徐力　周曉英　沈禮平　范明珠

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)奧氮平聯(lián)合5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑治療鉑類相關(guān)性惡心嘔吐（CINV）的臨床療效。方法 計(jì)算機(jī)檢索多個(gè)中外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集建庫(kù)至2018年6月1日發(fā)表的奧氮平治療含鉑化療CINV的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)。按照Cochrane手冊(cè)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果共納入8項(xiàng)研究，共1060例患者。Meta分析結(jié)果顯示，奧氮平能顯著提高患者急性CINV的緩解率[RR=8.07， 95%CI（1.12，1.50），P=0.0004]和遲發(fā)性[RR=18.39， 95%CI（1.24，2.15），P=0.0005]，優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 對(duì)于常規(guī)止吐方案無(wú)效的爆發(fā)性或難治性CINV可推薦采用包含奧氮平的止吐方案。

[關(guān)鍵詞] 奧氮平;含鉑化療;Meta分析;系統(tǒng)評(píng)價(jià)

[中圖分類號(hào)] R730.53? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）12-0012-04

Systematic evaluation of olanzapine combined with 5-HT receptor antagonist in the treatment of platinum-related nausea and vomiting

XU Li? ?ZHOU Xiaoying? ?SHEN Liping? ?FAN Mingzhu

Department of Oncology， the First People's Hospital of Tongxiang City in Zhejiang Province，Tongxiang 314500，China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of olanzapine combined with 5-HT receptor antagonist in the treatment of platinum-related nausea and vomiting. Methods Literature on olanzapine treating platinum-containing chemotherapy CINV in multiple databases up to June 1st， 2018 was collected. The quality of the included literature was evaluated according to the Cochrane Handbook and Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software. Results 8 studies were included， covering 1060 patients. Meta-analysis showed that olanzapine significantly improved the remission rate[RR=8.07， 95% CI （1.12， 1.50）， P=0.0004]， and delayed onset [RR=18.39， 95% CI （1.24， 2.15）， P=0.0005] of acute CINV in patients， superior to the control group， and the difference was statistically significant. Conclusion An antiemetic regimen containing olanzapine may be recommended for explosive or refractory CINV in which conventional antiemetic regimens are not effective.

[Key words] Olanzapine;Platinum-containing chemotherapy;Meta-analysis;Systematic review

化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心嘔吐（CINV），對(duì)于確診惡性腫瘤的患者，其身體和心理會(huì)受到明顯的影響，心理較易受到影響，同時(shí)其惡心嘔吐等不良反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步加重心理負(fù)擔(dān)，降低治療的依從性。目前化療藥物所致急性嘔吐的治療方案已經(jīng)比較明確及有效，即使用激素和5-羥色胺（5-HT）拮抗劑，但是對(duì)于治療爆發(fā)性嘔吐和難治性嘔吐的方案，目前沒(méi)有明顯有效的方法。對(duì)于急性及延遲性CINV的治療，國(guó)外已有文獻(xiàn)推薦了奧氮平[1]，同時(shí)在國(guó)內(nèi)外已有奧氮平對(duì)防治延遲性和難治性CINV的多項(xiàng)研究[2-3]。但奧氮平用于止吐屬于超說(shuō)明書(shū)范疇，故現(xiàn)使用 Meta 分析對(duì)其有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以進(jìn)一步提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索（重慶維普資訊有限公司、萬(wàn)方數(shù)據(jù)股份有限公司和清華同方光盤(pán)股份有限公司的搜索引擎對(duì)各自的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索）和文獻(xiàn)追溯的方法，收集國(guó)內(nèi)外建庫(kù)至2018年6月1日公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于奧氮平治療含鉑化療CINV的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究文獻(xiàn)， 采用主題詞、關(guān)鍵詞及著者相結(jié)合的檢索方法進(jìn)行檢索。檢索文字包括中文和英文。文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞是惡心嘔吐、奧氮平、鉑類。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn);（2）研究對(duì)象：接受含鉑類化療方案的患者;（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組與對(duì)照組均采用常規(guī)止吐方案（包括5-HT受體拮抗劑及地塞米松），試驗(yàn)組同時(shí)給予奧氮平;（4）結(jié)局指標(biāo)：觀察急性（化療24 h內(nèi)）CINV完全控制率、遲發(fā)性（化療后24～120 h）CINV完全控制率。

1.3 排除指標(biāo)

（1）非RCT和病例報(bào)道、綜述等;（2）關(guān)鍵數(shù)據(jù)不完整;（3）重復(fù)發(fā)表;（4）療效指標(biāo)不規(guī)范。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

