劉丹 張巧 張淼 彭年春 胡穎 時(shí)立新

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，貴州 貴陽 550004)

血脂異常是心血管疾病最重要的獨(dú)立可改變的危險(xiǎn)因素之一[1]。肝臟是主要的解毒器官，與碳水化合物和脂肪代謝有關(guān)[2]，同時(shí)，肝臟也是脂肪和胰島素代謝的主要場(chǎng)所[3]。若血清肝臟酶學(xué)發(fā)生改變，可導(dǎo)致脂代謝紊亂和胰島素抵抗。既往研究[2，4-9]表明，血清肝臟酶學(xué)的變化與脂代謝關(guān)系密切相關(guān)。然而，既往研究針對(duì)中老年人群，尤其是中老年男性人群的肝酶與血脂的研究較少，在這些研究中，研究對(duì)象較年輕，且較少分性別探討肝酶與血脂的關(guān)系。因此，對(duì)于中老年男性人群肝酶水平與血脂的關(guān)系值得深入探討。本研究納入了貴陽市年齡≥40歲的男性人群，分別討論了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)與血清LDL-C水平和分層的關(guān)聯(lián)性。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 研究對(duì)象選自2011年5月至2011年10月貴州省貴陽市云巖區(qū)≥40歲、居住5年以上的人群，共計(jì)10 140名，除去調(diào)查表登記不全及信息缺失者，共計(jì)10 019名，其中男性2697名。研究對(duì)象排除以下人群：(1)有肝臟疾病、膽囊疾病病史(包括各種類型肝炎、自身免疫性肝炎、膽囊炎、脂肪肝及肝硬化等)；(2)惡性腫瘤病史者；(3)每日酒精攝入量超過30 g者；(4)慢性腎功能不全者；(5)服用調(diào)脂藥、糖皮質(zhì)激素及其它可能影響肝功能的藥物。最終納入研究對(duì)象2607名，年齡40～77歲，平均(60.4±8.0)歲。本研究為“REACTION研究”的一部分，該研究已獲得貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1流行病學(xué)調(diào)查 由培訓(xùn)合格的調(diào)查人員一對(duì)一的針對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行詳細(xì)指導(dǎo)，同時(shí)進(jìn)行問卷填寫。問卷內(nèi)容包括：人口學(xué)信息(年齡、民族等)；疾病狀況(疾病的家族史、患病史、診治情況等)；生活習(xí)慣(飲酒情況、吸煙等，吸煙狀況定義為現(xiàn)在吸煙組、曾經(jīng)吸煙組、不吸煙組，飲酒狀況定義為現(xiàn)在飲酒組、曾經(jīng)飲酒組、不飲酒組)。

1.2.2體格檢查 對(duì)所有調(diào)查對(duì)象測(cè)量腰圍、臀圍、血壓、身高、體質(zhì)量。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)= 體質(zhì)量(kg)/身高2( m2) 。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)的測(cè)定 所有調(diào)查對(duì)象在采血前1 d均禁食10 h以上，同時(shí)避免油膩飲食、高蛋白及飲酒。胰島素測(cè)定使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法。采用己糖激酶法測(cè)定血漿葡萄糖濃度，行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)分別檢測(cè)空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用離子交換高壓液體色譜法(HPLC)測(cè)定；采用左旋-γ-谷氨酰-3-羧基-4-硝基苯胺底物法測(cè)定GGT濃度；ALT、AST濃度測(cè)定采用還原輔酶法(NADH)(非P-5'-P)；低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以均相酶測(cè)定法測(cè)定；采用加速選擇性溶解劑法測(cè)定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用磷酸甘油氧化酶法測(cè)定甘油三酯(TG)；酶試劑法測(cè)定總膽固醇(TC)。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1LDL-C各水平診斷 根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》標(biāo)準(zhǔn)[10]，主要根據(jù)中國ASCVD一級(jí)預(yù)防人群血脂合適水平和異常分層標(biāo)準(zhǔn)[10]，LDL-C理想水平定義為L(zhǎng)DL-C<2.6 mmol/L，LDL-C合適水平定義為L(zhǎng)DL-C≥2.6 mmol/L且<3.4 mmol/L；LDL-C邊緣升高定義為L(zhǎng)DL-C≥3.4 mmol/ L且<4.1 mmol/L，LDL-C升高定義為L(zhǎng)DL-C≥4.1 mmol/ L；糖尿病(DM)定義[11]為既往有糖尿病病史或此次行OGTT檢測(cè)FPG≥7.0 mmol/ L，或2 h PG≥11.1 mmol/ L。

