張輝

摘 要 本文介紹注射用膠原酶聯(lián)合其他療法治療椎間盤(pán)突出癥的臨床研究進(jìn)展，并對(duì)聯(lián)合治療的原理和作用進(jìn)行分析，認(rèn)為膠原酶注射作為治療椎間盤(pán)突出癥的基本療法，在聯(lián)合治療中發(fā)揮著重要的作用。

關(guān)鍵詞 椎間盤(pán)突出癥 膠原酶 微創(chuàng)治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R681.53； R977.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）17-0010-04

Research progress in collagenase for injection combined with other therapies for the treatment of intervertebral disc herniation

ZHANG Hui*

（Shanghai Joy Biopharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT This paper reviews the research progress in collagenase for injection combined with other therapies for the treatment of intervertebral disc herniation， and meanwhile the principles and function of the combination therapy are comprehensively analyzed. It is concluded that the collagenase， as the basic therapy for the treatment of intervertebral disc herniation， can play an important role in the combination therapy.

KEY WORDS intervertebral disc herniation； collagenase； minimally invasive therapy

世界上最早開(kāi)展膠原酶臨床應(yīng)用研究的是美國(guó)的神經(jīng)外科學(xué)家Sussman，他在1981年首先報(bào)告使用膠原酶成功治療了29例腰椎間盤(pán)突出癥患者[1]。國(guó)內(nèi)對(duì)膠原酶的研究始于1972年，1993年注射用膠原酶獲得國(guó)家批準(zhǔn)（一類(lèi)新藥證書(shū)），其系采用生物工程技術(shù)，由自然界中存在的溶組織梭狀芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)、發(fā)酵、提取和精制等所得。據(jù)截至2005年的不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)使用注射用膠原酶治療椎間盤(pán)突出癥已超過(guò)50萬(wàn)例[2]，具有療效確切、創(chuàng)傷小、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，成為微創(chuàng)治療椎間盤(pán)突出癥的重要方法之一。

近年來(lái)，隨著生活節(jié)奏的加快和生活、工作方式的改變，尤其是電腦和智能手機(jī)的普及，造就了許多“久坐族”和“低頭族”，椎間盤(pán)突出癥的發(fā)病率也有加速上升的趨勢(shì)。曾朝輝等[3]進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，株洲市成年人群（18 ～ 65歲）的腰椎間盤(pán)突出癥發(fā)病率達(dá)13.17%。

經(jīng)過(guò)幾十年的探索，椎間盤(pán)突出癥的治療已取得很大的進(jìn)展，不僅治療方法多樣，而且治療技術(shù)也漸成熟，但目前臨床上最常采用的療法還是微創(chuàng)治療，具體包括膠原酶溶盤(pán)術(shù)、臭氧消融術(shù)、等離子射頻熱凝術(shù)、激光針刀術(shù)、經(jīng)皮椎間盤(pán)旋切術(shù)、椎間盤(pán)鏡下髓核切除術(shù)和椎間孔鏡手術(shù)等，它們各有自己的適應(yīng)證和優(yōu)缺點(diǎn)，其中膠原酶溶盤(pán)術(shù)是最早投入臨床應(yīng)用的微創(chuàng)治療方法，自誕生以來(lái)一直作為主流方法得到實(shí)際應(yīng)用。近年來(lái)，隨著新技術(shù)的出現(xiàn)及臨床應(yīng)用，注射用膠原酶聯(lián)合其他新技術(shù)治療椎間盤(pán)突出癥取得了很大進(jìn)展，現(xiàn)簡(jiǎn)要介紹如下。

