吳琨，李博，張烜，王麗，王琳，劉偉，李星

(北京市和平里醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100013)

高血脂是動脈粥樣硬化形成的最主要危險(xiǎn)因素，調(diào)節(jié)血脂代謝非常重要。良好的血脂代謝可以有效改善動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能、減少心腦血管事件的發(fā)生。隨著人民生活水平的提高，社會老齡化的不斷加深，高齡患者(≥80歲)在門診及住院患者中的比例不斷增加，這一特殊人群在血脂代謝異常的同時(shí)，經(jīng)常合并高血壓、冠心病、2型糖尿病等多種常見病，合并用藥的情況也非常普遍。本研究擬探討普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對高齡患者頸動脈粥樣硬化斑塊的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2017年1月至2017年12月北京市和平里醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的高齡頸動脈粥樣硬化伴斑塊形成患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)≥80歲；(2)經(jīng)頸動脈超聲檢查證實(shí)頸動脈粥樣硬化伴斑塊形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝病、腎?。?2)經(jīng)心電圖證實(shí)QT時(shí)間延長、心律失常；(3)對藥物過敏或既往發(fā)生藥物不良反應(yīng)。依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為2組：聯(lián)合用藥組和對照組，每組30例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)(2017016)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

2組患者均予內(nèi)科常規(guī)治療。對照組口服阿托伐他汀(無錫輝瑞制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20080048)，20 mg/d；聯(lián)合用藥組患者在對照組基礎(chǔ)上加用普羅布考(承德頸復(fù)康藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H10980051)，0.5 g/次，2次/d，口服。療程36周。

分別于治療前后抽取患者靜脈血，檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、肌酐(creatinine，Cr)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronal specific enolase，NSE)、高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等指標(biāo)。同時(shí)，對所有患者行頸部血管多普勒超聲(Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀，探頭型號L12-5)，分別從長軸和短軸各切面測量頸內(nèi)動脈，取最厚處記錄為頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(inner film-middle thickness，IMT)，將內(nèi)膜局部隆起增厚(IMT≥1.1 mm)處定義為斑塊[1]，記錄斑塊長徑及斑塊厚度，計(jì)算血流阻力指數(shù)(flow resistance index，RI)。采用ECG-1350P十二導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)檢查心電圖，記錄QT間期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者的年齡、高血壓患病、口服藥物情況等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者治療效果比較

組內(nèi)比較，與治療前比較，治療36周后2組患者的TC、TG、LDL-C、NSE、hs-CRP、頸動脈斑塊面積均顯著下降，而HDL-C顯著增加，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，與對照組相比，治療后聯(lián)合用藥組的TC、TG、LDL-C、NSE、hs-CRP顯著下降，而HDL-C顯著增加，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者治療前后安全性指標(biāo)比較

2組患者治療前后各項(xiàng)安全性指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表1 2組患者基線資料比較

CHD: coronary heart disease.

表2 2組患者治療效果比較

TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; NSE: neuronal specific enolase; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; RI: flow resistance index. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

表3 2組患者治療前后安全性指標(biāo)比較

WBC: white blood cell; PLT: platelet; ALT: alanine aminotransferase; Cr: creatinine; CK: creatine kinase.

3 討 論

現(xiàn)已證實(shí)，血脂是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。2016年《中國成人血脂異常防治指南》推薦[2]，臨床上應(yīng)首選他汀類藥物降低LDL-C、防治ASCVD(Ⅰ 類推薦，A級證據(jù))。他汀類藥物除了具有降脂作用外，還可縮小斑塊內(nèi)脂核，減小斑塊表面張力，增加內(nèi)皮細(xì)胞，穩(wěn)固斑塊纖維帽，最大限度地穩(wěn)定斑塊并使其退縮。阿托伐他汀是新一代的羥甲戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，是臨床常用的降脂藥物，可以特異性抑制機(jī)體肝臟HMG-CoA還原酶的合成與分泌，并降低其活性，從而降低血漿膽固醇水平，并激活肝細(xì)胞低密度脂蛋白受體，分解代謝低密度脂蛋白[3]。但2015年全球膽固醇治療研究合作組的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管他汀類藥物可顯著降低心腦血管事件相對風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率，但仍存在超過80%的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)[4]。