（1）由兩位作者按納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估，對(duì)是否納入遇到分歧則經(jīng)討論或由第三作者裁定。（2）質(zhì)量評(píng)估采用改良的JADAD量表，其中1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析使用Revman5.3軟件。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)算95%為可信區(qū)間。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)和P值分析，一致性大小采用I2評(píng)價(jià)。若納入的各研究間無(wú)異質(zhì)性，即P≥0.1，I2≤50%時(shí)，用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。敏感性分析：采用模型交換的方法重新進(jìn)行Meta分析。發(fā)表性偏倚采用漏斗圖檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)38篇，經(jīng)逐一篩選評(píng)價(jià)，最后有8個(gè)RCT[4-11]，共計(jì)1060例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)入研究。文獻(xiàn)篩選及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見(jiàn)表1和表2。

納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)? 納入的研究均為RCT，采用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分組的有2項(xiàng)研究[1，11]，采用隨機(jī)交叉、自身對(duì)照法的有1項(xiàng)研究[6]，其余均僅描述了隨機(jī)分組，未提及采取隨機(jī)分配方法;納入研究只有1項(xiàng)，進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)，其余均未描述是否對(duì)分配方案進(jìn)行隱藏、是否實(shí)施盲法和是否有其他可能的偏倚;2項(xiàng)研究[4，10]描述了退出病例及退出的原因;均未進(jìn)行意向性治療（intention-to-treat analysis，ITT）分析;納入研究均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果。8項(xiàng)研究均有發(fā)生選擇性偏倚、測(cè)量偏倚的可能性。2項(xiàng)研究為高質(zhì)量研究[4、10]，其余均為低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 急性CINV完全控制率? 8項(xiàng)研究報(bào)道了急性CINV完全控制率，共納入1060例患者[4-11]，實(shí)驗(yàn)組331例，對(duì)照組341例。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性分析，檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.0004，I2=26%），見(jiàn)圖2、3。對(duì)急性CINV完全控制率的Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=8.07，95%CI（1.12，1.50），P=0.0004]。

2.3.2 遲發(fā)性CINV完全控制率? 7項(xiàng)研究報(bào)道了遲發(fā)性CINV完全控制率，共納入865例患者[4-5，7-11]，實(shí)驗(yàn)組280例，對(duì)照組279例。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.0005，I2=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，見(jiàn)圖4、5。對(duì)遲發(fā)性CINV完全控制率的 Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=18.39，95%CI（1.24，2.15），P=0.0005]。

3 討論

目前認(rèn)為化療引起的消化道反應(yīng)與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及參與惡心嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)[12-16]。在受到化療藥物的刺激后，一些神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）等會(huì)由胃和近段小腸黏膜上的嗜絡(luò)細(xì)胞會(huì)釋放[17-19]，5-羥色胺與其受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，由傳入纖維傳入嘔吐中樞并致嘔吐。奧氮平的作用機(jī)制是能夠與機(jī)體內(nèi)多巴胺受體、膽堿能受體、組胺H1受體等相結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用，通過(guò)減少對(duì)化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）的刺激從而減少嘔吐的發(fā)生。奧氮平防治CINV 的效果已由目前國(guó)內(nèi)外許多研究證明。

本研究對(duì)奧氮平治療鉑類化療藥物引起的惡心嘔吐使用Meta分析方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，根據(jù)納入的8篇文獻(xiàn)的臨床療效進(jìn)行比較，結(jié)果表明，患者的急性和遲發(fā)性CINV完全控制率與對(duì)照組比較有顯著提高，其提高程度均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且?jiàn)W氮平安全性比較好。因此，對(duì)爆發(fā)性與難治性CINV若其他止吐方案無(wú)效，則可以考慮使用奧氮平。

Meta分析質(zhì)量控制：隨機(jī)化原則是臨床科研的重要方法和基本原則之一，隨機(jī)分配是保證組間基線可比和避免選擇性偏倚的最好方法，另外，隨機(jī)分配方法的成功實(shí)施除了需要產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的隨機(jī)分配序列外，還需要對(duì)產(chǎn)生的分配方案進(jìn)行完善的隱藏，即在隨機(jī)分配受試對(duì)象的過(guò)程中受試對(duì)象和選擇合格受試對(duì)象的研究人員均不能預(yù)先知道隨后受試者的分配方案[20]。本研究分析了國(guó)內(nèi)外各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)奧氮平治療含鉑化療CINV的8篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)中僅1項(xiàng)研究[6]描述了具體隨機(jī)方法，其余均未提及研究所采取的具體隨機(jī)方法及隨機(jī)分配方案，僅描述采取隨機(jī)分組，未提供具體信息以證實(shí)是否做到真正的隨機(jī);僅有1項(xiàng)進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)，其余均未描述是否對(duì)分配方案進(jìn)行隱藏、是否實(shí)施盲法。隨機(jī)方法是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的重要基礎(chǔ)，采取合理的隨機(jī)方法對(duì)確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性具有重要意義。今后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)在文章中詳細(xì)描述采取的隨機(jī)分組、隨機(jī)分配方法、是否進(jìn)行分配方案隱藏等具體細(xì)節(jié)，以幫助讀者更好理解隨機(jī)分配序列的實(shí)施方法及其正確性。