1 膠原酶聯(lián)合臭氧注射治療

經(jīng)穿刺注入一定劑量的臭氧和膠原酶治療椎間盤(pán)突出癥是膠原酶聯(lián)合治療中最常用的方法。麥麥提江等[4]2011年報(bào)告了采用膠原酶溶盤(pán)術(shù)聯(lián)合盤(pán)內(nèi)注射臭氧治療52例腰椎間盤(pán)突出癥患者的臨床療效。在該研究中，經(jīng)向患者目標(biāo)椎間盤(pán)內(nèi)先注入150 ～ 200 U的膠原酶，然后再迅速注入濃度為27 ～ 30 μg/ml的臭氧6 ～ 10 ml，結(jié)果顯示術(shù)后1周時(shí)的優(yōu)良率達(dá)80.76%，3個(gè)月時(shí)的優(yōu)良率達(dá)96.15%。李鳳娟等[5]2013年報(bào)告了采用臭氧聯(lián)合膠原酶注射治療668例腰椎間盤(pán)突出癥患者的臨床療效：經(jīng)向患者目標(biāo)椎間盤(pán)內(nèi)注入濃度為60 μg/ml的臭氧10 ～ 15 ml，間隔10 min后再注入膠原酶300 U/0.5 ml，然后同法注入濃度為60 μg/ml的臭氧10 ml和膠原酶300 U/0.5 ml、濃度為30 μg/ml的臭氧10 ml和消炎鎮(zhèn)痛液5 ml，治療后隨訪12 ～ 72個(gè)月并采用改良的MacNab療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，結(jié)果顯示總優(yōu)良率達(dá)90.35%。劉敬平等[6]2014年報(bào)告了CT引導(dǎo)下注射臭氧和膠原酶聯(lián)合治療58例腰椎間盤(pán)突出癥患者的臨床療效。在該研究中，經(jīng)向患者側(cè)隱窩位置注入濃度為60 μg/ml的臭氧10 ml，10 min后再向患者椎間盤(pán)后側(cè)或盤(pán)內(nèi)注入1 200 U的膠原酶，結(jié)果顯示術(shù)后1個(gè)月時(shí)的優(yōu)良率達(dá)93%。趙家貴等[7]2015年報(bào)告了CT引導(dǎo)下經(jīng)黃韌帶頸后路注射臭氧和膠原酶聯(lián)合治療頸椎間盤(pán)突出癥的臨床療效：對(duì)患者先注入濃度為30 μg/ml的臭氧5 ml（分5次注入，每次1 ml、間隔1 min），然后再注入1 200 U的膠原酶，結(jié)果顯示與僅注射膠原酶組相比，兩組患者術(shù)后1 d、3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的《視覺(jué)模擬量表》（Visual Analogue Scale， VAS）評(píng)分均較術(shù)前顯著降低，6個(gè)月時(shí)兩組的優(yōu)良率分別為93.6%和82.3%，有明顯影像學(xué)表現(xiàn)改變的患者比例分別為95.4%和83.7%（差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。王曉明等[8]2015年也報(bào)告了膠原酶聯(lián)合臭氧注射治療腰椎間盤(pán)突出癥的臨床療效。該研究設(shè)僅施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療組和膠原酶聯(lián)合臭氧注射治療組，分別納入611和625例患者，其中膠原酶溶盤(pán)術(shù)采用骶管置管硬膜前腔突出椎間盤(pán)處注入膠原酶的治療方法，膠原酶聯(lián)合臭氧注射則采用目標(biāo)椎間盤(pán)內(nèi)及盤(pán)外注入臭氧、然后骶管置管硬膜前腔突出椎間處注入膠原酶的治療方法。結(jié)果顯示，僅施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療組和膠原酶聯(lián)合臭氧注射治療組在術(shù)后3 d時(shí)的有效率分別為61.5%和93.6%（差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），6 ～ 18個(gè)月時(shí)的優(yōu)良率分別為78.4%和82.4%（差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。從以上研究可知，近年來(lái)膠原酶聯(lián)合臭氧注射治療椎間盤(pán)突出癥已受到臨床的關(guān)注并形成了一定的共識(shí)，但仍存在一些需予深入研究的問(wèn)題：

1）膠原酶注射治療椎間盤(pán)突出癥的作用機(jī)制已非常清楚，即膠原酶可水解突出的椎間盤(pán)內(nèi)的膠原蛋白，使之溶解并最終降解為氨基酸而被機(jī)體吸收、利用[1]，但有關(guān)臭氧注射治療椎間盤(pán)突出癥的機(jī)制尚不十分清楚。有學(xué)者認(rèn)為，將臭氧注入突出的椎間盤(pán)髓核組織可迅速氧化髓核組織中的蛋白多糖，使髓核滲透壓降低、水分丟失，隨之發(fā)生變性、干涸、壞死、萎縮，從而減少椎間盤(pán)容量，消除或緩解椎間盤(pán)突出組織對(duì)神經(jīng)根的機(jī)械性壓迫[9]。