1.3.2吸煙、飲酒狀態(tài)[12]針對(duì)現(xiàn)在吸煙及飲酒定義為近6個(gè)月來有規(guī)律的吸煙及飲酒者(酒精攝入量≤30 g/d)；曾經(jīng)吸煙及飲酒定義為戒煙及戒酒≥6個(gè)月者；不吸煙及不飲酒定義為從未規(guī)律吸煙及飲酒者。

2 結(jié) 果

2.1研究對(duì)象基本資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)描述 納入受試者共2607名。研究對(duì)象的腰圍、BMI、Cr、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT、空腹胰島素(FINS)、DM病史與血清LDL-C不同水平分層差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；而年齡、臀圍、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、FPG及餐后2 h PG與血清LDL-C不同水平分層差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究人群特征及一般臨床資料

續(xù)表 表1

注：F表示方差分析統(tǒng)計(jì)量；H表示Kruskal-Wallis檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。

2.2不同肝臟酶學(xué)水平與LDL-C理想水平、LDL-C合適水平、LDL-C邊緣升高、LDL-C升高之間的關(guān)聯(lián)性 將ALT、AST、GGT組按四分位分組(Q1到Q4，單位U/L)，以四分位法肝臟酶學(xué)指標(biāo)最低組(Q1組)作為對(duì)照組。ALT指標(biāo)的四分位數(shù)依次為：Q1，≤14 U/L ；Q2，>14～≤20 U/L；Q3，>20～≤28 U/L、Q4，>28 U/L；AST指標(biāo)的四分位數(shù)為：Q1，≤16 U/L；Q2，>16～≤21 U/L；Q3，>21～≤26 U/L；Q4，>26 U/L；GGT指標(biāo)的四分位數(shù)為：Q1，≤16 U/L；Q2，>16～≤24 U/L；Q3，>24～≤38 U/L；Q4，>38 U/L。

2.2.1ALT、AST、GGT與血清LDL-C理想水平、LDL-C合適水平之間的關(guān)聯(lián)性 血清LDL-C理想水平(因變量)：未校正混雜因素前(Model 1)，ALT、AST、GGT的Q4組與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于理想水平的可能性均降低(P均<0.001)；在校正了糖尿病史、BMI、腰圍、FINS和Cr等影響因素后(Model 2)，隨著血清ALT、AST、GGT水平上升，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于理想水平的可能性仍均降低(P均<0.001)。血清LDL-C合適水平(因變量)：Model 1，ALT、AST、GGT的Q4組與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于合適水平的可能性均升高(P均<0.001)；Model 2，隨著血清ALT、AST、GGT水平上升，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于合適水平的可能性仍均升高(P均<0.001)；此時(shí)，AST、GGT水平以Q3組作為對(duì)照組，Q4組相對(duì)Q3組的分別OR=0.656(OR95%CI0.516～0.834，P=0.001)、OR=0.803(OR95%CI0.637～1.012，P=0.063)。見表2。

表2 不同ALT、GGT、AST水平與血清LDL-C理想水平、LDL-C合適水平的關(guān)系

2.2.2ALT、AST、GGT與血清LDL-C邊緣升高、LDL-C升高水平之間的關(guān)聯(lián)性 血清LDL-C邊緣升高(因變量)： Model 1，隨著ALT、AST、GGT水平升高，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于邊緣升高水平的風(fēng)險(xiǎn)均增加(P均<0.001)；Model 2，隨著血清ALT、AST、GGT水平上升，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于邊緣升高水平的風(fēng)險(xiǎn)仍均增加(P均<0.001)；且即使在參考范圍內(nèi)的血清ALT、AST、GGT水平上升，血清LDL-C處于邊緣升高的風(fēng)險(xiǎn)性也越來越高。血清LDL-C升高(因變量)：Model 1，隨著ALT、GGT水平升高，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于升高水平的風(fēng)險(xiǎn)均增加(P均<0.001)，在AST水平，與Q1組相比較，Q2、Q4組LDL-C處于升高水平的風(fēng)險(xiǎn)增加(P均<0.05)；Model 2，隨著血清ALT、GGT水平上升，與Q1組相比較，Q2～Q4組LDL-C處于升高水平的風(fēng)險(xiǎn)仍均增加(P均<0.05)，在AST水平，與Q1組相比較，Q2、Q4組LDL-C處于升高水平的風(fēng)險(xiǎn)仍增加(P均<0.05)；且即使在參考范圍內(nèi)的血清ALT、AST、GGT水平上升，血清LDL-C處于升高水平的風(fēng)險(xiǎn)性也越來越高。見表3。

