肖延民，蔡柳燕，孫 冰

0 引言

冠心病(CHD)是臨床常見(jiàn)心血管疾病，主要是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄或阻塞，進(jìn)而引起心肌缺氧、缺血甚至壞死所致[1]。不穩(wěn)定型心絞痛(UA)是CHD常見(jiàn)類型之一，以胸部疼痛、不適為主要表現(xiàn)，且疼痛較穩(wěn)定型心絞痛(SA)更劇烈，發(fā)作持續(xù)時(shí)間往往≥30 min，偶可在睡眠時(shí)發(fā)作，且因病變斑塊具有不穩(wěn)定性，其危險(xiǎn)性更高，如不及時(shí)干預(yù)可進(jìn)一步惡化而導(dǎo)致嚴(yán)重缺血事件甚至猝死[2]。

目前，臨床治療UA的方法較多，受諸多因素影響，大部分患者并未接受血運(yùn)重建治療，多以藥物治療為主。常用的藥物治療方法包括他汀類藥物調(diào)脂治療、抗缺血治療、抗血小板及抗凝藥治療。在抗血小板/抗凝治療中，臨床主要采取阿托伐他汀聯(lián)合P2Y12受體抑制劑氯吡格雷或替格瑞洛治療。但對(duì)非血運(yùn)重建治療者，具體選擇何種治療方案目前仍未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究比較了氯吡格雷與新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛不同用藥劑量分別聯(lián)合阿司匹林治療UA的療效及其對(duì)黏附分子、腦鈉肽等指標(biāo)的影響，旨在為臨床精準(zhǔn)治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)入選2016年1月至2017年6月我院收治的360例UA患者作為研究對(duì)象，其中，男192例，女168例，年齡52～78歲，平均(64.32±7.89)歲。所有患者均知情且同意參與本次臨床試驗(yàn)，均簽署了知情同意書，研究相關(guān)設(shè)計(jì)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[4]對(duì)UA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；③年齡>45歲；④意識(shí)狀態(tài)、認(rèn)知功能及溝通交流能力正常，能夠配合臨床研究及隨訪。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重肝、腦、肺、腎等重要臟器功能障礙及凝血功能障礙者；②合并慢性心力衰竭、嚴(yán)重心律失常等其他心血管疾病者；③具有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、周圍血管栓塞性疾病、急性腦血管意外病史者；④重度吸煙(吸煙指數(shù)>40支/d)、重度肥胖[體質(zhì)指數(shù)(BMI)>30 kg/m2]者；⑤胰島素依賴型糖尿病、難控制型高血壓(血壓>180/110 mmHg)；⑥具有消化道出血、顱內(nèi)出血等活動(dòng)性出血或出血征象者；⑦近期手術(shù)史、嚴(yán)重外傷史者；⑧近期使用炎癥抑制藥物者；⑨對(duì)本研究用藥或其成分過(guò)敏、過(guò)敏性體質(zhì)者。

1.2 研究方法 本研究采用單盲隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)，入組患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 3組，每組120例。A組予以替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg后，予以半量維持，即45 mg/次，2次/d；B組予以替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg后，予以全量維持，即90 mg/次，2次/d；C組予以氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg后，予以維持劑量75 mg/次，1次/d。三組均聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林維持治療，100 mg/次，1次/d，持續(xù)用藥3個(gè)月。其他基礎(chǔ)用藥按指南應(yīng)用，如臥床休息、他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。

1.3 觀察指標(biāo) ①三組均隨訪觀察12個(gè)月，用藥期間每月隨訪1次，統(tǒng)計(jì)心腦血管不良事件(MACCE)及出血事件發(fā)生情況。MACCE包括再發(fā)UA、再發(fā)心肌梗死(MI)、心力衰竭、缺血性腦卒中及心源性猝死等。出血事件包括主要出血事件(顱內(nèi)出血、心包內(nèi)出血伴心臟壓塞、低血容量性休克等)、次要出血(伴血紅蛋白水平降低30～50 g/L、需藥物干預(yù)或治療臨床可見(jiàn)性出血)、輕微出血(伴血紅蛋白水平降低<30 g/L、無(wú)需干預(yù)治療的出血，如牙齦出血、皮膚瘀斑、注射局部滲血等)。②首次用藥(負(fù)荷劑量)及用藥第7天，于用藥0(用藥前)、1、3、12 h，采集外周靜脈血3 ml，采用血栓彈力圖凝血分析儀測(cè)定二磷酸腺苷(ADP)所誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度(MAADP)、凝血酶誘導(dǎo)凝血塊強(qiáng)度(MAthrombin)與纖維蛋白原激活后凝血塊強(qiáng)度(MAfibrin)，由計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算血小板聚集抑制率(IPA，%)=(MAADP-MAfibrin)/(MAthrombin-MAfibrin)×100%。③治療前及治療3個(gè)月末，晨取空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM-1)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)，采用免疫熒光法測(cè)定血清腦鈉肽(BNP)水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 心絞痛療效 根據(jù)《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》[3]評(píng)價(jià)。顯效：在同等活動(dòng)度情況下，心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前降低率>80%或消失，或硝酸甘油用藥量降低率>80%，日?；顒?dòng)不受限；有效：在同等活動(dòng)度情況下，心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸甘油用量較治療前降低率50%～80%，日?；顒?dòng)輕度受限，靜息狀態(tài)下無(wú)心絞痛發(fā)作；無(wú)效：心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸甘油用量較治療前降低率<50%，日?；顒?dòng)受限，靜息狀態(tài)下可發(fā)作心絞痛。

