李明艷，吳洪文

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥學(xué)部，柳州 545005)

比阿培南研究進展

李明艷，吳洪文

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥學(xué)部，柳州 545005)

比阿培南是一種較新的碳青霉烯類抗菌藥物,抗菌譜廣,抗菌活性強,臨床用于治療敏感菌引起的敗血癥、肺炎、腎盂腎炎、腹腔或婦科感染等,療效顯著。但由于該藥的說明書較簡單,相關(guān)參考資料較少,限制了其在臨床的合理使用。根據(jù)比阿培南在臨床使用中遇到的常見問題,例如在老年人、兒童、透析患者等特殊人群中應(yīng)用的療效及安全性,以及治療不同病原菌、不同部位感染的給藥方案設(shè)計等,該文綜合中外文獻,綜述比阿培南的抗菌活性、藥效/藥動學(xué)特性及近些年的臨床應(yīng)用進展,旨在為該藥的合理使用提供參考。

比阿培南；抗菌活性；藥效/藥效學(xué)

比阿培南是新型1β-甲基碳青霉烯類抗菌藥物,對腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性強于亞胺培南和美羅培南,不需與腎脫氫肽酶-I抑制藥合用。2003年首次在日本上市,2008年引進國內(nèi)。筆者就近年來比阿培南在抗菌作用、藥動/藥效學(xué)特性及臨床應(yīng)用方面的研究進展做一介紹,以指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 抗菌作用

比阿培南對革蘭陽性(G+)菌和革蘭陰性(G-)菌、厭氧菌等均具有廣譜和強效抗菌活性,其對G+球菌的抗菌活性比亞胺培南弱,比美羅培南稍強;對大部分G-桿菌則弱于美羅培南,略強于亞胺培南。3種碳青霉烯類抗菌藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌活性相似[1]。體內(nèi)試驗顯示,對于銅綠假單胞菌所致的呼吸機相關(guān)性肺炎小鼠模型,比阿培南和美羅培南100 mg·kg-1有相似的治療效果[2]。銅綠假單胞菌對比阿培南的耐藥率僅12.8%,低于亞胺培南(31.9%)和美羅培南(17%),但中介率較高(19.1%)[3]?？梢姳劝⑴嗄蠈δ退幍你~綠假單胞菌有一定的抗菌作用。這是由于比阿培南2位側(cè)鏈上的季銨陽離子結(jié)構(gòu)使其具有良好的外膜滲透性,使得其抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強4～8倍。比阿培南對鮑曼不動桿菌的抗菌活性優(yōu)于同類藥物,對臨床分離的30株鮑曼不動桿菌,比阿培南、美羅培南和亞胺培南的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)分別為16,32,32 μg·mL-1[4]。對洋蔥伯克霍爾德菌,國內(nèi)實驗中比阿培南的抗菌活力與亞胺培南、美羅培南相似,MIC90均≥256 mg·L-1。而泰國某醫(yī)院患者身上分離的110株假鼻疽伯克霍爾德菌均對比阿培南高度敏感,MIC90≤0.25 mg·L-1,強于亞胺培南和美羅培南[5]。同其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物一樣,比阿培南和氨基苷類抗菌藥物聯(lián)用有協(xié)同作用。NIIDA等[6]考察了比阿培南和阿貝卡星對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)及銅綠假單胞菌混合感染的體內(nèi)及體外聯(lián)用效果。體外實驗中,兩藥聯(lián)用對MRSA顯示出顯著效果,阿貝卡星的MIC降為單用的一半,比阿培南的MIC降為單獨用藥的1/2或1/4。對銅綠假單胞菌也如此,在2 h的限定時間內(nèi)檢測的存活細胞明顯減少。而且,關(guān)于MRSA及銅綠假單胞菌全身性的感染,聯(lián)用也比單用顯示出更好的治療效果[6]。

