余昆 劉美平 劉興華 謝珍國 楊杰斌

臍尿管癌來源于臍尿管上皮，大多與臍尿管殘留、惡變有關(guān)，臨床非常少見，占所有惡性腫瘤的0.01%，占膀胱癌的0.17%～1%[1]。因其發(fā)病部位隱匿，臨床癥狀不典型，惡性程度高，且臨床診斷時(shí)多發(fā)展為局部晚期，故而預(yù)后較差。本研究回顧性分析了我院2015年9月至2017年10月收治的5例臍尿管癌患者的臨床資料，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

對象與方法

一、一般資料

回顧性分析我院2015年9月至2017年10月收治的5例臍尿管癌患者的臨床資料(表1)，其中男4例、女1例，年齡35～84歲，平均(55.8±16.4)歲。臨床表現(xiàn)為無痛性肉眼血尿3例、肉眼血尿伴尿頻、尿痛1例、體檢發(fā)現(xiàn)l例，其中1例合并重大基礎(chǔ)疾病(冠心病、慢性心衰和高血壓等)，查體均未捫及下腹部包塊。所有患者行CTU檢查(圖1)，均提示膀胱前壁不規(guī)則結(jié)節(jié)狀占位，持續(xù)強(qiáng)化并向腔內(nèi)外凸出，無肝臟及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)前常規(guī)CT亦未發(fā)現(xiàn)有雙肺等重要臟器的轉(zhuǎn)移性腫瘤。

表15 例臍尿管癌患者的臨床資料

注：EPC-擴(kuò)大性膀胱部分切除術(shù)(extended partial cystectomy)

A:動(dòng)脈期;B:矢狀位;C:延遲期圖1 CTU：膀胱前壁局部結(jié)節(jié)狀增厚并向腔內(nèi)外凸出，形態(tài)不規(guī)則，密度不均勻并見點(diǎn)狀高密度影，平掃CT值約36 HU，增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化

二、治療方法

為進(jìn)一步明確診斷，2例行膀胱鏡檢查，3例因不能耐受局麻下有創(chuàng)性操作而改行診斷性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)，在膀胱鏡檢及TURBT過程中，查見膀胱頂壁球狀新生物伴表面大量鈣化物富集，其中膀胱黏膜層完整3例、潰瘍形成2例，基底部較寬并有向膀胱肌層及其以外方向浸潤的傾向，電切后送病檢的新生物外觀呈魚肉狀而非菜花狀(圖2A)，所有組織經(jīng)病理學(xué)檢查均確診為：(膀胱)腺癌。除1例患者因高齡且不愿承擔(dān)相關(guān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)而放棄進(jìn)一步治療外，其余4例均擇期順利施行EPC[1-4]。麻醉方式為全麻，手術(shù)切口為下腹部正中切口，上至肚臍平面并繞臍一圈，下至恥骨聯(lián)合平面(圖2B)，完整切除膀胱頂壁腫瘤及其周圍2 cm膀胱全層、腹直肌后鞘、腹橫筋膜、部分腹膜、肚臍以及連接膀胱與臍部內(nèi)側(cè)腹壁的結(jié)締組織(圖2C)，同時(shí)取切緣少許組織送冷凍病理檢查。手術(shù)后在患者恢復(fù)滿意的情況下請腫瘤科會(huì)診并制定化療方案，即5-氟尿嘧啶+順鉑方案：5-氟尿嘧啶按照2 g/m2的總量經(jīng)頸內(nèi)靜脈微量泵入持續(xù)5 d(d1～5)，順鉑以40 mg/d經(jīng)外周靜脈滴注3 d(d1～3)，第1個(gè)周期結(jié)束后間隔3周開始第2周期的化療，總共4個(gè)周期。僅有2例患者順利按計(jì)劃、按療程完成化療，另外2例拒絕接受化療。

A:TURBT術(shù)后呈魚肉狀的膀胱新生物;B:EPC手術(shù)切口;C:EPC術(shù)后標(biāo)本圖2 臍尿管腫瘤EPC手術(shù)切口的選擇及手術(shù)標(biāo)本

