徐金軍，葛 雄，鄒 敏

0 引言

由于重癥感染患者特殊的病理、生理學(xué)改變，抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)往往呈現(xiàn)較大的變化，因此,基于抗菌藥物群體藥代動(dòng)力參數(shù)優(yōu)化重癥感染患者抗感染治療方案的研究具有重要意義[1]。比阿培南是一種新型的碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，不良反應(yīng)低，已廣泛用于呼吸、泌尿系統(tǒng)重癥感染，如重癥監(jiān)護(hù)室呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等[2]，對(duì)腸桿菌科如肺炎克雷伯菌屬、大腸埃希菌屬等均具有良好的活性。然而，近年來(lái)，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日益突出，據(jù)最新的中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究結(jié)果顯示，耐碳青霉烯類(lèi)的肺炎克雷伯菌檢出率仍呈增長(zhǎng)的趨勢(shì)[3]。傳統(tǒng)的抗菌藥物臨床給藥方案大多依賴(lài)于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，往往難以達(dá)到預(yù)期的臨床治療效果。因此，根據(jù)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PK/PD)理論結(jié)合細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)流行病學(xué)數(shù)據(jù)優(yōu)化抗菌藥物治療方案，提高療效，減少細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生就顯得尤為重要。本文通過(guò)蒙特卡洛模擬，對(duì)ICU腸桿菌科感染重癥患者的比阿培南治療方案進(jìn)行優(yōu)化，以期為臨床合理使用比阿培南提供參考。

1 材料與方法

1.1 藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 重癥患者比阿培南藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用以中國(guó)成年患者為研究對(duì)象的公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)[4]，結(jié)果如下：t1/2為(2.06±1.93)h；Vd為(46.43±3.5)L；CL為(20.9±17.4)L/h。

1.2 藥效學(xué)模型 比阿培南屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥，根據(jù)PK/PD理論，抗菌藥物抗菌效果與給藥時(shí)間間隔內(nèi)游離藥物濃度高出最低抑菌濃度(Minimal inhibitory concentration，MIC)的時(shí)間有關(guān)[5-6]，選擇比阿培南藥物濃度高出細(xì)菌MIC時(shí)間占給藥時(shí)間間隔百分?jǐn)?shù)f%T>MIC為藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。按照單室模型計(jì)算公式[7]如下：

(1)

其中，TINF為藥物靜脈滴注時(shí)間(h)；ln為自然對(duì)數(shù)；R0為輸注速度(給藥劑量×游離系數(shù)/TINF，mg/h)；Vd為表觀分布容積(L)；CL為血漿清除率(L/h)；MIC為最低抑菌濃度(mg/L)；e為自然常數(shù)；DI為給藥時(shí)間間隔(h)。

1.3 MIC測(cè)定及細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè) 比阿培南對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌藥敏試驗(yàn)及耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)2015-2016年細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告[8]。MIC測(cè)定方法采用平皿二倍稀釋法，菌液最終濃度為1×104CFU/ml，菌株來(lái)自于全國(guó)18家醫(yī)院臨床分離的非重復(fù)標(biāo)本，包括痰液、血液、分泌物、尿液等，比阿培南對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的MIC值分布及抗菌作用見(jiàn)表1。

表1 比阿培南對(duì)臨床分離菌株MIC分布及抗菌作用(mg/L)

1.4 蒙特卡洛模擬 根據(jù)“1.2”項(xiàng)藥效學(xué)模型及公式1計(jì)算PK/PD指數(shù)f%T>MIC，以f%T>MIC大于40%為目標(biāo)靶值[9-10]，采用美國(guó)Oracle公司Crystal ball軟件(V11.1.2.2.0)進(jìn)行蒙特卡洛模擬，置信區(qū)間為95%，模擬次數(shù)為5 000次，計(jì)算比阿培南治療方案的藥效學(xué)目標(biāo)獲得概率(Probability of target attainment，PTA)，并按公式2計(jì)算累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(Cumulative fraction of response，CFR)，以PTA或CFR≥90%為最佳治療方案[11]。

(2)

其中，PTAi為菌株MIC值對(duì)應(yīng)的PTA，F(xiàn)i為菌株各MIC值的分布相對(duì)概率。

比阿培南治療方案設(shè)計(jì)為0.3 g q12h，0.3 g q8h，0.3 g q6h，0.6 g q12h，0.6 g q8h，0.6 g q6h，分別采用傳統(tǒng)0.5 h短時(shí)輸注給藥(Short infusion，SI)，3 h延時(shí)輸注給藥(Extended infusion，EI)，持續(xù)輸注給藥(Continuous infusion，CI)。其中，設(shè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Vd、CL符合對(duì)數(shù)高斯分布，MIC符合自定義分布，比阿培南藥物蛋白結(jié)合率很低，予以忽略[12]。

2 結(jié)果

2.1 比阿培南不同給藥方案的PTA值 ICU重癥患者采用比阿培南不同給藥方案PK/PD指數(shù)f%T>MIC大于40%達(dá)標(biāo)概率模擬計(jì)算結(jié)果見(jiàn)圖1。比阿培南所有給藥方案隨MIC值增大，均迅速下降。當(dāng)MIC≤0.125 mg/L時(shí)，所設(shè)計(jì)給藥方案PTA均≥90%；MIC為0.25 mg/L時(shí)，除300 mg q12h和600 mg q12h 0.5 h SI方案PTA分別為83.03%和89%外，其余給藥方案PTA均達(dá)到90%以上；MIC為0.5 mg/L時(shí)，除300 mg q12h SI、EI方案以及300 mg q8h、600 mg q12h SI方案外，其余給藥方案PTA均大于90%；MIC為1 mg/L時(shí)，所有SI給藥方案僅600 mg q6h劑量組PTA≥90%，而延長(zhǎng)輸注時(shí)間可顯著提高PTA，如300 mg q8h EI、CI方案給藥，PTA分別為92.3%、99.27%；MIC為2 mg/L時(shí)，僅600 mg q12h CI及600 mg q8h(或q6h)EI、CI給藥方案PTA可達(dá)到90%以上；MIC≥4 mg/L時(shí)，所有給藥方案PTA均小于90%。

