李洪波1，李晶晶2

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院腫瘤科，湖北 十堰 442000；2.荊門市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖北 荊門 448000)

腫瘤骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，可分為溶骨性、成骨性、混合性三種類型。人體骨骼在遭受癌細(xì)胞大量侵襲時，會發(fā)生病理性骨折，骨髓壓迫等病變，產(chǎn)生劇烈疼痛，影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者危急生命[1]，目前，公認(rèn)有效的骨轉(zhuǎn)移治療藥物為雙磷酸鹽類[2]，其中唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽類藥物。鹽酸羥考酮是中重度癌痛常用的止痛藥物之一，副作用不明顯。本研究采用直腸給藥，其優(yōu)點(diǎn)在于簡便易行，提高患者順從性，比口服給藥吸收更快，避免首過效應(yīng)，提高了藥效[3]。且直腸給藥可減少鹽酸羥考酮片導(dǎo)致的患者嘔吐等不良反應(yīng)。本研究采用鹽酸羥考酮緩釋片直腸給藥聯(lián)合注射用唑來膦酸治療惡性腫瘤溶骨性轉(zhuǎn)移疼痛，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2016年3月于我院收治的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者84例，隨機(jī)分為對照組和聯(lián)合組各42例，對照組男性24例，女性18例，年齡50～78歲，平均年齡(64.21±5.88)歲，原發(fā)癌類型：肺癌17例，乳腺癌8例，腎癌9例，肝癌8例，轉(zhuǎn)移部位：胸椎12例，腰椎7例，肋骨9例，股骨6例，骨盆6例，顱骨2例；聯(lián)合組男性23例，女性19例，年齡51～79歲，平均年齡(64.47±6.04)歲，原發(fā)癌類型：肺癌16例，乳腺癌10例，腎癌9例，肝癌7例，轉(zhuǎn)移部位：胸椎11例，腰椎8例，肋骨9例，股骨7例，骨盆6例，顱骨1例，兩組性別、年齡、原發(fā)癌類型、骨轉(zhuǎn)移部位等一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤；(2)患者因各種原因無法口服用藥；(3)經(jīng)過X線、CT、MRI等影像學(xué)檢查提示均為溶骨性骨轉(zhuǎn)移；(4)疼痛數(shù)字評分(numerical rating scale,NRS)≥4分[4]；(5)預(yù)計生存期>3個月；(6)入住前一個月內(nèi)未接受雙磷酸鹽類藥物或鹽酸羥考酮治療；(7)患者及其家屬知情且同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)疼痛部位和骨轉(zhuǎn)移無關(guān)；(2)心、肝、腎功能異常；(2)合并外周感覺神經(jīng)病變；(6)對本方案治療藥物過敏；(5)合并精神障礙，無法進(jìn)行指標(biāo)評價。

1.4 方法

對照組靜脈滴注含唑來膦酸4 mg的0.9%氯化鈉注射液100 mL，15 min內(nèi)滴完，每4周一次。聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸羥考酮緩釋片，直腸給藥，給藥前排空大便，必要時清潔灌腸，將藥物推入直腸2～3 cm，起始劑量10 mg/12 h，早晚9時各一次，隨后根據(jù)患者個體疼痛情況逐步增加劑量，直至疼痛明顯緩解或者無痛。上述兩組均治療8周。

1.5 評價指標(biāo)

1.5.1 疼痛緩解情況 采用NRS對疼痛進(jìn)行描述，于治療前后評分，得分范圍為0～10分，得分越高疼痛程度越嚴(yán)重，0級(無痛)：0分；I級(輕度疼痛)：1～3分；II級(中度疼痛)：4～6分；III級(重度疼痛)：7～10分。治療后進(jìn)行評價：(1)顯效：疼痛減輕2個等級及以上；(2)有效：疼痛減輕1個等級；(3)無效：疼痛無緩解，等級無下降[5]。總有效=顯效+有效。

1.5.2 生存質(zhì)量評價 采用卡氏(Karnofsky,KPS)[6]功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)，于治療前后評分，0～100分代表死亡～正常、無癥狀和體征，得分越高，健康狀況越好。治療后進(jìn)行評價：(1)顯效：KPS評分提高≥20分；(2)有效：10分≤KPS評分提高<20分；(3)無效：KPS評分提高<10分或不變或降低[7]。

1.5.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 唑來膦酸一般使用劑量是每4周一次，共用2～3次[7]。本研究中于4周和8周時各給藥一次，因此于治療前及治療4周、8周時采集兩組患者靜脈血4 mL，離心取上清保存于-80 ℃待測，采用電化學(xué)發(fā)光法測定堿性磷酸酶(ALP)、I型膠原C端肽β特殊序列(β-CTx)、I型前膠原N-端前肽(PINP)、骨鈣素(OST)水平，采用ELISA法檢測腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1β、IL-6和IL-10水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組疼痛緩解情況比較

