孫莎莎 郭曉笛 劉曉民 陳京龍

【摘要】 目的 探討射頻消融（RFA）術(shù)前和經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）對(duì)青年肝癌患者療效的影響。方法 回顧性分析47例青年肝癌患者的臨床資料并隨訪， 以NLR=3.09作為臨界值將患者分為NLR≥3.09組（21例）和NLR<3.09組（26例）。采用Log-rank單因素分析臨床病理因素對(duì)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）的影響， 采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素風(fēng)險(xiǎn)分析。結(jié)果 47例患者中位PFS時(shí)間為3.0個(gè)月（1.0～66.0個(gè)月）;其中NLR<3.09組中位PFS時(shí)間為5.0個(gè)月（1.0～66.0個(gè)月），?長(zhǎng)于NLR≥3.09組的3.0個(gè)月（1.0～13.0個(gè)月）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。單因素分析結(jié)果顯示：巴塞羅那（BCLC）分期、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血管侵犯、腫瘤最大徑、NLR與PFS有關(guān)（P<0.05）。根據(jù)單因素分析結(jié)果， 進(jìn)一步用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析， 發(fā)現(xiàn)NLR、AST、血管侵犯、BCLC分期對(duì)PFS無(wú)明顯影響（P>0.05）， 腫瘤最大徑≥5 cm是青年肝癌患者微創(chuàng)治療療效不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P<0.05）。結(jié)論 微創(chuàng)治療前NLR≥3.09是青年肝癌患者微創(chuàng)治療療效不佳的危險(xiǎn)因素， 腫瘤最大徑≥5 cm是青年肝癌患者微創(chuàng)治療療效不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

【關(guān)鍵詞】 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值;肝癌;微創(chuàng)治療;療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.01.003

【Abstract】 Objective? ?To discuss the influence of neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） on efficacy of young patients with liver cancer before radiofrequency ablation （RFA） and transcatheter arterial chemoembolization （TACE） preoperative. Methods? ?The clinical data of 47 patients with hepatocellular carcinoma were retrospectively analyzed and followed up. NLR=3.09 was taken as the cut-off value to divide patients into NLR≥3.09 group （21 cases） and NLR<3.09 group （26 cases）. Log-rank single factor analysis was used to analyze the effect of clinicopathological factors on progression-free survival （PFS）， and Cox regression model was used to analyze the risk of multiple factors. Results? ?The median PFS time of 47 patients was 3.0 months?（1.0～66.0 months）. The median PFS time in the NLR<3.09 group was 5.0 months （1.0～66.0 months）， which was longer than 3.0 months （1.0～13.0 months） in the NLR≥3.09 group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Univariate analysis showed that the stages of Barcelona （BCLC）， aspartate aminotransferase （AST）， vascular invasion， maximum diameter of tumors and NLR were associated with PFS （P<0.05）. According to the results of single factor analysis， the multivariate analysis was further performed by Cox regression model. It was found that NLR， AST， vascular invasion and BCLC staging had no significant effect on PFS （P>0.05）. The maximum diameter of tumors ≥5 cm was an independent predictor of the poor efficacy of minimally invasive treatment in young patients with hepatocellular carcinoma（P<0.05）. Conclusion? ?NLR ≥3.09 before minimally invasive treatment is a risk factor for poor efficacy of minimally invasive treatment in young patients with hepatocellular carcinoma. The maximum diameter of tumor ≥5 cm is an independent predictor of poor efficacy of minimally invasive treatment in young patients with hepatocellular carcinoma.

