余宇瀟 趙開飛

【摘要】 目的 探討利伐沙班治療下肢深靜脈血栓的臨床療效及安全性。方法 79例下肢靜深脈血栓患者， 根據(jù)治療方法的不同分為利伐沙班組（42例）與華法林組（37例）。觀察比較兩組患者住院時間、患肢腫痛消退時間、D二聚體下降幅度、血栓變化以及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 利伐沙班組患者D二聚體下降幅度（60.1±24.3）%略低于華法林組的（67.3±21.5）%， 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。利伐沙班組患者住院時間（11.5±5.3）d短于華法林組的（14.4±6.1）d， 但差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。利伐沙班組患肢腫痛消退時間（9.1±4.0）d略短于華法林組的（10.3±4.2）d， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。利伐沙班組靜脈通暢率71.4%略高于華法林組的64.9%， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。利伐沙班組出血發(fā)生率7.1%顯著低于華法林組的24.3%， 差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.508， P<0.05）。結(jié)論 利伐沙班治療下肢深靜脈血栓安全有效， 可縮短患者住院時間、降低出血發(fā)生風險。

【關(guān)鍵詞】 利伐沙班;下肢深靜脈血栓;華法林;抗凝治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.002

【Abstract】 Objective? ?To discuss the clinical efficacy and safety of rivaroxaban on the treatment of deep venous thrombosis of lower extremity. Methods? ?A total of 79 patients with deep venous thrombosis of lower extremity were divided by different treatment methods into rivaroxaban group （42 cases） and warfarin group （37 cases）. Observation were made on hospitalization time， extremity swelling and pain subsidence time， D-dimer decline range， thrombosis changes and occurrence of adverse reactions between the two groups. Results? ?Rivaroxaban group had lower D-dimer decline range as （60.1±24.3）% than （67.3±21.5）% in warfarin group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Rivaroxaban group had shorter hospitalization time as （11.5±5.3） d than （14.4±6.1） d in warfarin group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Rivaroxaban group had a little shorter swelling regression time of affected limb as （9.1±4.0） d than （10.3±4.2） d in warfarin group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Rivaroxaban group had a little higher venous patency rate as 71.4% than 64.9% in warfarin group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Rivaroxaban group had significantly lower incidence of bleeding as 7.1% than 24.3% in warfarin group， and the difference was statistically significant （χ2=4.508， P<0.05）. Conclusion? ?Rivaroxaban is safe and effective in the treatment of deep venous thrombosis of lower extremities， and can shorten hospitalization time and reduce the risk of bleeding.

【Key words】 Rivaroxaban; Deep venous thrombosis of lower extremity; Warfarin; Anticoagulant therapy

下肢深靜脈血栓是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)導致的靜脈回流障礙性疾病， 栓子脫落可引起肺動脈栓塞（PE）。有研究報道下肢深靜脈血栓的發(fā)病率>0.4%[1]， 隨著人口老齡化， 下肢深靜脈血栓的患者逐年增多?？鼓委熓窍轮铎o脈血栓治療的重要手段， 有效的抗凝治療能夠抑制血栓的蔓延， 防止新的血栓形成及下肢深靜脈血栓的復發(fā)， 同時也可以促進靜脈側(cè)支循環(huán)形成， 緩解因血栓殘留所致的靜脈高壓和血栓后綜合征的癥狀。國內(nèi)外學者在利伐沙班治療膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成及房顫患者血栓形成的預防和治療方面取得了良好的療效[2-4]。2017年中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[5]和2016年美國胸科醫(yī)師協(xié)會《ACCP10指南》[6]均推薦利伐沙班等新型抗凝藥物用于早期非腫瘤的下肢深靜脈血栓治療。本文選取本院收治的79例下肢深靜脈血栓患者， 采用利伐沙班和華法林抗凝治療， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2017年7月～2018年1月本院介入科收治的急性下肢深靜脈血栓患者79例， 所有患者均知情同意并簽署知情同意書。根據(jù)治療方法的不同， 將79例患者分為利伐沙班組（42例）與華法林組（37例）。兩組患者一般資料比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 抗凝治療 患者行下肢靜脈造影明確診斷下肢深靜脈血栓， 排除抗凝禁忌后， 選擇不同抗凝藥物進行抗凝治療。利伐沙班組， 利伐沙班10 mg/d， 口服， 治療期間不監(jiān)測凝血功能;華法林組， 予以低分子肝素鈣5000 U 皮下注射， 2次/d，?同時口服華法林（起始劑量2.5 mg/d）并監(jiān)測凝血功能， 調(diào)整華法林劑量使國際化標準比值（INR）達1.5～2.5后停用低分子肝素鈣， 每3天監(jiān)測一次凝血功能， 使INR值維持在1.5～2.5。

