邢自寶 王福利 鄭昱 袁建林 閆飛 侯廣東

腎細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化(renal cell carcinoma with sarcomatoid differentiation，sRCC)是指在腎細(xì)胞癌中出現(xiàn)肉瘤樣成分,是腎實(shí)質(zhì)癌中臨床發(fā)生率很低的特殊類型，發(fā)生率約為1.6%～5.1% 。肉瘤樣腎細(xì)胞癌惡性程度高，容易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，預(yù)后較差，平均總生存期明顯低于無肉瘤樣變腎細(xì)胞癌患者[1]。手術(shù)治療仍是局限性sRCC的一線治療策略，雖然目前針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療已取得了顯著性突破,但對(duì)于轉(zhuǎn)移性sRCC的療效仍較差。本文對(duì)2008年1月至2017年12月我院收治的30例術(shù)后病理確診為sRCC患者的臨床資料進(jìn)行了分析探討，并隨訪患者預(yù)后情況，以提高對(duì)此類罕見的特殊類型腎癌的全面認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

檢索調(diào)閱2008年1月至2017年12月我院收治的1 498例腎細(xì)胞癌患者的病歷資料，將其間術(shù)后病理檢查明確診斷為sRCC的30例患者納入研究，排除腎癌復(fù)發(fā)病例及臨床資料不完整和圍手術(shù)期死亡病例。sRCC患者占所有腎細(xì)胞癌患者的2.01%。

以2018年10月20日為隨訪截止時(shí)間，逐一通過電話隨訪方式獲取患者的終點(diǎn)狀態(tài)、死亡時(shí)間和死亡原因等信息，并準(zhǔn)確記錄。將患者死亡定義為終點(diǎn)事件，因非腎癌相關(guān)原因死亡、拒不配合隨訪或至隨訪截止時(shí)間仍存活的病例作為刪失數(shù)據(jù)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用2016版WHO腎臟腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)及AJCC第七版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)和1982年Fuhrman病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。本研究中2016年以前病理學(xué)分類及2009年以前TNM分期由臨床醫(yī)生與病理科醫(yī)生共同修正。靜脈瘤栓采用Mayo Clinic 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

30例sRCC中，男22例(73.7%)，女8例(26.7%)，男女比例為2.75∶1?；颊咦钚∧挲g41歲，最大年齡86歲，平均年齡(61.28±11.73)歲，中位年齡63.5歲?！?0歲患者10例(33.3%)，>60歲患者20例(66.7%)。有吸煙史5例(16.7%)，飲酒史2例(6.7%)，有高血壓病史7例(23.3%)，糖尿病史5例(16.7%)。城鎮(zhèn)居民23例(76.7%)，農(nóng)村居民7例(23.3%)。

二、臨床特征

30例sRCC中，無明顯臨床癥狀患者18例(60.0%)；有癥狀患者12例(40.0%)，其中腰痛4例、血尿3例、消瘦3例、發(fā)熱2例。T1期患者19例(63.3%)，T2期及以上患者11例(36.7%)。術(shù)前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移5例(16.7%)，分別為骨轉(zhuǎn)移1例、淋巴轉(zhuǎn)移1例、肺與淋巴轉(zhuǎn)移1例、肝與淋巴轉(zhuǎn)移2例。術(shù)前發(fā)現(xiàn)有靜脈瘤栓4例(11.1%)，分別為腎靜脈1例、下腔靜脈Ⅰ級(jí)1例、下腔靜脈Ⅲ級(jí)1例和腎靜脈合并下腔靜脈Ⅳ級(jí)1例。

三、病理學(xué)特征

30例sRCC病例中，透明細(xì)胞癌23例(76.7%)、乳頭狀細(xì)胞癌3例、嫌色細(xì)胞癌3例、集合管癌1例。根據(jù)Furhman分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，1級(jí)1例、2級(jí)1例、3級(jí)7例、4級(jí)12例，未明確報(bào)告病理分級(jí)9例。病理檢查發(fā)現(xiàn)合并壞死9例。