2）在聯(lián)合注射膠原酶和臭氧治療椎間盤(pán)突出癥時(shí)，注入的膠原酶可使椎間盤(pán)后緣瘢痕殼軟化，從而溶解臭氧無(wú)法氧化的髓核組織，彌補(bǔ)臭氧不能充分氧化突出髓核的不足，而盤(pán)內(nèi)注入臭氧則可減輕因膠原酶溶解作用造成的盤(pán)內(nèi)壓升高所產(chǎn)生的疼痛。此外，注入的一部分臭氧會(huì)溢至椎管內(nèi)硬膜外間隙，使得突出物和神經(jīng)根分離以及在突出物表面形成低密度區(qū)，為膠原酶注入提供更多的有效空間。

3）有關(guān)膠原酶聯(lián)合臭氧注射治療的方法目前還未統(tǒng)一，在臭氧的濃度、注入劑量及次數(shù)和膠原酶注入劑量等方面也不一致，有必要予以進(jìn)一步研究。

4）與僅施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)相比，膠原酶聯(lián)合臭氧注射治療的臨床療效是否更優(yōu)仍待進(jìn)一步研究的確認(rèn)。

2 膠原酶注射聯(lián)合射頻熱凝術(shù)治療

射頻熱凝術(shù)利用射頻電極在椎間盤(pán)內(nèi)形成射頻電場(chǎng)，作用于膠原蛋白三維結(jié)構(gòu)中的共價(jià)鍵，使其斷裂，從而使膠原蛋白固縮，由此減輕盤(pán)內(nèi)壓力，同時(shí)減少椎間盤(pán)退變組織對(duì)神經(jīng)根的刺激，改善微循環(huán)，減輕局部炎癥反應(yīng)。王禮彬等[10]2011年報(bào)告了靶點(diǎn)射頻熱凝術(shù)聯(lián)合盤(pán)內(nèi)小劑量膠原酶注射治療78例腰椎間盤(pán)突出癥患者的臨床療效。在該研究中，對(duì)患者先以標(biāo)準(zhǔn)射頻模式分別在60、70和80 ℃各進(jìn)行射頻治療60 s，加溫到90 ℃繼續(xù)射頻治療240 s，然后再注入100 ～ 200 U的膠原酶治療，結(jié)果顯示優(yōu)良率達(dá)92.30%。王禮彬等[11]2015年還報(bào)告了椎間盤(pán)內(nèi)射頻熱凝術(shù)聯(lián)合膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療36例脫垂型腰椎間盤(pán)突出癥患者的臨床療效（治療方法相同）：患者術(shù)后3 d、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的VAS評(píng)分均較術(shù)前顯著降低（差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。該研究者認(rèn)為，膠原酶注射聯(lián)合射頻熱凝術(shù)治療椎間盤(pán)突出癥具有如下優(yōu)勢(shì)：

1）射頻熱凝術(shù)和膠原酶注射均直接作用于突出物，聯(lián)合治療可避免僅施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)后突出物未消除、壓迫持續(xù)、臨床癥狀難以緩解的缺陷。

2）射頻熱凝術(shù)聯(lián)合膠原酶注射治療可先利用射頻熱凝消融作用部分緩解突出物對(duì)神經(jīng)根的壓迫，然后再以膠原酶溶解剩余的髓核組織，進(jìn)一步減輕、甚至完全消除突出物對(duì)神經(jīng)根的壓迫，兩者聯(lián)用有協(xié)同作用，可提高治療療效。

3 膠原酶注射聯(lián)合激光針刀術(shù)治療

激光針刀術(shù)是對(duì)腰椎病變組織進(jìn)行直接鏟削、剝離或松解，然后再通過(guò)激光照射減輕局部炎癥區(qū)域內(nèi)壓，使之利于炎癥吸收、恢復(fù)局部組織新陳代謝動(dòng)靜態(tài)平衡的一種治療方法。湯勇等[12]2016年報(bào)告了微創(chuàng)介入聯(lián)合激光針刀術(shù)治療腰椎間盤(pán)突出癥的臨床療效。該研究將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的180例腰椎間盤(pán)突出癥患者隨機(jī)分為激光針刀術(shù)治療組、微創(chuàng)介入治療組和聯(lián)合治療組，其中對(duì)激光針刀術(shù)治療組患者僅施行激光針刀術(shù)治療，對(duì)微創(chuàng)介入治療組患者施行等離子射頻熱凝術(shù)聯(lián)合膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療，對(duì)聯(lián)合治療組患者則施行激光針刀術(shù)聯(lián)合等離子射頻熱凝術(shù)和膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療。研究結(jié)果顯示，激光針刀術(shù)治療組、微創(chuàng)介入治療組和聯(lián)合治療組的優(yōu)良率分別為80%、84%和95%，3組患者治療后的VAS評(píng)分均較治療前顯著降低，且聯(lián)合治療組患者的VAS評(píng)分顯著更低。該研究還分析了聯(lián)合治療組療效顯著的原因：激光針刀術(shù)聯(lián)合微創(chuàng)介入治療可充分發(fā)揮兩種療法的各自?xún)?yōu)勢(shì)，同時(shí)改善神經(jīng)根微循環(huán)和降低椎間盤(pán)內(nèi)壓力，從而有效減輕患者的臨床癥狀。