1.4.2 心電圖療效 根據(jù)《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》[3]評(píng)價(jià)。顯效：心電圖基本或完全恢復(fù)至正常狀態(tài)；有效：心電圖壓低ST段回升>0.05 mV，但尚未達(dá)到正常狀態(tài)，主要導(dǎo)聯(lián)中導(dǎo)致T波變淺>25%或平坦T波直立；無(wú)效：心電圖無(wú)改善甚至加重，或出現(xiàn)各類心律失常改變。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 三組患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、合并癥、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、冠脈病變情況、入院后用藥等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1、表2。

表1 兩組患者基線資料比較(例)

表2 兩組冠脈病變及用藥情況比較(例)

注：鈣通道拮抗劑(CCBs)

2.2 三組臨床療效比較 B組的臨床治療總有效率高于A組、C組，但三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組患者臨床療效比較(例，%)

2.3 三組心電圖療效比較 B組的心電圖表現(xiàn)總有效率高于A組、C組，但三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 三組患者心電圖療效比較(例，%)

2.4 三組治療前后IPA比較 首次用藥前，三組的IPA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；首次服藥后1、3、12 h，三組均升高，且A組、B組高于C組(P<0.05)，B組高于A組(P<0.05)；第7天服藥前略有下降，但仍顯著高于首次用藥前，且服藥1、3、12 h后仍升高，A組、B組高于C組(P<0.05)，B組高于A組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.5 三組治療前后血清VCAM-1、ICAM-1、BNP水平比較 治療前，三組的血清VCAM-1、ICAM-1、BNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組上述指標(biāo)均顯著降低(P<0.05)，且A組、B組低于C組，B組低于A組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

2.6 三組MACCE發(fā)生情況比較 三組均無(wú)心源性死亡病例。B組的MACCE發(fā)生率較A組降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，B組的MACCE發(fā)生率低于C組(P<0.05)。見(jiàn)表7。

2.7 三組出血事件發(fā)生情況比較 A組2例輕度皮膚瘀點(diǎn)，出血事件發(fā)生率為1.67%；B組1例鼻腔出血，1例牙齦出血，3例皮膚斑點(diǎn)，出血事件發(fā)生率為4.17%(5/120)；C組僅1例注射部位滲血，出血事件發(fā)生率為0.83%。三組出血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，出血事件均較輕微，出血均未經(jīng)特殊處理自行緩解。另B組2例(1.67%)輕度呼吸困難，未影響繼續(xù)用藥。

3 討論

UA具有起病急驟、病情變化迅速等特點(diǎn)，急性期如未及時(shí)采取有效干預(yù)治療，極易發(fā)生心肌梗死甚至猝死。大量研究證實(shí)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊突然破裂是誘發(fā)UA的主要原因，而黏附分子過(guò)度表達(dá)促進(jìn)炎性細(xì)胞趨化，進(jìn)而活化血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血小板聚集是動(dòng)脈硬化斑塊形成、破裂的重要機(jī)制[5]。因此，對(duì)未能或不愿接受血運(yùn)重建治療的UA患者而言，抑制黏附分子表達(dá)、減輕炎癥反應(yīng)、抑制血小板聚集和提高斑塊穩(wěn)定性是治療UA的基礎(chǔ)。以P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療是當(dāng)前臨床治療UA非血運(yùn)重建患者的常用方案，一方面可抑制血小板聚集，另一方面可發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及抗炎等作用[6]。出血是雙聯(lián)抗血小板療法最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，同時(shí)也是影響臨床預(yù)后及增加病死率的高危因素，在有效治療UA的同時(shí)減少出血風(fēng)險(xiǎn)是理想的治療方案[7]。因此，預(yù)防出血事件的發(fā)生與減少缺血事件同等重要。

表5 三組患者治療前后IPA比較(%)

注：與用藥0 h比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05

表6 三組患者治療前后血清VCAM-1、ICAM-1、BNP水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05

表7 三組MACCE發(fā)生情況比較(例，%)