2 藥效/藥動學(xué)特性

健康受試者靜脈滴注比阿培南0.3 g后,Cmax為18.9 mg·L-1,半衰期為1.1 h,該藥在各器官組織中廣泛分布,其中腎臟和膀胱濃度最高,其次為皮膚、肺和肝等,在腦和脊髓中僅有微量存在。本品由肝臟代謝,經(jīng)尿液排泄,主要以原型存在于血和尿中,腎內(nèi)和腎外消除藥物約為1∶1,12～24 h尿累計排泄量占給藥劑量的約50%。單次靜脈滴注比阿培南0.15,0.3及0.6 g的藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn),比阿培南的Cmax和AUC0-∞隨給藥劑量的增加而增大,呈良好線性藥動學(xué)特征。而0.3 g,q12h多次給藥的藥動學(xué)參數(shù)也與單次給藥相似,未見蓄積現(xiàn)象[7]。

比阿培南是時間依賴性抗菌藥物,其藥效學(xué)指標(biāo)為T≥MIC,多篇文獻運用蒙特卡洛模擬法考察了比阿培南在特定部位的藥動/藥效學(xué)特性以獲得最佳給藥方案。

IKAWA等[8]測定了68例成人321份血漿樣品的藥物濃度,建立了一個群體藥動學(xué)模型,數(shù)據(jù)符合一個兩室模型。對于臨床常見病原菌,0.6 g,q12h(輸注0.5 h)的給藥方案藥效達標(biāo)概率≥90%。當(dāng)然,達標(biāo)概率隨患者肌酐清除率及致病菌的敏感性而改變。肌酐清除率為90 mL·min-1患者對抗銅綠假單胞菌及流感嗜血桿菌感染需要更高的劑量,并需要延長輸注時間(0.6 g,q8 h,輸注3 h)[9]。

比阿培南也可以用于兒童,對10例患兒的血藥濃度進行多元回歸分析顯示,藥動學(xué)參數(shù)與體質(zhì)量及肌酐清除率相關(guān)。5 mg·kg-1和10 mg·kg-1,q12h的劑量可以有效治療肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌感染[10]。

KEIKO等應(yīng)用高效液相色譜法研究了比阿培南在腹膜液及膽汁中的藥動學(xué)。外科手術(shù)患者0.5 h內(nèi)滴注比阿培南0.3 g,滴注結(jié)束后0.74 h腹膜液中Cmax為16.9 mg·L-1,1.13 h膽汁中Cmax為4.0 mg·L-1,腹膜液/血漿Cmax0.54,AUC0-80.84,膽汁/血漿Cmax0.17,AUC0-80.30,透過率與美羅培南相似[11]。群體藥動學(xué)數(shù)據(jù)符合一個三室模型,腹腔積液中達到藥效指標(biāo)(30%T＞MIC)的概率大于血漿,在肌酐清除率為90 mL·min-1及60 mL·min-1的患者中,比阿培南0.3 g,q12h能使腹腔積液中達標(biāo)概率＞90%的病原菌的最大MIC為2 mg·L-1,MIC為4 mg·L-1的病原菌需要300 mg,q8 h,而MIC為8 mg·L-1的病原菌則需要600 mg,q8h的給藥劑量[12]。對膽道感染常見的大腸埃希菌、肺炎克雷白桿菌及陰溝腸桿菌,常用劑量比阿培南0.3 g,q8h及美羅培南0.5 g,q8h有相似的達標(biāo)概率(≥90%),對銅綠假單胞菌,則需要比阿培南0.6 g,q8h。比阿培南0.3 g,q8h治療膽道感染的藥效學(xué)折點是致病菌的MIC≤0.5 mg·L-1,MIC為1 mg·L-1的致病菌感染需要0.6 mg,q8h的給藥劑量[13]。在重癥急性胰腺炎小鼠模型中觀察到比阿培南與亞胺培南血藥濃度幾乎相等,而胰腺透過率約是亞胺培南的2倍[14]。

比阿培南可用于治療細菌性腦膜炎,給5例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者注射比阿培南300 mg作為顱腦手術(shù)圍術(shù)期用藥,比阿培南在開始輸注后2.9 h在腦脊液中達到最大藥物濃度,腦脊液/血漿為0.03(Cmax)及0.09(AUC)。300 mg,q8h的給藥方案對李斯特菌(MIC=0.063 mg·L-1)達到96.0%的累積反應(yīng)分數(shù),對腦膜炎奈瑟菌(MIC=0.032)達到99.3%,對大腸埃希菌(MIC90=0.063)達到95.4%,而對肺炎鏈球菌(MIC90=0.25)需要遠遠高于常用劑量600～1 200 mg·d-1的900 mg,q8h,才能達到95.2%的累積反應(yīng)分數(shù)[15]。