表3 不同ALT、GGT、AST水平與血清LDL-C邊緣升高、LDL-C升高水平的關(guān)系

3 討 論

多項(xiàng)研究表明，ALT、GGT升高[13-14]，尤其是ALT升高[8，15]是心血管疾病的預(yù)測(cè)因子，臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明肝酶與血脂存在一定的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，血清ALT、AST、GGT水平均與血清LDL-C關(guān)聯(lián)，隨著血清ALT、AST、GGT水平升高，血清LDL-C邊緣升高、LDL-C升高的風(fēng)險(xiǎn)增加，而血清LDL-C理想水平的可能性降低，血清AST、GGT水平過高或過低LDL-C合適水平的可能性均降低。在校正了多種影響因素后，多元回歸分析顯示ALT、AST、GGT水平與血清LDL-C各水平仍存在密切聯(lián)系。在ALT、AST、GGT水平與LDL-C理想水平、LDL-C合適水平、LDL-C邊緣升高、LDL-C升高關(guān)聯(lián)性的研究中，未校正相關(guān)影響因素前，ALT、AST、GGT水平Q2～Q4組的OR值相對(duì)Q1組分別均降低、升高、升高、升高，表明隨著血清ALT、AST、GGT水平的升高，LDL-C理想水平的可能性降低、LDL-C合適水平的可能性升高、LDL-C邊緣升高、升高水平的風(fēng)險(xiǎn)均增加；校正后仍顯示ALT、AST、GGT水平與LDL-C理想水平、LDL-C合適水平、LDL-C邊緣升高、LDL-C升高仍存在密切聯(lián)系，ALT、AST、GGT水平Q2～Q4組的OR值相對(duì)Q1組分別仍均降低、升高、升高、升高。提示隨著血清ALT、AST、GGT水平升高，血清LDL-C理想水平的可能性下降、LDL-C合適水平的可能性升高、LDL-C邊緣升高、升高水平的風(fēng)險(xiǎn)均增加。此外，在LDL-C合適水平組，當(dāng)以Q3組作為對(duì)照組時(shí)，AST的Q4組相對(duì)于Q3組的OR降低，表明血清AST水平過高或者過低，LDL-C合適水平的可能性均降低；而GGT的Q4組相對(duì)Q3組的OR值有下降趨勢(shì)，表明血清GGT水平過高或者過低，LDL-C合適水平的可能性有降低趨勢(shì)。這與既往的研究一致[2，4-5，7-9]。同時(shí)，本研究顯示，血清ALT、AST、GGT即使在參考范圍內(nèi)變化，隨著血清ALT、AST、GGT水平升高，血清LDL-C的濃度也增加，同時(shí)LDL-C在理想水平的可能性降低、邊緣升高、升高的可能性增加。提示即使血清ALT、AST、GGT在參考范圍內(nèi)，也可以幫助評(píng)估血清LDL-C變化，更好地預(yù)防血脂異常的發(fā)生。

肝酶(ALT、AST、GGT)是肝損傷的標(biāo)志物[6，16]。而升高的ALT及GGT是全身炎癥活化和氧化應(yīng)激增加的標(biāo)志物。ALT升高與肝臟中極低密度脂蛋白(VLDL)的甘油三酯增加和膽固醇輸出的增加有關(guān)，可誘導(dǎo)小密度低密度脂蛋白(SdLDL)的增加。由于sdLDL攜帶大量的LDL-C[15]，故導(dǎo)致血清LDL-C的升高。此外，GGT和代謝綜合征的成分相關(guān)可能是由于肝臟脂肪浸潤導(dǎo)致，而肝功能障礙可增強(qiáng)氧化應(yīng)激的作用[16]。研究[4]提到LDL-C是AST的預(yù)測(cè)因子，高的LDL-C血癥，通常血清AST也升高，而升高的脂類攻擊肝細(xì)胞，LDL-C的增加會(huì)加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)從而改變肝功能，導(dǎo)致肝臟代謝變化和誘導(dǎo)肝組織的纖維化和細(xì)胞死亡，引起AST的釋放。

綜上所述，在貴陽市≥40歲的中老年男性人群中，血清ALT、AST、GGT水平與血清LDL-C水平關(guān)聯(lián)，血清ALT、AST、GGT水平升高者血清LDL-C邊緣升高、LDL-C升高水平的風(fēng)險(xiǎn)增加，而血清LDL-C理想水平可能性降低，血清AST、GGT水平過高或過低LDL-C合適水平的可能性均下降。本研究主要是針對(duì)中老年男性人群，研究樣本量較大，排除了較多的相關(guān)混雜因素，充分探討了各肝臟酶學(xué)指標(biāo)與血清LDL-C之間的關(guān)聯(lián)性，研究結(jié)果具有較好的代表性；但是，本研究存在一定的局限性，該研究為肝酶與血清LDL-C之間的橫向研究，而缺少縱向研究了解肝酶與血清LDL-C之間的因果關(guān)系，同時(shí)，由于未納入女性對(duì)象，不能代表全部人群肝酶與血清LDL-C之間的關(guān)系。