4 膠原酶注射聯(lián)合經(jīng)皮椎間盤(pán)旋切術(shù)治療

經(jīng)皮椎間盤(pán)旋切術(shù)是利用專(zhuān)用的旋切探頭高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生負(fù)壓和旋切、造成引力以切除部分椎間盤(pán)組織而達(dá)到減輕椎間盤(pán)內(nèi)壓力的一種治療方法[13]。張紹杰等[14]2011年報(bào)告了經(jīng)皮椎間盤(pán)旋切術(shù)聯(lián)合膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療頸椎間盤(pán)突出癥的臨床療效。在該研究中，經(jīng)對(duì)患者在連續(xù)的數(shù)字血管減影造影機(jī)透視輔助下先于鉤椎關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)作病變椎間盤(pán)穿刺、置入旋切探頭切除椎間盤(pán)后緣及突出物，然后再向病變部位注入100 U的膠原酶治療，結(jié)果顯示患者出院時(shí)及術(shù)后1、3和6個(gè)月時(shí)的優(yōu)良率分別為80%、86%、92%和92%。該研究還探討了膠原酶注射聯(lián)合經(jīng)皮椎間盤(pán)旋切術(shù)治療的優(yōu)勢(shì)：

1）經(jīng)皮椎間盤(pán)旋切術(shù)聯(lián)合膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療可減少膠原酶的注入劑量及容量，降低僅施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)后疼痛的發(fā)生幾率及其程度。

2）經(jīng)皮椎間盤(pán)旋切術(shù)可直接切除部分突出的髓核組織，增加注入的膠原酶的作用面積。此外，經(jīng)皮椎間盤(pán)旋切術(shù)并不能完全切除突出的椎間盤(pán)，聯(lián)合膠原酶溶盤(pán)術(shù)可提高治療療效。

5 膠原酶注射聯(lián)合針刀松解術(shù)治療

針刀松解術(shù)可通過(guò)解決導(dǎo)致脊柱生理結(jié)構(gòu)及生物力學(xué)改變的椎管外病變而緩解椎間盤(pán)突出癥造成的疼痛癥狀[15]。趙立軍等[16]2011年報(bào)告了針刀松解術(shù)聯(lián)合膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療急性腰椎間盤(pán)突出癥的臨床療效。該研究將患者分為治療組（36例）和對(duì)照組（32例），其中對(duì)治療組患者先施行針刀松解術(shù)，1周后再采用椎間盤(pán)外注射法施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)（注入1 200 U的膠原酶）；對(duì)對(duì)照組患者僅施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)。隨訪6個(gè)月 ～ 2年，平均為11.2個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組的近期總有效率為91.67%，顯著優(yōu)于對(duì)照組（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。朱鵬展等[17]2014年報(bào)告了針刀松解術(shù)聯(lián)合膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療急性腰椎間盤(pán)突出癥的臨床療效。在該研究中，83例患者被分為治療組和對(duì)照組，其中對(duì)治療組患者施行針刀松解術(shù)聯(lián)合膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療，對(duì)對(duì)照組患者僅施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療，具體治療方法與上述研究相同，不同的是均還聯(lián)合了中藥離子導(dǎo)入治療。結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組的近期（約術(shù)后2周）優(yōu)良率分別為85.37%和58.54%（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），但隨訪期（術(shù)后3個(gè)月 ～ 2年）中的療效相似（差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。趙曉峰等[18]2013年報(bào)告了膠原酶注射聯(lián)合針刀松解術(shù)治療巨大型腰椎間盤(pán)突出癥的臨床研究。在該研究中，62例患者被分為膠原酶溶盤(pán)術(shù)聯(lián)合針刀松解術(shù)治療組（治療組）和僅施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療組（對(duì)照組），其中對(duì)治療組患者先注入1 200 U的膠原酶治療，7 d后再施行針刀松解術(shù)治療；對(duì)對(duì)照組患者僅注入1 200 U的膠原酶治療。治療結(jié)束后1和3個(gè)月時(shí)的評(píng)估結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組。這些研究結(jié)果表明，針刀松解術(shù)聯(lián)合膠原酶溶盤(pán)術(shù)治療急性腰椎間盤(pán)突出癥的近期療效較僅施行膠原酶溶盤(pán)術(shù)好，但遠(yuǎn)期療效則相似，可能因?yàn)槟z原酶溶解突出物需要時(shí)間，近期療效主要為針刀松解術(shù)后的神經(jīng)根松解和局部微循環(huán)改善所致，兩種療法聯(lián)合治療既可迅速緩解患者癥狀，又能從長(zhǎng)期著眼解決病因。