三、隨訪及分析方法

所有患者均通過門診及電話隨訪，內(nèi)容為每半年復(fù)查1次全腹部增強(qiáng)CT以及胸部CT平掃，必要時(shí)增加1次膀胱鏡檢。本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié) 果

一、病理診斷及臨床分期

所有手術(shù)均順利完成，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)中冷凍病理檢查切緣均證實(shí)為陰性，所有標(biāo)本均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為臍尿管腺癌。大體檢查：切面呈實(shí)性的灰白與灰紅色相間的結(jié)節(jié)。鏡下觀：細(xì)胞外黏液豐富，腫瘤細(xì)胞單一，異型性大，不含有任何尿路上皮癌的成分，膀胱肌層彌漫浸潤(圖3)；其中黏液腺癌2例，中分化腺癌2例，另1例未報(bào)告具體腺癌類型。根據(jù)Sheldon提出的臍尿管腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)[5]，Ⅰ期：腫瘤局限于臍尿管黏膜內(nèi)；Ⅱ期：腫瘤侵犯超出黏膜層，但仍局限于臍尿管內(nèi)；Ⅲ期：腫瘤發(fā)生局部擴(kuò)散，向周圍侵犯至膀胱(Ⅲa)、腹壁(Ⅲb)、腹膜(Ⅲc)或其他內(nèi)臟器官(Ⅲd)；Ⅳ期：腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，包括區(qū)域淋巴結(jié)(Ⅳa)或遠(yuǎn)處器官(Ⅳb)。本組5例臍尿管癌患者均為Ⅲ期，其中Ⅲa 3例、Ⅲb 1例、Ⅲc 1例。

A:HE染色，×40;B:HE染色，×100;C:HE染色，×200圖3 臍尿管腺癌、黏液型，細(xì)胞外黏液豐富，腫瘤細(xì)胞單一，異型性大，核分裂易見，不含有任何尿路上皮癌的成分，膀胱肌層彌漫浸潤

二、隨訪結(jié)果

所有患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間8～32個(gè)月，平均(18.4±10.1)個(gè)月。接受化療的患者在化療期間均出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐、食欲不振等消化道癥狀，給予昂丹司瓊、甲潑尼龍等對癥處理,補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡及空腸管注入腸內(nèi)營養(yǎng)劑等保守治療措施后好轉(zhuǎn)。EPC術(shù)后均未出現(xiàn)明顯的尿頻、尿急等儲(chǔ)尿期癥狀，患者的生活質(zhì)量亦未受到嚴(yán)重影響。平均生存時(shí)間為(16.4±9.8)個(gè)月，1例患者(拒絕接受EPC及化療)在診斷臍尿管癌10個(gè)月內(nèi)死亡，臨床分期為Sheldon Ⅲb期，其余4例均健在且未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

討 論

臍尿管是胎兒出生后逐步退化的連接肚臍和膀胱頂端的纖維索，其組織學(xué)結(jié)構(gòu)由外到內(nèi)依次為平滑肌、黏膜下結(jié)締組織及尿路上皮。臍尿管癌是泌尿系統(tǒng)少見的惡性程度較高的腫瘤，可發(fā)生于臍尿管的任何位置，以下段臍尿管及膀胱頂部最為多見。其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與泄殖腔殘存的臍尿管腺上皮增生及其內(nèi)覆尿路上皮腺性化生有關(guān)，約占膀胱癌的0.17%～1%，占膀胱腺癌的20%～39%[6]。組織學(xué)上90%以上為腺癌，包括黏液型、腸型、非特定型及印戒細(xì)胞型等亞型，少數(shù)為鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤樣癌和未分化癌等[7]。雖然殘留的臍尿管是尿路上皮，但絕大多數(shù)的臍尿管癌均是由腺癌組成。目前還不清楚為什么腺癌是臍尿管癌的主要組織學(xué)類型。據(jù)推測，臍尿管腺癌的癌變涉及化生過程，因?yàn)槟毮蚬馨┑哪蚵飞掀そ?jīng)常表現(xiàn)為腺狀上皮化生，在基因組水平上其是一個(gè)獨(dú)立體，更傾向于與結(jié)腸直腸腺癌相似而非膀胱尿路上皮癌[8]；另一種說法是，一些臍尿管腺癌，特別是腸型，是由胚胎發(fā)育過程中從泄殖腔遺留下來的臍尿管中的腸組織引起[9]。盡管組織學(xué)上都屬于腺癌，然而臍尿管癌又不同于膀胱腺癌，前者多見于男性，后者好發(fā)于女性，且前者的中位發(fā)病年齡較后者早10年[10-11]。本組5例患者中，平均發(fā)病年齡為(55.8±16.4)歲，僅有1例為女性，其余均為男性；EPC術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為腺癌，黏液型80%(4/5)、非特定類型20%(1/5)。