四、治療方式

行根治性腎切除術(shù)26例，行保留腎單位腎部分切除術(shù)4例。術(shù)后行靶向藥物治療3例，放療1例。

五、預(yù)后

隨訪截止2018年10月20日，有效隨訪病例30例，無失訪病例。共隨訪4～60個(gè)月，平均隨訪(21.44±17.79)個(gè)月，其中21例患者死亡，占70.0%，死亡患者最長生存時(shí)間為47個(gè)月，最短生存時(shí)間為4個(gè)月。整個(gè)隨訪期內(nèi)，患者中位生存時(shí)間為14個(gè)月。1、2和3年生存率分別為63.0%、28.5%和14.3%(圖1)。死亡原因均為腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等相關(guān)因素。術(shù)后3例患者行靶向藥物治療，其中2例死亡，生存時(shí)間分別為11個(gè)月、21個(gè)月，1例存活至隨訪終點(diǎn)(共隨訪14個(gè)月)，未發(fā)生復(fù)發(fā)。1例患者術(shù)后接受放療，1個(gè)月后復(fù)發(fā)，生存時(shí)間為6個(gè)月。

使用Kaplan-Meier法比較不同年齡、性別、腫瘤側(cè)別、T分期、病理學(xué)類型、病理分級(jí)及有無壞死組間的生存曲線差異，發(fā)現(xiàn)T1期患者較T2期及以上分期患者生存時(shí)間長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.198，P=0.004)，T1期患者中位生存時(shí)間為16個(gè)月，T2期及以上患者中位生存時(shí)間為8個(gè)月(圖2)，其他臨床特征組間比較，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)(表1)。其他因素如吸煙史、飲酒史、糖尿病史、M1分期、N1分期及有靜脈瘤栓等由于病例數(shù)過少(≤5例)，故未納入本次分析。

表1 不同臨床特征sRCC患者生存分析比較

圖1 所有sRCC患者的生存曲線

圖2 不同T分期sRCC患者的生存曲線

討 論

中國人群sRCC的臨床、病理學(xué)特征及預(yù)后情況如何，目前尚缺乏大樣本臨床研究，現(xiàn)有的文獻(xiàn)中最大樣本量僅只有20例。國外文獻(xiàn)報(bào)道肉瘤樣腎細(xì)胞癌占腎實(shí)質(zhì)腫瘤的2%～3.6%，發(fā)病年齡為56～61歲，男女發(fā)病比例為1.6∶1～2.2∶1，轉(zhuǎn)移性sRCC占所有sRCC病例的20%[2]，患者中位生存時(shí)間僅為10個(gè)月～2年，較其他高級(jí)別腎細(xì)胞癌患者預(yù)后差[3]。本研究發(fā)現(xiàn)肉瘤樣腎細(xì)胞癌占所有腎細(xì)胞癌的2.01%，發(fā)病年齡為41～86歲，平均年齡(61.28±11.73)歲，中位年齡為63.5歲，男女比例為2.75∶1，轉(zhuǎn)移性sRCC占所有腎細(xì)胞癌病例的16.7%，患者中位生存時(shí)間為14個(gè)月，與國外報(bào)道基本一致。

發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡為60歲以上及高臨床分期是sRCC患者的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素[4-5]。本研究通過Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)，sRCC患者不同年齡、性別、有無癥狀、腫瘤側(cè)別、病理學(xué)類型、病理分級(jí)及是否壞死組間生存時(shí)間未見差異，而T2及以上分期患者較T1期患者生存時(shí)間更短，雖然本研究收集了10年來我院所有sRCC患者的臨床數(shù)據(jù)，但仍限于樣本量不足，無法對(duì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況進(jìn)行生存分析。此外，多項(xiàng)研究證實(shí)有肉瘤樣成分是患者轉(zhuǎn)歸中最具影響的預(yù)后變量之一，肉瘤樣成分越高，轉(zhuǎn)歸越差[3]。