6 膠原酶注射聯(lián)合多種微創(chuàng)介入方法治療

李新民等[19]2011年報(bào)告了采用多種微創(chuàng)介入方法聯(lián)合治療頸椎間盤(pán)脫垂的臨床療效。該研究共納入56例患者，對(duì)他們先注入300 U的膠原酶，然后用環(huán)鋸切割纖維環(huán)，再用髓核鉗多角度、多方向地夾取髓核組織，最后將臭氧發(fā)生器與醫(yī)用純氧瓶連接，將臭氧氣體分次勻速注入椎間盤(pán)內(nèi)。結(jié)果顯示，1次聯(lián)合治療的優(yōu)良率達(dá)92.3%。該研究采用膠原酶溶盤(pán)術(shù)、經(jīng)皮穿刺髓核摘除術(shù)和臭氧消融術(shù)聯(lián)合治療頸椎間盤(pán)脫垂，首先以膠原酶溶解部分髓核，再經(jīng)皮穿刺取出剩余的一定量髓核，既減輕了髓核內(nèi)壓力，也疏通了氧化通道、增大了臭氧氧化面積，三種療法聯(lián)合治療可起到相輔相成的作用。

李光春等[20]2014年報(bào)告了采用臭氧、膠原酶和曲安奈德注射聯(lián)合治療腰椎間盤(pán)突出癥的臨床療效。該研究將141例患者分為3組，其中對(duì)臭氧、膠原酶和曲安奈德注射聯(lián)合治療組患者先依次分別向其椎間盤(pán)內(nèi)注入濃度為50 ～ 60 μg/ml的臭氧5 ～ 10 ml、15 mg曲安奈德和120 ～ 240 U的膠原酶治療，然后再依次分別向其椎間盤(pán)外注入濃度為25 ～ 30 μg/ml的臭氧10 ～ 15 ml、25 mg曲安奈德和960 ～ 1 080 U的膠原酶治療；對(duì)臭氧和曲安奈德注射治療組患者的治療方法同上；對(duì)曲安奈德注射治療組患者的治療方法亦同上，但在穿刺針退至椎間盤(pán)外椎間孔處時(shí)還注入曲安奈德和1.33%利多卡因，其實(shí)質(zhì)為椎間孔神經(jīng)阻滯。治療結(jié)束后1周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的評(píng)估結(jié)果顯示，前兩組的有效率隨時(shí)間增加而逐漸提高，曲安奈德注射治療組則逐漸降低。此外，治療結(jié)束后3和6個(gè)月時(shí)，前兩組患者的VAS評(píng)分均較曲安奈德注射治療組低（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。該研究表明，臭氧、膠原酶和曲安奈德注射聯(lián)合治療不僅能有效緩解患者的疼痛癥狀，且療效持久，是治療腰椎間盤(pán)突出癥的有效方法。

7 結(jié)語(yǔ)

以上簡(jiǎn)要介紹了注射用膠原酶聯(lián)合其他療法治療椎間盤(pán)突出癥的臨床研究進(jìn)展。除此之外，也有研究者嘗試膠原酶注射聯(lián)合中醫(yī)藥或脊柱手術(shù)治療椎間盤(pán)突出癥，也取得了良好效果?？傊?，膠原酶注射作為一種治療椎間盤(pán)突出癥的基本療法，與其他療法聯(lián)合使用具有相輔相成的作用。

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