尹小玲，劉勇，張伏軍

(重慶三峽中心醫(yī)院： 1神經(jīng)內(nèi)科，2藥學(xué)部， 重慶 404000)

急性腦梗死是臨床發(fā)生率較高的腦血管疾病，占急性腦血管疾病的 60%～80%，因發(fā)病突然，致殘率和致死率都較高[1,2]。發(fā)病機(jī)制為血栓堵塞腦血管導(dǎo)致局部腦組織急性缺血和缺氧，機(jī)體內(nèi)大量鈣離子進(jìn)入相關(guān)細(xì)胞而引發(fā)一系列反應(yīng)[3]。臨床研究表明大腦血液循環(huán)不暢、腦組織缺氧易導(dǎo)致神經(jīng)元受損，同時伴隨大量自由基產(chǎn)生，自由基可進(jìn)一步加重腦組織損傷，引發(fā)腦功能障礙[4]。因此急性腦梗死的治療原理主要是清除氧自由基，減少代謝毒物對腦組織的損傷[5]。依達(dá)拉奉為氧自由基清除劑，可有效刺激前列環(huán)素，抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少炎癥介質(zhì)釋放，降低羥基和白三烯等水平[6]。尼莫地平屬鈣通道阻滯劑，能有效滲透血腦屏障，緩解腦血管阻塞，恢復(fù)腦血流[7]。研究表明尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的臨床效果較好[8,9]，但尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療老年急性腦梗死患者的研究較少，為此本研究探討了尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療老年急性腦梗死的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2017年4月至2018年10月重慶三峽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科老年急性腦梗死患者96例，隨機(jī)數(shù)表法分為研究組和對照組，每組48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)影像學(xué)檢查確診為急性腦梗死，符合老年急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)簽署知情同意書；(3)能按要求進(jìn)行治療；(4)初次發(fā)??；(5)無活動性出血、昏睡和昏迷，意識清晰；(6)發(fā)病時間<72 h，年齡>60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重臟器功能障礙、血液疾病、精神疾病或家族精神病史。

1.2 方法

2組患者均給予抗血小板聚集、降血脂、降顱內(nèi)壓治療，同時維持水電解質(zhì)平衡，減輕腦水腫，維持血糖和抗感染。對照組患者在此基礎(chǔ)上采用尼莫地平(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20033549)治療，12 mg溶入500 ml生理鹽水中靜脈滴注，速率0.5～1.0 mg/h，連續(xù)靜滴5 d；之后口服尼莫地平片(山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20044983)，20 mg/片，2片/次，3次/d，連續(xù)治療2周。研究組患者在對照組治療方案基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉(河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心，國藥準(zhǔn)字：H20090353)，30 mg溶入100 ml生理鹽水中靜脈滴注，2次/d，0.5 h內(nèi)滴注完，連續(xù)治療2周。治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測患者血壓，保證血壓穩(wěn)定。治療前后采集患者晨起空腹外周靜脈血5 ml，3 000轉(zhuǎn)/min離心5 min，取上層血清。

1.3 檢測指標(biāo)

采用近紅外光譜分析法檢測血清中氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin，HbO2)、還原血紅蛋白(hemo-globin，Hb)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)和總血紅蛋白(total hemoglobin，HbT)，檢測設(shè)備為EGOS-600近紅外血氧代謝監(jiān)測儀(上海中庸檢驗設(shè)備有限公司)。氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平的檢測采用比色法，檢測設(shè)備為SOD試劑盒，MDA試劑盒和723PC全自動高性能掃描型可見分光光度計，分別由天津生物科技有限公司和上海析譜儀器有限公司生產(chǎn)；超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)的檢測采用免疫透射比濁法，檢測設(shè)備為hs-CRP ELISA試劑盒和723PC全自動高性能掃描型可見分光光度計，分別由天津生物科技有限公司和上海析譜儀器有限公司生產(chǎn)。

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評估患者治療效果[11]。NIHSS 包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視 11 項， 總分 33 分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[12]。NIHSS評分減少 91%～100%為基本治愈，減少46%～90%為顯著有效，減少19%～45%為有效，減少 <18%為無效，增加>18%為惡化[13]。總有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù) × 100%[14]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05；表 1)。

2.2 2組患者臨床療效比較

研究組患者治療前NIHSS評分(22.56±8.15)分，治療后(13.13±5.74)分，對照組患者治療前NIHSS評分(23.88±8.42)分，治療后(18.92±4.60)分，2組患者治療前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后NIHSS評分均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.038)。研究組28例治愈，12例顯著有效，6例有效，總有效率95.83%(46/48)；對照組18例治愈，10例顯著有效，8例有效，總有效率68.75%(36/48)；2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.080，P=0.001)。

2.3 2組患者治療前后HbO2、Hb、SpO2、HbT水平比較

2組患者治療前HbO2、Hb、SpO2、HbT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后HbO2、SpO2以及HbT均高于治療前，Hb低于治療前;研究組患者治療后HbO2、SpO2及HbT水平高于對照組患者，Hb水平低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.4 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2組患者治療前SOD、MDA及hs-CRP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者血清SOD、MDA 以及hs-CRP 水平均明顯降低，且研究組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表3)。

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組4例患者惡心嘔吐，2例患者胃腸出血，2例患者肝腎功能損傷，不良反應(yīng)發(fā)生率16.67%(8/48)；對照組7例患者惡心嘔吐，5例患者胃腸出血，6例患者肝腎功能損傷，不良反應(yīng)發(fā)生率37.50%(18/48)；2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.235，P=0.013)。

表1 2組患者基線資料比較

NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale.