1. 3 觀察指標 隨訪3個月， 觀察比較兩組患者住院時間、患肢腫痛消退時間、D二聚體下降幅度、血栓變化以及不良反應發(fā)生情況。①D二聚體下降幅度：抗凝治療1周后， 對D二聚體下降幅度進行觀察， 口服華法林抗凝者定期監(jiān)測凝血功能、血常規(guī)。②血栓變化：患肢靜脈血栓治療情況通過彩超或靜脈造影觀察。③不良反應發(fā)生情況：包括消化道出血、腦出血、牙齦出血、痔瘡大出血、肉眼血尿等出血情況及死亡、癥狀性肺栓塞。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者住院時間、腫痛消退時間、D二聚體下降情況及血管通暢情況比較 利伐沙班組患者D二聚體下降幅度（60.1±24.3）%略低于華法林組的（67.3±21.5）%， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。利伐沙班組患者住院時間（11.5±5.3）d短于華法林組的（14.4±6.1）d， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。利伐沙班組患肢腫痛消退時間（9.1±4.0）d略短于華法林組的（10.3±4.2）d， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。利伐沙班組靜脈通暢率71.4%略高于華法林組的64.9%， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 治療隨訪期間， 兩組患者均未發(fā)生死亡及癥狀性肺栓塞;華法林組有2例患者出現(xiàn)下肢靜脈血栓蔓延增多， 利伐沙班組未出現(xiàn)再發(fā)下肢靜脈血栓。利伐沙班組發(fā)生出血3例， 其中牙齦出血2例， 消化道出血1例， 發(fā)生率為7.1%;華法林組發(fā)生出血9例， 其中消化道出血3例， 腦出血2例， 牙齦出血2例， 痔瘡大出血1例， 肉眼血尿1例， 發(fā)生率為24.3%。利伐沙班組出血發(fā)生率顯著低于華法林組， 差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.508， P<0.05）。

3 討論

下肢深靜脈血栓是臨床常見疾病， 住院患者發(fā)病率遠高于社區(qū)人群[7]， 多見于腫瘤、手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷后、長期臥床、肢體制動及妊娠患者。PE是下肢深靜脈血栓最為嚴重的并發(fā)癥， 未經(jīng)治療的PE患者死亡率>30%， 充分有效的抗凝治療可以有效降低致命性PE事件的發(fā)生。目前， 臨床常用的治療方案為低分子肝素聯(lián)合華法林， 但低分子肝素不能經(jīng)胃腸道給藥， 而華法林治療窗窄， 起效慢， 易出現(xiàn)抗凝過度或抗凝不足， 導致血栓蔓延或出血事件， 與多種藥物和食物之間存在相互作用， 出血風險相對較高， 需反復監(jiān)測凝血功能， 患者依從性差， 部分患者抗凝治療過程中INR值不達標。而利伐沙班藥效及藥代動力學穩(wěn)定， 生物利用度高（10 mg，?80%;90%、20 mg， 39%～76%）， 起效迅速， 服用簡便， 除唑類抗真菌藥物及人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑外， 與臨床常用藥物幾乎不發(fā)生相互作用， 不易受種族、性別及食物影響， 治療期間不需監(jiān)測凝血功能， 患者依從性較高[8]。

利伐沙班是我國目前唯一批準用于治療和預防下肢深靜脈血栓的直接Ⅹa因子抑制劑[9]， Ⅹa因子是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的匯合點， 位于凝血瀑布的關(guān)鍵部位， Ⅹa因子與Ⅴa因子組成凝血活酶， 將凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟竅10]。利伐沙班對Ⅹa因子的作用具有高度選擇性和競爭性， 可抑制游離、結(jié)合的Ⅹa因子和促凝血酶原活性而不需要輔助因子， 從而阻斷凝血級聯(lián)反應。相較于滅活凝血酶， 抑制Ⅹa因子具有更強的抗纖維蛋白原生成能力， 可以更有效的抑制血栓形成及蔓延。故利伐沙班既不會影響凝血酶的活性， 也不會影響生理性止血的初級作用， 是較為理想的抗凝藥物。利伐沙班通過肝腎雙通道代謝， 肝腎功能不全會影響利伐沙班在患者體內(nèi)的藥物動力學及藥效學特征， 對于重度腎功能不全及有凝血功能障礙的肝功能不全患者應禁用。

