蘇 哲，張 寧

0 引言

類風濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫疾病。關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。一般認為RA發(fā)病始于免疫細胞如巨噬細胞和中性粒細胞表達。這些細胞產(chǎn)生不同類型的細胞因子IL-6和TNF-α等。IL-6與TNF-α參與T細胞分化成Th17，Th17產(chǎn)生IL-17。IL-17與其他細胞因子在免疫細胞分化中起協(xié)同作用。IL-6也參與B細胞分化為漿細胞。此外,IL-6和IL-1b增強滑膜細胞擴散,通過產(chǎn)生不同的細胞因子、標志物和酶,如VEGF、TGFβ、COX-Ⅱ、RANKL和MMPs等,導(dǎo)致血管生成、細胞凋亡、軟骨破壞和骨侵蝕[1]。目前，臨床上治療RA的常用藥物是慢作用抗風濕藥物，其特點是藥效發(fā)揮較慢，起效時間長。且長時間使用抗風濕藥物治療時，易產(chǎn)生骨髓抑制，影響治療效果[2]。因此，新興的生物制劑備受關(guān)注。

托珠單抗是一種單克隆抗體，作為IL-6受體拮抗劑，被批準用于治療中度至重度活動性類風濕性關(guān)節(jié)炎。托珠單抗可以聯(lián)合或不聯(lián)合MTX(甲氨蝶呤)或其他DMARDs(改善病情藥物)藥物。隨機對照試驗(RCT)證實了托珠單抗對改善RA活動性的有效性[3-4]。此外，對RCT人群進行病后分析顯示，給予托珠單抗單藥治療可改善RA患者的生活質(zhì)量[5-6]。

本研究通過回顧性收集、分析應(yīng)用托珠單抗治療的中重度RA患者的臨床資料，觀察托珠單抗的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2016年1月1日至2018年8月1日我院風濕免疫科門診或住院的RA患者30例。應(yīng)用藥物前，向患者充分交代藥物的不良反應(yīng)與可能發(fā)生的不良事件，簽訂書面知情同意后，確定為試驗對象。入選標準：①符合2009年版類風濕性關(guān)節(jié)炎ACR/EULAR分類標準診斷?？偡衷?分以上即確診為RA。②在用托珠單抗治療前，所有患者應(yīng)停用非甾體抗炎藥1個月以上。排除標準：①有嚴重心、肝、腎等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；②孕婦、哺乳期婦女；③活動性感染和/或具有重癥感染機會的患者；④對托珠單抗嚴重過敏者；⑤惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群；⑥近1個月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；⑦診斷有其他自身免疫疾病患者。

1.2 給藥方法 第0、4、8、12、16周，分別靜脈給予托珠單抗，受試者每4周靜脈滴注1次托珠單抗8 mg/kg，對于體重大于100 kg患者，每次最大劑量不超過800 mg。30例患者均給予托珠單抗單藥治療。治療期間，如果患者肝酶升高大于正常上限的1～3倍，可減量或暫停使用托珠單抗；如重復(fù)肝酶升高>3倍正常上限或單次升高>5倍正常上限，停用托珠單抗。如中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5×109/L,停用托珠單抗。血小板計數(shù)<50×109μl，停用托珠單抗。

1.3 觀察指標 觀察患者血常規(guī)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)、25-OH VitD、D-二聚體(DD)等指標。

1.4 療效評價 采用DAS28評分評價活動性，按照DAS28評分將疾病活動性分為4級：緩解(<2.6)，輕度活動(2.6～3.2)，中度活動(3.2～5.1)，重度活動(>5.1)。治療后患者DAS28降低>1.2為有效，DAS28降低<0.6或DAS28>5.1為治療無效。

1.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間，采取的措施及結(jié)果，以及是否需要終止治療。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共計30例中重活動性RA患者入組，其中男2例，女28例。第1次應(yīng)用托珠單抗患者，年齡29～75歲，平均年齡(46.63±12.04)歲；病程5～244個月，平均病程(102.37±67.19)個月。23例患者血清高水平RF或高水平抗CCP抗體，其中抗CCP抗體陽性率為76.7%。患者基本信息見表1。

表1 患者基本信息及既往抗風濕治療方案

注：GC：激素，MTX：甲氨蝶呤，LEF：來氟米特(妥抒、愛若華)，CTX：環(huán)磷酰胺，TNF-αII(益賽普)，GTW：雷公藤，TGP：帕夫林，HCQ：羥氯喹，恩利(依那西普)，艾拉莫德片，SSZ：柳氮磺吡啶，TNF-α：英夫利昔單抗，MMF：嗎替麥考酚酯

2.2 療效指標 治療4周時，與基線資料比較，患者HGB、PLT、WBC、25-OH VitD、D-二聚體、DAS-28均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療16周時，與基線資料比較，患者HGB、PLT、WBC、NEU(%)、LYM(%)、25-OH VitD、D-二聚體、DAS-28均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 托珠單抗療效指標比較(n=30)