注：與B組比較，△P<0.05

替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，具有與核苷酸相似的結(jié)構(gòu)，藥物自身及其代謝產(chǎn)物均有活性，比氯吡格雷起效更快，能夠快速、強(qiáng)效抑制血小板聚集，且無(wú)需經(jīng)肝臟代謝，對(duì)各類急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)及具有心肌梗死病史患者的MACCE事件預(yù)防效果較好[8-9]。此外，替格瑞洛能夠可逆性結(jié)合P2Y12受體，故停藥后能夠快速失效，血小板功能可迅速恢復(fù)，安全性較高[10]。Patel等[11]研究表明，替格瑞洛的血小板抑制作用較氯吡格雷更強(qiáng)、更快，替格瑞洛治療的患者的病死率較應(yīng)用氯吡格雷治療者更低。Hiasa等[12]研究顯示，低劑量替格瑞洛治療4周后，IPA仍顯著高于氯吡格雷治療組，但缺乏大樣本、長(zhǎng)期隨訪研究。也有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)用全量替格瑞洛過(guò)度抑制血小板可能增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且臨床在應(yīng)用替格瑞洛過(guò)程中仍存在肝腎損傷、呼吸困難等，且其風(fēng)險(xiǎn)大于氯吡格雷，故建議適度調(diào)整用藥劑量，但目前尚缺乏充分研究證據(jù)[13]。本研究中，首次用藥及第7天用藥后1、3、12 h，A組、B組的IPA均顯著高于C組，表明無(wú)論是半量還是全量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對(duì)UA的抗血小板聚集起效速度、強(qiáng)度均優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。氯吡格雷用藥后IPA平均為50%左右，無(wú)論是負(fù)荷劑量還是維持劑量后均存在血小板抑制不充分等問(wèn)題。同時(shí)，A組用藥后各時(shí)間點(diǎn)的IPA均顯著低于B組，認(rèn)為全量替格瑞洛的抗血小板聚集效果可能優(yōu)于半量替格瑞洛。但在UA療效及心電圖療效方面，三組之間差異并不明顯，可能與其他用藥控制UA有關(guān)。

相關(guān)研究認(rèn)為，抗血小板治療可能存在一定的治療窗，血小板反應(yīng)性過(guò)低可能增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而其過(guò)高時(shí)可能增加缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究結(jié)果顯示，B組的MACCE發(fā)生率雖顯著低于C組，但出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦較C組有所升高。而A組的MACCE雖高于B組，但仍低于C組，且差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，A組出血事件發(fā)生率僅為1.67%，亦低于B組的4.17%，與C組的0.83%較為接近，與李康博等[15]報(bào)道相符。推測(cè)A組半量替格瑞洛可能處于血小板反應(yīng)性閾值范圍(抗血小板治療窗)內(nèi)，從而平衡出血與缺血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，B組有2例發(fā)生輕度呼吸困難，而A組、C組并未見(jiàn)呼吸困難等不良反應(yīng)，認(rèn)為半量替格瑞洛可能較標(biāo)準(zhǔn)劑量安全性更高。Bonaca等[16]長(zhǎng)程隨訪研究顯示，低劑量(60 mg/次)替格瑞洛較標(biāo)準(zhǔn)量替格瑞洛的出血事件、呼吸困難發(fā)生率更低，雖然血小板抑制效果不及標(biāo)準(zhǔn)劑量，但仍明顯優(yōu)于氯吡格雷，這與本研究基本相符。但相比于標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛而言，半量替格瑞洛的MACCE發(fā)生率仍有增加，故最佳用藥劑量還有待進(jìn)一步藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床實(shí)踐研究探索和求證。

黏附分子表達(dá)異常參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及CHD的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，黏附分子過(guò)度表達(dá)將加重UA發(fā)作，sICAM-1、ICAM-1及VCAM-1是目前公認(rèn)的與CHD具有直接關(guān)聯(lián)的黏附分子，對(duì)病情評(píng)估及預(yù)后判斷具有重要參考價(jià)值[17]。sICAM-1能夠促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的趨化及脂質(zhì)吞噬作用，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的生成；ICAM-1與VCAM-1則可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞與炎性細(xì)胞之間的黏附，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、肥厚，并可加速泡沫細(xì)胞的生成[18]。胡微等[19]研究顯示，CHD患者的血清sICAM-1、ICAM-1及VCAM-1水平明顯高于健康人群，且隨著病情加重呈顯著升高趨勢(shì)，證實(shí)黏附分子在CHD中的作用。本研究中，三組治療后sICAM-1、ICAM-1及VCAM-1水平均顯著降低，且A組、B組顯著低于C組，而B組顯著低于A組。推測(cè)替格瑞洛用于治療UA較氯吡格雷可更好地抑制黏附分子表達(dá)，這可能是替格瑞洛治療后MACCE發(fā)生率更低的原因之一。同時(shí)，研究顯示，A組、B組治療后血清BNP水平顯著低于C組，且B組低于A組。BNP是具有生物活性的天然激素，主要由心肌細(xì)胞合成，多在心室表達(dá)，在左心室功能不全的情況下可大量合成并釋放入血，故其水平變化能夠反映心室功能水平。由此可見(jiàn)，替格瑞洛治療UA時(shí)可能更有利于保護(hù)患者的心肌功能，這也是其MACCE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低的原因之一。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療CHD-UA較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林具有更快速和更強(qiáng)效的抗血小板聚集作用，且能夠更好地抑制黏附分子過(guò)度表達(dá)及保護(hù)心肌，但標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛可能增加出血事件及呼吸困難發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而半量替格瑞洛可能平衡缺血與出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)長(zhǎng)期維持治療者可能更安全可靠。但本研究樣本量較小且隨訪時(shí)間尚短，具體用藥方案還有待進(jìn)一步大樣本、隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)探索和驗(yàn)證。