目前納入的樣本量較少，主是是由于文獻(xiàn)中有關(guān)爆發(fā)性CINV和不良反應(yīng)的報(bào)道較少，且各研究使用的療程與方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)不一，形成了研究的異質(zhì)性，加上目前國(guó)內(nèi)外的隨機(jī)對(duì)照研究很難做到真正的隨機(jī)雙盲對(duì)照，故結(jié)論可能存在一定的偏倚，今后研究可進(jìn)一步關(guān)注奧氮平治療的最佳劑量和療程以及不同人群止吐效果的差異。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Cabaleiro T，Lopez-Rodriguez R，Ochoa D，et al. Polymorphisms influencing olanzapine metabolism and adverse effects in healthy subjects[J]. Hum Psychopharmacol，2013，28（3）：205.

[2] 于世英，印季良，秦叔逵，等. 腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，19（3）：263-273.

[3] DeRemer DL，Clemmons AB，Orr J，et al. Emerging role of olanzapine for prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting[J]. Pharmacotherapy，2016，36（2）：218-229.

[4] Navari RM，Nagy CK，Le-Rademacher J，et al. Olanzapine versus fosaprepitant for the prevention of concurrent chemotherapy-induced nausea and vomiting[J]. J Clin Oncol，2016，14（4）：141-147.

[5] 劉太鋒，陳香梅，馮青青. 奧氮平聯(lián)合阿扎司瓊預(yù)防肺癌化療所致惡心嘔吐的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2017， 45（4）：571-575.

[6] 周鋒，黃萬(wàn)鐘，顏雯，等. 奧氮平聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防肺癌化療所致惡心嘔吐的隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，36（13）：1960-1962.

[7] 王燕霞. 奧氮平聯(lián)合帕洛諾司瓊預(yù)防順鉑化療所致嘔吐的臨床研究[J]. 實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2016，16（10）：25-26.

[8] 王麗華. 奧氮平聯(lián)合托烷司瓊預(yù)防小細(xì)胞肺癌化療所致惡心嘔吐的療效觀察[J]. 河南外科學(xué)雜志， 2013，19（6）：15-16.

[9] 王新，王雷. 奧氮平聯(lián)合昂丹司瓊預(yù)防非小細(xì)胞肺癌化療所致惡心嘔吐的療效觀察[J]. 中華肺部疾病雜志（電子版），2012， 5（6）：505-508.

[10] 陳立杰. 托烷司瓊和地塞米松聯(lián)合奧氮平預(yù)防肺癌患者化療所致惡心、嘔吐的療效觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（19）：140-142.

[11] 顧中盛，吳昊，房文通，等. 奧氮平聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防順鉑所致惡心嘔吐的臨床觀察[J]. 藥學(xué)與臨床研究，2015，23（3）：309-312.

[12] Simino GP，Marra LP，Andrade EI. Efficacy，safety and effectiveness of ondansetron compared to other serotonin-3 receptor antagonists（5-ht3ras） used to control chemotherapy-induced nausea and vomiting：Systematic review and meta-analysis[J].Expert Rev Clin Pharmacol， 2016， 9（9）：1183-1194.

[13] Rapoport B，Schwartzberg L，Chasen M. Efficacy and safety of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over multiple cycles of moderately or highly emetogenic chemotherapy[J].Eur J Cancer，2016，（57）：23-30.

[14] Kiernan J. Genetic influence on chemotherapy-induced nausea and vomiting： A narrative review[J]. Oncol Nurs Forum，2016， 43（3）：389-393.

[15] Janicki PK. Management of acute and delayed chemo-therapyinduced nausea and vomiting：Role of netupitant-palonosetron combination[J].Ther Clin Risk Manag，2016， （12）：693-699.

[16] Roeland E，Aapro MS，Schwartzberg LS. Advances in the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting：New data from recent and ongoing trials[J].Clin Adv Hematol Oncol，2015，13（10）：1-14.

[17] Mitchelson F. Pharmacological agents affecting emesis[J]. A Review（Part I）. Drugs，1992，43：295.

[18] 劉麗新，梁磊.昂丹司瓊在肺癌化療中的止吐效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，22（33）：146-150.

[19] Rojas C，Slusher BS. Pharmacological mechanisms of 5-ht（3）and tachykinin nk（1） receptor antagonism to prevent chemotherapyinduced nausea and vomiting[J].Eur J Pharmacol， 2012， 684（13）：1-7.

[20] 李靜. 隨機(jī)分配方案的隱藏[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2004， 4（10）：714-715.

（收稿日期：2018-12-24）