普羅布考是一類合成抗氧化劑，具有較強(qiáng)的抗氧化能力，是美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)認(rèn)證的唯一抗氧化藥物。在上市初期發(fā)現(xiàn)其可持續(xù)降低血清HDL-C水平，但具有潛在延長QT間期或室性心律失常等風(fēng)險(xiǎn)，因而未大規(guī)模應(yīng)用于臨床。隨著近年來對動脈粥樣硬化機(jī)制研究的深入，普羅布考被發(fā)現(xiàn)具有良好的抗動脈粥樣硬化作用，其機(jī)制與抗氧化、抗炎、穩(wěn)定易損斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抑制內(nèi)膜增生等密切相關(guān)[5]。2002年Sawayama等[6]進(jìn)行了FAST研究，該研究將高膽固醇血癥患者分為普羅布考組與普伐他汀組，結(jié)果顯示2組患者治療后的IMT均顯著下降13.9%(P<0.05)，但是普羅布考組的死亡率低于普伐他汀組。2008年P(guān)OSITIVE研究探討了普羅布考長期治療(20年)對高危人群大血管事件風(fēng)險(xiǎn)的二級預(yù)防作用，研究納入家族性高膽固醇血癥患者400例，隨訪20年結(jié)果顯示，加用普羅布考可顯著降低高危人群大血管事件的再發(fā)率(P<0.001)[7]。

近年來國內(nèi)多項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)驗(yàn)均顯示，普羅布考聯(lián)合他汀類藥物可以通過調(diào)控微囊蛋白1/核因子-κB/高遷移率族蛋白B1通路保護(hù)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞，降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、8異前列腺素和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)，下調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶-9(marix metallo proteinase-9，MMP-9)、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoproteins，ox-LDL)、hs-CRP、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等，起到調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定及縮小粥樣硬化斑塊等一系列良好的治療作用[8-14]。但目前臨床研究中患者年齡范圍在32～72歲，大部分集中于55～67歲，且較少明確給予安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，缺乏不良反應(yīng)(如致心律失常)的相關(guān)研究[15]。

本研究結(jié)果表明，在高齡患者中，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀可以有效降低血脂和炎性因子水平，減小動脈粥樣硬化斑塊，具有良好的臨床療效，其機(jī)制與普羅布考和阿托伐他汀這兩種藥物作用機(jī)制相關(guān)。2組治療前后的RI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與研究對象頸動脈斑塊面積相對較小，未造成管腔狹窄，影響其血流動力學(xué)有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，2組患者的NSE水平較治療前顯著下降。NSE主要存在于腦神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)分泌細(xì)胞的胞漿內(nèi)，正常情況下，血漿中的NSE含量很低；當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損(如缺氧狀態(tài)下)時(shí)，NSE被釋放進(jìn)入腦脊液和血循環(huán)[16]。NSE水平下降，說明神經(jīng)細(xì)胞功能改善，其機(jī)制可能與頸動脈斑塊面積減小、血管內(nèi)皮功能改善、神經(jīng)細(xì)胞缺氧狀態(tài)得到糾正相關(guān)。高齡患者合并疾病多、用藥情況復(fù)雜，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀的治療方案安全性較高，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者無心腦血管意外發(fā)生，心電圖QT間期無明顯變化，未出現(xiàn)肝腎功能異常及橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

雖然本研究對2組患者進(jìn)行了36周的臨床觀察，但對于患者長期生存率及心腦血管事件發(fā)生率仍有待明確。且聯(lián)合用藥的遠(yuǎn)期安全性同樣需要進(jìn)一步延長觀察時(shí)間來評定。

綜上所述，對于高齡患者，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀可有效阻止動脈粥樣硬化進(jìn)展，減少心腦血管疾病發(fā)生，且短期應(yīng)用安全性好，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。