【Key words】 Neutrophil/lymphocyte ratio; Liver cancer; Minimally invasive treatment; Efficacy

原發(fā)性肝癌是全球最常見惡性腫瘤之一， 位居腫瘤相關(guān)性死亡的第三位[1]。在我國(guó)青年肝癌患者具有特殊性， 其發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、預(yù)后差， 多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)， 往往以微創(chuàng)治療如RFA、TACE為主要治療[2]。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中具有重要的作用。系統(tǒng)炎癥反應(yīng)通過上調(diào)細(xì)胞因子促進(jìn)血管增殖、DNA損傷和腫瘤侵犯[3]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio， NLR）是系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)之一， 可以作為乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌等惡性腫瘤的治療及預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[4]。有報(bào)道NLR在原發(fā)性肝癌中能有效預(yù)測(cè)TACE及根治性切除術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5， 6]。但針對(duì)NLR與青年肝癌患者接受微創(chuàng)治療療效關(guān)系的研究較少， 故本研究回顧性分析本院進(jìn)行微創(chuàng)治療的47例青年肝癌患者（<45歲）臨床資料。根據(jù)治療前外周血NLR不同進(jìn)行分組， 探討NLR對(duì)接受微創(chuàng)治療的青年肝癌患者療效的影響， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集北京地壇醫(yī)院2008年12月～2016年7月行微創(chuàng)治療（TACE和RFA）的47例青年肝癌患者的臨床資料。所有研究對(duì)象均為按照原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）， 經(jīng)臨床、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查或病理綜合診斷的原發(fā)性肝癌患者。其中男44例， 女3例;年齡30～44歲， 中位年齡40歲。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性43例（91.5%）;所有腫瘤病灶最大直徑≥5 cm 26例（55.3%）。根據(jù)BCLC分期標(biāo)準(zhǔn)：24例（51.1%）B期， 23例（48.9%）C期。納入本研究的所有患者治療前1周體溫正常， 無(wú)明顯感染灶， 外周血白細(xì)胞總數(shù)未超過正常值上限。根據(jù)外周血NLR值與總生存時(shí)間建立受試者工作特征曲線（ROC）， 曲線下面積為0.681， 當(dāng)NLR=3.09時(shí)， Youden指數(shù)最大， 其敏感性為67%， 特異性為73%。以NLR=3.09作為臨界值分為NLR≥3.09組（21例）和NLR<3.09組（26例）。

1. 2 方法 回顧性分析并比較兩組患者性別、乙型肝炎表面抗原、甲胎蛋白（AFP）、肝硬化、肝功能、腫瘤大小、血管侵犯、巴塞羅那分期、病理學(xué)資料等， 計(jì)算兩組1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率及無(wú)進(jìn)展生存期。從微創(chuàng)治療后第1天起開始隨訪， 治療后前半年每個(gè)月復(fù)查1次腹部CT或磁共振成像（MRI）、AFP、生化及胸部X片， 半年后每3個(gè)月復(fù)查1次。未能按時(shí)復(fù)查者則電話隨訪。隨訪時(shí)間1～86個(gè)月， 中位隨訪時(shí)間14個(gè)月， 隨訪截止日期為2017年12月。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progress free survival， PFS）即計(jì)算從治療開始到疾病進(jìn)展或者發(fā)生任何原因死亡的時(shí)間間隔。分析不同NLR患者PFS時(shí)間及PFS的影響因素。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn);生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線， 差異性分析使用Log-rank檢驗(yàn)， 中位PFS比較采用符號(hào)秩檢驗(yàn);通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定獨(dú)立影響因素。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 不同NLR患者PFS分析 47例患者中位PFS時(shí)間為3.0個(gè)月（1.0～66.0個(gè)月）;其中NLR<3.09組中位PFS時(shí)間為5.0個(gè)月（1.0～66.0個(gè)月）， 長(zhǎng)于NLR≥3.09組的3.0個(gè)月（1.0～13.0個(gè)月）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。47例患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為17.0%（8/47）、6.4%（3/47）、2.1%（1/47）， NLR<3.09組1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為26.9%（7/26）、11.5%（3/26）、3.8%（1/26）， NLR≥3.09組1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為4.8%（1/21）、0、0， 經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)， 兩組生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2. 2 PFS的影響因素分析 為了確定PFS的影響因素， 對(duì)NLR及各項(xiàng)臨床病理參數(shù)進(jìn)行單因素分析和Cox回歸模型評(píng)估， 單因素分析結(jié)果顯示：BCLC分期、AST、血管侵犯、腫瘤最大徑、NLR與PFS有關(guān)（P<0.05）。見表1。根據(jù)單因素分析結(jié)果， 進(jìn)一步用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析， 發(fā)現(xiàn)NLR、AST、血管侵犯、BCLC分期對(duì)PFS無(wú)明顯影響（P>0.05）， 腫瘤最大徑≥5 cm是青年肝癌患者微創(chuàng)治療療效不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P<0.05）。見表2。