注：*治療4周與基線比較；#治療16周與基線比較

2.3 不良反應(yīng) 30例患者中，出現(xiàn)局部注射反應(yīng)者1例，2 d內(nèi)可自動消失。發(fā)生肝酶異常(轉(zhuǎn)氨酶未超過正常值上限2倍)2例，停藥后復(fù)查正常。未出現(xiàn)嚴重的感染、胃腸道癥狀及腦缺血發(fā)作或中風等不良反應(yīng)。

3 討論

RA是一種慢性全身性自身免疫性疾病,其特點是關(guān)節(jié)壓痛、腫脹以及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的逐步退化。由于疼痛、僵硬、疲勞和身體功能受損,導(dǎo)致RA患者出現(xiàn)健康相關(guān)的生活質(zhì)量下降[7-10]。對于臨床醫(yī)生來說，合理選擇RA治療藥物非常重要。

托珠單抗作為IL-6受體拮抗劑，被批準用于治療中度至重度活動性類風濕性關(guān)節(jié)炎。RCT證實了其對改善類風濕性關(guān)節(jié)炎活動性的有效性[5-6]。此外，對RCT人群進行病后分析顯示，給予托珠單抗單藥治療可改善RA患者的生活質(zhì)量[6]。對于托珠單抗改善RA病情活動性，張如峰等[11]認為,IL-6是多種細胞因子中的關(guān)鍵因素,在細胞存活、分化、增殖、凋亡中有重要作用。托珠單抗與IL-6受體進行特異性結(jié)合,阻斷IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo),改善CRP、ESR,減少B細胞活化,最終控制RA。王碩等[12]認為，IL-6作為一種炎性細胞因子,能誘導(dǎo)肝臟合成急性期蛋白,其濃度與疾病活性及臨床表現(xiàn)密切相關(guān),是RA最主要的致病因子之一。IL-6可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達黏附分子，促進白細胞與血管內(nèi)皮黏附滲透導(dǎo)致局部炎癥。本研究中，經(jīng)過托珠單抗治療后，患者DAS28明顯改善，表明其對活動性類風濕有較好的療效，且起效迅速。

RA伴貧血的發(fā)病機制目前尚未明確。研究表明，RA伴貧血可分為慢性貧血(ACD)和缺鐵性貧血(IDA)兩種。慢性貧血是RA中貧血的最常見原因,一般認為主要由IL-6-鐵調(diào)素軸介導(dǎo)的[13]。鐵調(diào)素抑制鐵在小腸的吸收并阻止鐵從巨噬細胞的釋放及轉(zhuǎn)運，有效地減少鐵在骨髓中成熟紅細胞，從而容易出現(xiàn)貧血。而IL-6在肝細胞內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生鐵調(diào)素。對于缺鐵性貧血，有人認為是由用非甾體抗炎藥物相關(guān)的胃腸道潰瘍丟失引起；另外，研究發(fā)現(xiàn)，RA伴IDA患者血清鐵調(diào)素和鐵蛋白水平也較低[13]。本研究中，經(jīng)過4、16周的治療，患者貧血得到明顯改善，表明托珠單抗對RA貧血治療的有效性。但是本研究托珠單抗治療前未對患者進行慢性貧血與缺鐵性貧血的鑒別，因此，托珠單抗對RA合并慢性貧血和合并IDA皆有改善，還是對兩者治療有差異，將是進一步研究的方向。

Fleischmann等[14]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)托珠單抗治療后，血小板增高等全身系統(tǒng)癥狀也得到明顯改善。研究顯示，受試者血小板較前降低，差異有統(tǒng)計學意義，血小板沒有明顯減少，表明治療后血小板增高能得到改善。提示在托珠單抗治療期間，應(yīng)密切關(guān)注血小板指標，避免血小板明顯降低的發(fā)生。

本研究中，治療4、16周后，25-OH VitD、D-二聚體指標較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學有意義，表明托珠單抗對RA合并凝血異常、維生素D缺乏治療的有效性。

本研究中，未發(fā)現(xiàn)需要停止治療的嚴重不良反應(yīng)。有1例患者出現(xiàn)局部注射反應(yīng)，2 d內(nèi)可自動消失。有2例受試者發(fā)生過肝酶升高不良事件，均在停藥后緩解。雖然本研究中患者未出現(xiàn)嚴重的感染、胃腸道癥狀及腦缺血發(fā)作或中風等不良反應(yīng)，但生物制劑的不良反應(yīng)仍然非常需要臨床關(guān)注。同時，托珠單抗的適用人群應(yīng)排除嚴重感染、結(jié)核、肝炎、腫瘤患者。托珠單抗治療期間，應(yīng)進行安全性監(jiān)測。由于本次實驗觀察時間較短、病例較少，在隨訪中尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)疾病發(fā)生，但托珠單抗治療RA的感染的長期風險有待長期大數(shù)據(jù)支持。

總之，托珠單抗對中重度RA有較好療效，且起效迅速，能改善炎癥指標，降低疾病活動度，改善貧血，改善凝血，提高維生素D水平。本研究結(jié)果也表明，托珠單抗治療RA具有較好的安全性。我們的研究是單中心觀察，患者數(shù)量較少，并且隨訪時間較短，托珠單抗治療RA的長期療效及安全性需要更大的多中心隊列研究來證實。