主要針對易感人群，如MSM、注射吸毒者、性工作者等。歧視與HIV感染者之間存在正相關(guān)，即遭受歧視的人被邊緣化，更容易感染HIV，而感染HIV的人更容易遭受歧視。HIV感染者不僅在工作單位或?qū)W校受到歧視，而且就醫(yī)也存在問題。

另外，非政府組織(non-governmental organization, NGO)參與度仍顯不足。2014年，國務(wù)院明確提出要把AIDS防治項(xiàng)目納入政府購買社會組織服務(wù)計(jì)劃，可見NGO的作用已得到高度重視。但在中國大多數(shù)參與AIDS防治的NGO，其身份和地位缺乏法律保障，組織籌資能力較弱，活動主要集中在宣教領(lǐng)域，開展工作的地區(qū)也主要在中小城市和農(nóng)村，其功能的發(fā)揮仍具有較大的局限性[56]。

3 中國消除AIDS流行應(yīng)采取的策略

3.1 診斷

首先需要提高認(rèn)識，轉(zhuǎn)變觀念，進(jìn)一步完善防治工作機(jī)制。其次，需要堅(jiān)持廣泛、深入、持久地開展宣傳教育工作，尤其是對老年人、MSM等關(guān)鍵易感人群進(jìn)行宣教，使HIV感染者可盡早地被發(fā)現(xiàn)和診斷。最后，需要加快HIV早期檢測的研究，加速實(shí)現(xiàn)早期檢測技術(shù)的轉(zhuǎn)化，使檢測變得更加簡單、方便和常規(guī)。

3.2 治療

首先，進(jìn)一步落實(shí)“四免一關(guān)懷”政策，加大宣教力度，提高HIV感染者治療意愿，以擴(kuò)大干預(yù)措施的覆蓋面。其次，加強(qiáng)感染者ART的管理，提高其服藥依從性；制定和擴(kuò)大計(jì)劃，以便讓中斷治療的感染者重新接受有效的治療。再次，改善基層人力資源條件，提升基層治療服務(wù)能力，提高治療數(shù)量和質(zhì)量，并對重點(diǎn)地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測能力、個(gè)體化治療、感染者依從性和耐藥問題的專題培訓(xùn)，加強(qiáng)對重點(diǎn)地區(qū)和重點(diǎn)人群的工作力度，推廣示范區(qū)成果。最后，在專家論證的前提下，將抗HIV藥物納入醫(yī)療報(bào)銷與門診特殊用藥范圍，這將是對“四免一關(guān)懷”政策的有益補(bǔ)充。

3.3 預(yù)防

使用有效且經(jīng)證實(shí)的預(yù)防干預(yù)措施如PrEP，以保護(hù)有感染HIV風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人。穩(wěn)步推進(jìn)PrEP臨床試驗(yàn)及試點(diǎn)工作，探索性傳播感染門診與PrEP提供機(jī)構(gòu)合作、初級保健醫(yī)護(hù)人員推廣教育、藥房供應(yīng)PrEP藥物、醫(yī)療保險(xiǎn)提供支持等可能的預(yù)防策略。

3.4 社會支持

動員和引導(dǎo)多方社會力量參與AIDS的防治工作。政府需加大資金投入和給予政策支持，NGO需發(fā)揮社會功能，醫(yī)護(hù)人員需提高醫(yī)療水平，民眾需提高認(rèn)識且減少歧視。另外，應(yīng)發(fā)展科學(xué)研究，加強(qiáng)科學(xué)防治，擴(kuò)大國際合作與交流，探索AIDS的治愈方法。

4 結(jié)語

隨著治療方案的不斷創(chuàng)新，AIDS已經(jīng)從世紀(jì)絕癥逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可控、可治的慢性疾病，我們堅(jiān)信消除AIDS的目標(biāo)也會在全世界、全社會的努力下盡早實(shí)現(xiàn)。但也需要意識到，消除AIDS并不意味著HIV的終結(jié)，如果在2030年之前終結(jié)AIDS，3 500 萬人將在未來30年或更長時(shí)間內(nèi)仍然攜帶HIV生活，除非找到治愈方法，否則將需要持續(xù)的護(hù)理和支持。因此，在未來的HIV應(yīng)對上，應(yīng)繼續(xù)尋求HIV感染的治愈手段，并重視針對HIV感染者的長期護(hù)理。