圖1 比阿培南不同給藥方案用于重癥患者的達(dá)標(biāo)概率

2.2 比阿培南不同給藥方案對(duì)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的CFR值 比阿培南各種給藥方案對(duì)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的CFR值見(jiàn)表2。針對(duì)大腸埃希菌，比阿培南不同給藥方案CFR均>90%；針對(duì)肺炎克雷伯菌，比阿培南600 mg q12h CI及，600 mg q8h (或q6h)EI、CI給藥方案可獲得較高CFR值(約為89.4%～89.8%)。

3 討論

腸桿菌科細(xì)菌是重要的條件致病菌，分布廣，可引起全身或多處組織器官感染。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，在臨床分離的革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌占主導(dǎo)地位，其中又以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌位于前列，而耐碳青霉烯類(lèi)的肺炎克雷伯菌檢出率(約為15%～20%)仍呈快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)[3,8]。耐藥性的增加給臨床抗感染治療帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)，而重癥患者抗菌藥物PK/PD的改變也進(jìn)一步增加了治療的困難程度。蒙特卡洛模擬可結(jié)合細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，優(yōu)化比阿培南治療方案，為特定群體的個(gè)體化抗感染治療提供參考。

根據(jù)中國(guó)2015-2016年細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)仍保持高度敏感，耐藥率為2.4%左右，比阿培南MIC50、MIC90分別為0.031、0.062 mg/L[8]。研究結(jié)果顯示，包括臨床目前最常用的經(jīng)驗(yàn)性治療方案300 mg q12h SI在內(nèi)，比阿培南6種治療方案SI、EI、CI給藥模式在MIC≤0.125 mg/L時(shí)PTA及CFR值均能達(dá)到90%以上。該結(jié)果提示，對(duì)于大腸埃希菌感染的ICU患者，比阿培南600 mg/d q12h 0.5～1 h/次靜脈滴注傳統(tǒng)給藥方案仍可選用。

表2 比阿培南不同給藥方案對(duì)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)

針對(duì)肺炎克雷伯菌，形勢(shì)不容樂(lè)觀，比阿培南MIC50、MIC90分別為0.062、8 mg/L，MIC分布范圍為0.016～256 mg/L[8]，總體偏高，傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性治療方案面臨較大的失敗風(fēng)險(xiǎn)。按照說(shuō)明書(shū)，比阿培南一般給藥方案為300 mg q12h，日劑量最高不超過(guò)1.2 g，然而，研究結(jié)果顯示，日劑量最高1.2 g的SI、EI給藥方案CFR均未達(dá)到90%。傳統(tǒng)的給藥方案，常規(guī)劑量對(duì)于肺炎克雷伯菌感染的重癥患者難以達(dá)到滿(mǎn)意的治療效果。目前，美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)并未頒布比阿培南敏感折點(diǎn)，文獻(xiàn)大多推薦以MIC≤4 mg/L為敏感，≥16 mg/L為耐藥[13]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)MIC≥4 mg/L時(shí)，比阿培南所有給藥方案PTA均小于90%，并不適用于MIC≥4 mg/L重癥患者的單獨(dú)治療。這可能與重癥患者PK參數(shù)的改變有關(guān)，與健康人群相比，重癥患者比阿培南Vd、CL增加至2倍[14]。當(dāng)MIC≤2 mg/L時(shí)，僅600 mg q12h CI，600 mg q8h EI、CI，600 mg q6h EI、CI給藥方案PTA可達(dá)到90%以上。顯然，單純依賴(lài)比阿培南敏感性折點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)性用藥并不適用于肺炎克雷伯菌感染的重癥患者，而應(yīng)結(jié)合MIC值設(shè)計(jì)、調(diào)整治療方案。從本研究設(shè)計(jì)的各種治療方案來(lái)看，針對(duì)肺炎克雷伯菌感染的ICU患者，僅600 mg q12h CI，600 mg q8h EI、CI，600 mg q6h EI、CI給藥方案可獲得較高的CFR值，約為89.4%～89.8%?？紤]到比阿培南持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注的穩(wěn)定性還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證以及起效時(shí)間的問(wèn)題，因此，采用有關(guān)指南推薦的比阿培南3 h靜脈滴注模式給藥[15]，選用600 mg q8h EI、600 mg q6h EI作為肺炎克雷伯菌感染ICU患者初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案。

綜上，對(duì)于大腸埃希菌感染的ICU患者，采用比阿培南治療時(shí)，仍可考慮使用600 mg/d，1次/12 h，每次0.5～1 h靜脈滴注，日劑量不超過(guò)1.2 g的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)性給藥方案；對(duì)于肺炎克雷伯菌感染的ICU患者，推薦選用600 mg q8h EI、600 mg q6h EI作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案或者結(jié)合MIC值調(diào)整、優(yōu)化治療，對(duì)于MIC≥4 mg/L的患者不建議單獨(dú)使用。本研究對(duì)于優(yōu)化比阿培南的治療方案有一定的參考價(jià)值，但由于細(xì)菌耐藥性的區(qū)域差異，在臨床實(shí)踐中，還應(yīng)充分結(jié)合本地區(qū)流行病學(xué)數(shù)據(jù)調(diào)整治療。