3 討論

NLR作為反映機(jī)體炎性與機(jī)體抗腫瘤免疫狀態(tài)之間平衡的一個(gè)指標(biāo)， 近年來(lái)不少研究[7-16]報(bào)道高水平的NLR可以促進(jìn)肝癌的復(fù)發(fā)。本研究回顧性分析了47例采用微創(chuàng)治療的青年肝癌患者的臨床資料， 分析NLR、臨床病理特征與PFS之間的關(guān)系。結(jié)果顯示：NLR≥3.09組的中位PFS時(shí)間3.0個(gè)月短于NLR<3.09組的5.0個(gè)月， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NLR<3.09組1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為26.9%（7/26）、11.5%（3/26）、3.8%（1/26）， NLR≥3.09組1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為4.8%（1/21）、0、0， 經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)， 兩組生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。考慮到本研究中患者例數(shù)偏少， 導(dǎo)致NLR≥3.09組3、5年無(wú)進(jìn)展生存率計(jì)算存在偏倚。但該結(jié)果已經(jīng)提示微創(chuàng)治療前低NLR青年肝癌患者接受微創(chuàng)治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)間較高NLR者長(zhǎng)。

本研究單因素分析顯示微創(chuàng)治療前NLR≥3.09、AST≥80U/L、腫瘤最大徑≥5 cm、血管侵犯及BCLC分期晚與青年肝癌患者的PFS縮短有關(guān)（P<0.05）， 因此以上因素為青年肝癌患者接受微創(chuàng)治療效果不佳的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR、AST、血管侵犯、BCLC分期對(duì)PFS無(wú)明顯影響（P>0.05）， 而腫瘤最大徑仍對(duì)該類患者的PFS有顯著影響（P<0.05）， 即腫瘤最大徑≥5 cm可以獨(dú)立預(yù)測(cè)行微創(chuàng)治療的青年肝癌患者的療效不佳。Taussig等[17]對(duì)86例接受了TACE術(shù)或放射性栓塞術(shù)的肝癌患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析， 結(jié)果表明NLR>3的患者疾病的控制程度更差， NLR>3是腫瘤早期進(jìn)展的最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Li等[18]回顧性分析了采用熱消融治療的506例復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者的臨床資料， 統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)熱消融治療前NLR<2.14組的1、3年復(fù)發(fā)率顯著低于NLR≥2.14組（20.7%VS57.9%， 31.6% VS 82.5%），?差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 認(rèn)為熱消融前NLR是復(fù)發(fā)性肝癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究與文獻(xiàn)中出現(xiàn)了類似的結(jié)果， 即NLR是肝癌治療效果的影響因素。但由于研究對(duì)象不完全相同， NLR界值不同， 本研究并未得出高NLR可獨(dú)立預(yù)測(cè)青年肝癌患者微創(chuàng)治療效果不佳的結(jié)論， 只是認(rèn)為治療前高NLR是青年肝癌微創(chuàng)療效不佳的危險(xiǎn)因素。NLR的預(yù)測(cè)價(jià)值需要未來(lái)大樣本、多中心前瞻性隨機(jī)研究來(lái)探索和證實(shí)。

綜上所述， 微創(chuàng)治療前NLR≥3.09是青年肝癌患者微創(chuàng)療效不佳的影響因素， 且腫瘤最大徑≥5 cm可以獨(dú)立預(yù)測(cè)該類患者微創(chuàng)治療的療效不佳。

參考文獻(xiàn)

[1] Ji F， Fu SJ， Shen SL， et al. The prognostic value of combined TGF-β1 and ELF in hepatocellular carcinoma. BMC Cancer， 2015， 15（1）：116.