有人考察了比阿培南在連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous venovenous hemodiafiltration,CVVHDF)中的藥動學(xué),并且評價藥效暴露。比阿培南0.3 g,2 h輸注給CVVHDF的危重患者,CVVHDF及非CVVHDF途徑的清除率分別是1.29%和6.14%。當(dāng)日劑量為600 mg時,300 mg,q12h的給藥方式療效優(yōu)于600 mg,qd。結(jié)果提示接受腎替代治療的患者給藥時間越長,達標(biāo)概率越高。對于CVVHDF下的重癥敗血癥患者,300 mg,q8h比阿培南比0.6 g,q12h可獲得更好的治療效果[16]。

3 臨床應(yīng)用

目前,比阿培南的臨床應(yīng)用集中在治療呼吸道、尿路感染及粒細胞缺乏癥發(fā)熱的患者。在多中心、開放、隨機對照的臨床研究中,比阿培南治療呼吸道感染或尿路感染的治愈率約60%,有效率約90%,細菌清除率均＞90%,不良反應(yīng)發(fā)生率約10%,主要不良反應(yīng)為肝功能、血常規(guī)實驗室檢查異常(異常均為輕中度,未影響治療),其次為腹瀉、燒心等胃腸道反應(yīng),頭痛、耳鳴等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮疹等,其中停藥病例主要為皮疹、肉眼血尿。與亞胺培南及美羅培南(療程7～14 d)對照,結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。但是,宋應(yīng)健等[18]在考察比阿培南治療下呼吸道銅綠假單胞菌感染的療效時發(fā)現(xiàn),與亞胺培南組對比,比阿培南組的治療有效率、細菌清除率都顯著高于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

多篇文獻報道比阿培南治療惡性血液病患者粒細胞缺乏發(fā)熱的臨床效果相似。某多中心研究顯示,比阿培南作為血液病患者粒細胞缺乏發(fā)熱初始階段治療藥物,有效率67.9%,即使在高風(fēng)險粒細胞缺乏發(fā)熱患者(在用藥之前或之后72 h內(nèi)中性粒細胞≤100)中有效率61.7%。未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)[19],這與國內(nèi)文獻報道的研究結(jié)果相似。

有人研究了比阿培南在治療老年肺炎中的安全性。入選對象為＞65歲老年人,比阿培南300 mg,每天1～3次,20例患者有效17例(85.0%),安全性方面,雖然4例表現(xiàn)出肝功能障礙,1例惡心,但是都不嚴(yán)重,可以繼續(xù)治療。沒有不可接受的不良反應(yīng),并且谷濃度也很低。因此,比阿培南300 mg,每天1～3次,即使在老年人中也不會引起蓄積,這個劑量是安全和適宜的,治療超高齡老年人(＞80歲)呼吸道感染也未見腎功能損害[20]。

綜上所述,比阿培南具有抗菌譜廣、抗菌活性強、臨床效果好等特點,其對G+菌和G-菌的抗菌活性分別介于亞胺培南和美羅培南之間。對耐藥的銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌有一定優(yōu)勢。比阿培南體內(nèi)分布廣,除了泌尿、呼吸系統(tǒng),在腹水、膽汁、胰腺,甚至腦脊液都可以達到有效治療濃度。而且它無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,不會誘發(fā)癲 發(fā)作,可用于細菌性腦膜炎的治療。本品肝腎毒性輕微,可安全地用于老年人及兒童。但是國內(nèi)藥品說明書中適應(yīng)證描述較簡單,用法用量相對保守,在一定程度上限制了該藥的應(yīng)用。

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DOI 10.3870/yydb.2014.03.023

R978.1;R969

A

1004-0781(2014)03-0352-03

2013-02-15

2013-03-20

李明艷(1974-),女,江西贛州人,副主任藥師,學(xué)士,主要研究領(lǐng)域為臨床藥學(xué)。E-mail：limingyan200312@163.com。

吳洪文,電話:0772-3815418,E-mail：wuhongwen5918@163.com。