出血事件是抗凝治療過程中關(guān)注的重點， 對于老年患者利伐沙班半衰期由正常人的5～9 h延長至11～13 h[11-13]， 高齡是出血事件的主要危險因素之一。本研究結(jié)果顯示， 利伐沙班組患者平均年齡（59.9±15.9）歲要高于華法林組的（56.4±16.7）歲， 但出血率7.1%要遠低于華法林組24.3%， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。說明本研究劑量的利伐沙班治療高齡下肢深靜脈血栓患者是安全的。利伐沙班組患者抗凝期間不需要調(diào)節(jié)INR值， 減少患者頻繁抽血， 且住院時間（11.5±5.3）d短于華法林組的（14.4±6.1）d， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組患肢腫痛消退時間、治療1周后D二聚體下降幅度、靜脈血管通暢率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

綜上所述， 利伐沙班10 mg/d治療下肢深靜脈血栓與華法林療效一致， 可有效縮短患者住院時間且降低出血發(fā)生的風險。由于利伐沙班費用相對較高， 目前仍未納入醫(yī)保目錄， 臨床應用范圍受限， 本研究入組患者病例較少， 隨訪時間短， 結(jié)果可能出現(xiàn)偏移， 尚需多中心、大樣本、隨機、對照臨床研究。

參考文獻

[1] Liu R， Chen X， Du Y， et al. Serum MicroRNA Expression Profile as a Biomarker in the Diagnosis and Prognosis of Pancreatic Cancer. Clinical Chemistry， 2012， 58（3）：610-618.

[2] Li X， Deitelzweig S， Keshishian A， et al. Effectiveness and safety of apixaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in "real-world" clinical practice. A propensity-matched analysis of 76， 940 patients. Thrombosis Haemostasis， 2017， 117（6）：1072-1082.

[3] Amin A， Keshishian A， Trocio J， et al. Risk of stroke/systemic embolism， major bleeding and associated costs in non-valvular atrial fibrillation patients who initiated apixaban， dabigatran or rivaroxaban compared with warfarin in the United States Medicare population. Current Medical Research & Opinion， 2017：1-10.

[4] Jun L I， Juehua J， Yun Z， et al. Comparison of rivaroxaban and enoxaparin on blood loss after total knee arthroplasty. Chinese Journal of Reparative Reconstructive Surgery， 2014， 28（1）：26.

[5] 中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組. 深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）. 中華血管外科雜志， 2017， 2（4）：201-207.

[6] Kearon C， Akl EA， Ornelas J， et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease： CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest， 2016， 149（2）：315-352.

[7] Righini M， Le Gal G， Bounameaux H. Venous thromboembolism diagnosis： unresolved issues. Thrombosis and Haemostasis， 2014， 113（6）：1184-1192.

[8] 徐昆， 丁宇， 司全金. 利伐沙班對高齡老年急性靜脈血栓治療的有效性和安全性研究. 中華老年多器官疾病雜志， 2016， 15（10）：729-733.

[9] Mantha S， Cabral K， Ansell J. New avenues for anticoagulation in atrial fibrillation. Clinical Pharmacology Therapeutics， 2013， 93（1）：68-77.

[10] Parry， Tom J， Huang， et al. Arterial antithrombotic activity of rivaroxaban， an orally active factor Xa inhibitor， in a rat electrolytic carotid artery injury model of thrombosis. Blood Coagulation & Fibrinolysis An International Journal in Haemostasis Thrombosis， 2011， 22（8）：720-726.

[11] Romualdi E， Ageno W. Investigational factor Xa inhibitors for thrombosis and acute coronary syndromes. Expert Opinion on Investigational Drugs， 2011， 20（4）：495-505.

[12] ?ihák R， Haman L， Táborsk? M. European Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Summary of the document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Et Vasa， 2014， 56（1）：e42-e56.

[13] Romualdi E， Donadini MP， Ageno W. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism： the continued treatment study （EINSTEIN-extension study）. Expert Rev Cardiovasc Ther， 2011， 9（9）：841-844.

[收稿日期：2018-10-12]