表2 2組患者治療前后HbO2、Hb、SpO2、HbT水平比較

HbO2: oxyhemoglobin; Hb: hemoglobin; SpO2: pulse oxygen saturation; HbT: total hemoglobin. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

表3 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

SOD: superoxide dismutase; MDA: malondialdehyde; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計，我國每年100多萬人因急性腦梗死意外死亡，嚴(yán)重威脅中老年人的身體健康。目前臨床治療急性腦梗死的主要方法是改善腦組織供血，增加血流量；同時有效清除氧自由基，避免腦組織進(jìn)一步損害[15]。

尼莫地平屬鈣通道阻滯劑，易通過血腦屏障，抑制鈣離子內(nèi)流，同時刺激 Ca2+-ATP酶活性增高，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣排除，對鈣離子通道起穩(wěn)定作用，可擴(kuò)張腦血管，改善腦血管痙攣[16]。而依達(dá)拉奉是氧自由基清除劑，它含有親脂性基團(tuán)，對血腦屏障的穿透率可達(dá)60%。給藥后可進(jìn)入腦組織，一方面可發(fā)揮自由基清除作用，清除缺血組織周圍具有高毒性的羥自由基，改善神經(jīng)功能障礙；另一方面還可抑制黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶活性，促進(jìn)前列環(huán)素大量生成，抑制白三烯等炎癥介質(zhì)生成，降低羥自由基濃度，阻礙脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕氧化損傷，抑制神經(jīng)元死亡，改善腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及腦缺血再灌注損傷[17,18]。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組，而不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。該結(jié)果與楊慧鋒等[8]研究結(jié)果基本一致，表明尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療老年急性腦梗死效果明顯且安全性高。

HbO2、Hb、SpO2、HbT是判斷機(jī)體酸堿平衡、代謝障礙的關(guān)鍵指標(biāo)，與患者預(yù)后密切相關(guān)。SOD是機(jī)體主要的抗氧化物質(zhì)之一，它通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)清除氧自由基，減少氧自由基對細(xì)胞的損傷。MDA 是不飽和脂肪酸與氧自由基發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的最終代謝產(chǎn)物，它的改變間接提示氧自由基的含量。hs-CRP是機(jī)體組織受損傷發(fā)生炎癥反應(yīng)時最敏感的炎癥標(biāo)志物之一，可用于評估心腦血管疾病的基本病情和預(yù)后?；颊甙l(fā)生腦梗死時，腦組織缺氧和缺血一方面導(dǎo)致組織周圍產(chǎn)生大量氧自由基，從而消耗大量的抗氧化物，對各種脂質(zhì)生物膜造成不可逆損害，最終造成相關(guān)神經(jīng)元不可逆性損傷。另一方面腦組織細(xì)胞膜相關(guān)酶出現(xiàn)功能障礙，細(xì)胞內(nèi)水和鈉滯留，導(dǎo)致細(xì)胞外大量Ca2+內(nèi)流。同時大量氧自由基使細(xì)胞膜脂質(zhì)發(fā)生嚴(yán)重過氧化反應(yīng)，細(xì)胞膜通透性增加使得大量Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷。細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷可導(dǎo)致腦細(xì)胞自身功能紊亂， 表現(xiàn)為機(jī)體酸堿平衡失調(diào)、能量代謝受阻、線粒體腫脹、生物膜損傷，神經(jīng)元不可逆損傷[19]。

本研究結(jié)果顯示治療前2組患者HbO2、Hb、SpO2、HbT、NIHSS評分、MDA、SOD及hs-CRP 水平無明顯差異，治療后2組患者HbO2、SpO2及HbT水平均高于治療前，Hb、NIHSS評分、MDA、SOD以及hs-CRP 水平低于治療前，且差異明顯，證明聯(lián)合治療能清除患者腦內(nèi)自由基，有效糾正患者缺氧情況，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡，改善預(yù)后。與朱亮[20]和解曉燕等[21]研究結(jié)果一致。分析原因為依達(dá)拉奉與尼莫地平具有協(xié)同作用，到達(dá)病灶后，尼莫地平可抑制鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而一定程度恢復(fù)缺血部位血供，提高腦缺血耐受力；而依達(dá)拉奉可清除自由基，降低羥自由基濃度，阻礙脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕氧化損傷，進(jìn)而緩解腦血管痙攣、改善腦循環(huán)。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療老年急性腦梗死具有良好效果，能有效改善患者臨床癥狀，緩解神經(jīng)功能損傷，且安全性較高，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。但需注意，依達(dá)拉奉和尼莫地平聯(lián)用會使患者出現(xiàn)心悸、失眠和肝腎代謝紊亂等不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)注意定期檢查心臟和肝腎功能，可減輕不良反應(yīng)，提高其綜合療效。