[2] 楊學(xué)剛， 許國(guó)輝， 吳戈. 青年肝癌介入治療研究進(jìn)展. 腫瘤預(yù)防和治療， 2012， 25（4）：263-266.

[3] Ferrucci PF， Gandini S， Battaglia A， et al. Baseline neutrophil-to-lymphocyte ratio is associated with outcome of ipilimumab-treated metastatic melanoma patients. Br J Cancer， 2015， 112（12）：1904-1910.

[4] Lué A， Serrano MT，? Bustamante FJ， et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts survival in European patients with hepatocellular carcinoma administered sorafenib. Oncotarget， 2017， 61（8）：103077-103086.

[5] McNally ME， Martinez A，? Khabiri H， et al. Inflammatory markers are associated with outcome in patients with unresectable hepatocellular carcinoma undergoing transarterial chemoembolization. Ann Surg Oncol， 2013， 20（3）：923-928.

[6] Sullivan KM，? Groeschl RT， Turaga KK， et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of outcomes for patients with hepatocellularcarcinoma：a Western perspective. J Surg Oncol， 2014， 109（2）：95-97.

[7] Casadei Gardini A， Scarpi E， Faloppi L， et al. Immune inflammation indicators and implication for immune modulation strategies in advanced hepatocellular carcinoma patients receiving sorafenib. Oncotarget， 2016， 7（41）：67142-67149.

[8] Terashima T， Yamashita T， Iida N， et al. Blood neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor in patIents with advanced hepatocellular carcinoma treated with hepatic arterial infusion chemotherapy. Hepatol Res， 2015， 45（9）：949-959.

[9] 袁琳， 萬(wàn)磊， 陳佳佳，等. 術(shù)前TTV、NLR及HBV-DNA定量對(duì)預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的價(jià)值. 現(xiàn)代消化及介入診療， 2015（2）：99-102.

[10] 汪國(guó)營(yíng)， 楊揚(yáng)， 張琪，等. 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2011， 91（22）：1519-1522.

[11] 李金鵬， 胡善亮， 陳華， 等. NLR對(duì)肝癌TACE患者預(yù)后影響的分析. 中華腫瘤防治雜志， 2013， 20（7）：522-525.

[12] 馬曉路，? 吳炯，? 周琰， 等. 術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)肝細(xì)胞肝癌根治性切除術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的影響. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)， 2016， 31（10）：863-868.

[13] 張遠(yuǎn)標(biāo)， 盧毅， 吳偉頂，等. 術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在甲胎蛋白陰性肝細(xì)胞肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值. 中華普通外科雜志， 2016， 31（5）：387-390.

[14] 汪國(guó)營(yíng)， 李華， 張琪， 等. 一種預(yù)測(cè)肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的術(shù)前評(píng)分模型. 中華肝膽外科雜志， 2012， 18（5）：325-329.

[15] 王衛(wèi). 肝癌肝移植受者術(shù)前粒淋比對(duì)受者預(yù)后影響的研究. 浙江大學(xué)， 2014.

[16] 左宏平， 周瑜， 盧震輝. 外周血相關(guān)參數(shù)對(duì)肝癌預(yù)后評(píng)估價(jià)值的研究進(jìn)展. 中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理， 2017， 8（19）：78-80.

[17] Taussig MD， Irene Koran ME， Mouli SK， et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio Predicts Disease Progression Following Intra-Arterial Therapy of Hepatocellular Carcinoma. HPB （Oxford）， 2017， 19（5）：458-464.

[18] Li X， Han Z， Cheng Z， et al. Preoperative Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Is a Predictor of Recurrence following Thermal Ablation for Recurrent Hepatocellular Carcinoma： A Retrospective Analysis. PLOS ONE， 2014， 9（10）： e110546.

[收稿日期：2018-08-14]