sRCC的治療方式主要包括手術(shù)治療和全身治療?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示腎切除術(shù)可能為sRCC患者帶來生存獲益，但仍存在爭議。對(duì)于局限性sRCC，行腎切除術(shù)可能會(huì)提高患者的總生存時(shí)間，國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟(The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium,IMDC)對(duì)納入的總共1 378例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中具肉瘤樣特征的189例患者進(jìn)行了研究，其中接受腎切除術(shù)的sRCC患者的中位生存期為10.2個(gè)月，而未接受腎切除術(shù)的患者為5.5個(gè)月[6]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性sRCC，Park等[7]通過研究指出，行腎切除術(shù)并不會(huì)提高患者的生存時(shí)間；行腎切除術(shù)的局限性sRCC患者，術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的概率也非常高。Merrill等[8]隨訪了73例行腎切除術(shù)的局限性sRCC患者，有56例(72%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為26.2個(gè)月。而一旦轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)被認(rèn)為是無益的[5]。關(guān)于具體手術(shù)方式，雖然美國泌尿?qū)W協(xié)會(huì)建議對(duì)于小體量的sRCC盡量優(yōu)先考慮保留腎單位腎切除術(shù)，但由于小體量的sRCC比例往往較低，且大部分sRCC在影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)有浸潤性外觀成像，同時(shí)保留腎單位腎切除術(shù)可能會(huì)增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此根治性腎切除術(shù)或許更值得推薦[9-10]。sRCC患者全身治療選擇有限，主要包括靶向治療、化療及免疫治療。Kyriakopoulos等[11]通過對(duì)比接受VEGF 受體靶向藥物治療的230例sRCC患者及2 056例非sRCC患者發(fā)現(xiàn)，sRCC患者中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為4.5和10.4個(gè)月，而非sRCC患者分別為7.8和22.5個(gè)月。其他的系列研究發(fā)現(xiàn)，同樣接受靶向藥物治療，sRCC患者的無進(jìn)展生存期為4.4～5.7個(gè)月，總生存期為10～20.9個(gè)月，而非sRCC患者的無進(jìn)展生存期為10.4個(gè)月，總生存期為22.5個(gè)月，sRCC患者接受不同的靶向藥物治療均未取得滿意的臨床療效，但有證據(jù)顯示VEGF受體靶向療法可能更有效[12-13]?，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受化療的sRCC患者無進(jìn)展生存期為2.2～5.5個(gè)月，總生存期為3.9～12個(gè)月，與未接受化療的sRCC患者相比，并無明顯差異，而舒尼替尼靶向治療聯(lián)合吉西他濱治療顯示有較好的客觀反應(yīng)率，但需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證[14]。免疫治療方面，盡管有報(bào)道白介素-2為基礎(chǔ)的免疫療法具有一定療效，但遠(yuǎn)期效果并不理想。目前PD-1/PD-L1軸免疫療法已在黑色素瘤等惡性腫瘤領(lǐng)域開展臨床試驗(yàn)，取得了較好的臨床療效，相較于非sRCC，sRCC已被證明可以更高地表達(dá)PD-1/PD-L1，提示PD-1/PD-L1軸或許可以作為sRCC新的治療靶點(diǎn)，目前也已有相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[15]。

綜上，sRCC是一種罕見的腎細(xì)胞癌病理類型，患者預(yù)后差，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，生存時(shí)間較短，本研究發(fā)現(xiàn)T2期及以上患者生存時(shí)間短于T1期患者，因此強(qiáng)調(diào)sRCC早期診斷，在疾病早期、未轉(zhuǎn)移階段及時(shí)實(shí)施手術(shù)治療能改善患者預(yù)后，提高患者生存率。雖然現(xiàn)有的全身治療方案仍未取得確切、滿意的臨床療效，但手術(shù)聯(lián)合全身治療方案可能為患者帶來臨床獲益，尤其是目前正在進(jìn)行研究的PD-1/PD-L1軸靶點(diǎn)免疫療法，或許將為sRCC患者帶來新的治療希望。