對照組疼痛緩解總有效35例(72.92)，聯(lián)合組44例(91.67)，聯(lián)合組疼痛緩解情況優(yōu)于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組生存質(zhì)量改善情況比較

對照組生存質(zhì)量情況改善總有效34例(70.83)，聯(lián)合組45例(93.75)，聯(lián)合組生存質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者生存質(zhì)量改善情況比較 (例，%)

(n=48)

2.3 兩組治療前后血清ALP、β-CTx、PINP、OST水平比較

兩組治療前血清ALP、β-CTx、PINP、OST水平無明顯差異(P>0.05)，治療4w、8w后，對照組血清ALP、β-CTx、PINP、OST水平無明顯變化(P>0.05)，觀察組上述指標(biāo)較治療前明顯下降(P<0.05)且顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清ALP、β-CTx、PINP、OST水平比較

與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05(n=48)

2.4 兩組治療前后血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平比較

兩組治療前血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平無明顯差異(P>0.05)。治療4周、8周后，兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均明顯下降(P<0.05)，且聯(lián)合組水平明顯低于對照組(P<0.05)；對照組IL-10水平無明顯變化(P>0.05)，聯(lián)合組IL-10水平明顯上升(P<0.05)，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平比較 (ng/L)

與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05(n=48)

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對照組出現(xiàn)惡心1例，嘔吐2例，便秘1例，消化道出血1例；聯(lián)合組出現(xiàn)惡心2例，嘔吐1例，便秘2例，消化道出血1例，發(fā)熱1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

在惡性腫瘤中，疼痛是人類第五大生命體征[8]，大約有70%的晚期惡性腫瘤患者伴有不同程度的疼痛[9]。骨是惡性腫瘤傾向的轉(zhuǎn)移部位之一，也是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性疼痛的主要原因之一[10]。目前臨床上對于溶骨性轉(zhuǎn)移癌痛的治療以阿片類鎮(zhèn)痛藥為主，芬太尼透皮貼盡管應(yīng)用廣泛，但是其具有呼吸抑制，可引起休克的嚴(yán)重不良反應(yīng)。鹽酸羥考酮緩釋片是另一種純阿片受體激動劑，主要激動μ受體，具有藥效強(qiáng)、持續(xù)時間久、生物利用度高[11]等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上亦應(yīng)用廣泛。唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽類藥物，廣泛用于骨轉(zhuǎn)移癌的治療，具有抑制破骨細(xì)胞活動，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤釋放細(xì)胞因子[12]等作用，從而緩解骨痛，并降低溶骨性轉(zhuǎn)移所造成的骨相關(guān)事件發(fā)生的風(fēng)險。

ALP、OST、PINP和β-CTx水平可作為反映骨吸收和骨代謝的生化指標(biāo)[13]。當(dāng)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時，骨吸收和骨生成緊密耦聯(lián)且隨病情加重而加速[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組能有效降低ALP、OST、PINP和β-CTx水平。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)放療后，PINP和β-CTx在肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤患者中的水平明顯低于放療前[15]；另有研究表明骨轉(zhuǎn)移組中的PINP和β-CTx水平均明顯高于非骨轉(zhuǎn)移組[16]。本研究選取了各種惡性腫瘤的溶骨性骨轉(zhuǎn)移患者，研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)一致，這提示兩藥聯(lián)合能有效糾正溶骨性轉(zhuǎn)移患者骨代謝異常，改善骨代謝平衡紊亂。

另外本研究結(jié)果顯示，治療4周、8周后聯(lián)合組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平明顯降低且顯著低于對照組，表明羥考酮能協(xié)同唑來膦酸抑制疼痛因子的釋放，降低其對外周痛覺感受器的刺激。IL-10亦屬于抗炎癥細(xì)胞因子[17]，本研究結(jié)果顯示，治療4周、8周后聯(lián)合組血清IL-10水平明顯上升。因?yàn)榘┩吹姆肿訖C(jī)制是癌細(xì)胞所產(chǎn)生的致痛因子能使TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細(xì)胞因子合成分泌增多，加重疼痛感[18]。有研究[19]表明，癌癥疼痛患者外周血IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯升高，且與疼痛感覺的擴(kuò)大具有一定相關(guān)性。這與本研究結(jié)果相一致，表明兩藥聯(lián)合使用能促進(jìn)IL-10釋放，維持細(xì)胞因子平衡，減少痛覺過敏。

采取鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合注射劑唑來膦酸的方式治療溶骨性轉(zhuǎn)移癌痛，結(jié)果顯示聯(lián)合組疼痛緩解和生存質(zhì)量改善的總有效率均顯著高于對照組(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示與單用注射劑唑來膦酸相比，兩藥聯(lián)合使用具有增效作用，能更有效地減輕溶骨性轉(zhuǎn)移患者疼痛，提高生存質(zhì)量。

綜上所述，鹽酸羥考酮片聯(lián)合注射用唑來膦酸能改善骨代謝，明顯緩解疼痛，提高患者生存質(zhì)量，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。