臍尿管癌的臨床表現(xiàn)與腫瘤位置密切相關(guān)，早期先在臍尿管內(nèi)生長形成腫塊，由于解剖位置隱匿，這一時(shí)期患者常無自覺癥狀；隨著腫瘤的浸潤性生長并在Retzius間隙、腹橫筋膜、腹膜和膀胱之間局部擴(kuò)散，會(huì)出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)，如肉眼血尿、腹痛、尿頻、尿急及尿痛、下腹部腫塊和臍部溢液等[2]。B 超、CT及膀胱鏡活檢有助于明確診斷、臨床分期及制定治療方案。盡管人們對臍尿管癌的了解越來越多，但是，目前臍尿管癌的診斷仍然是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。由于其在臨床上少見及缺乏特異診斷的癥狀，臍尿管腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷地被修改[9]，最初，Wheeler等[12]提出了一套嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容如下：①腫瘤位于膀胱頂部；②無囊性膀胱炎和腺性膀胱炎；③腫瘤主要累及肌層或深部組織；④臍尿管殘留物的存在；⑤恥骨上腫塊的存在；⑥腫瘤與正常表面上皮之間有明顯分界；⑦膀胱壁腫瘤生長浸潤到Retzius間隙。然而，這些標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，按這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大多數(shù)報(bào)道的臍尿管癌病例將會(huì)被排除。隨后，Johnson等[13]修改了標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括：①腫瘤位于膀胱頂壁或膀胱中線的其他地方；②腫瘤與表面上皮之間有明顯分界；③無其他器官原發(fā)性腺癌的發(fā)生。由于修改后的標(biāo)準(zhǔn)更加實(shí)用，所以本研究使用了該標(biāo)準(zhǔn)。為了達(dá)到正確的診斷，有必要將活檢標(biāo)本的病理結(jié)果與患者的放射學(xué)檢查(CTU：腫瘤位于膀胱頂部)和膀胱鏡/電切鏡發(fā)現(xiàn)(尿路上皮是否完整或潰瘍)相結(jié)合。本組5例患者中，出現(xiàn)無痛性肉眼血尿3例，肉眼血尿伴膀胱刺激癥狀1例，無任何臨床癥狀l例，進(jìn)一步行CTU檢查，均提示膀胱前壁不規(guī)則結(jié)節(jié)狀占位，持續(xù)強(qiáng)化并向腔內(nèi)外凸出，無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在膀胱鏡檢及TURBT過程中，查見膀胱頂壁球狀新生物伴表面大量鈣化物富集，其中膀胱黏膜層完整3例、潰瘍形成2例，基底部較寬并有向膀胱肌層及其以外方向浸潤的傾向，術(shù)后病檢均為臍尿管腺癌。

目前用于臍尿管癌的分期系統(tǒng)有多種[9]，如Ashley等[14]在梅奧診所提出的一個(gè)分期系統(tǒng)，但業(yè)界認(rèn)為其Ⅲ和Ⅳ階段間的區(qū)別較隨意；膀胱尿路上皮癌的TNM分期系統(tǒng)也可用于臍尿管癌，但其對臍尿管癌的臨床分期價(jià)值有限，因?yàn)槟毮蚬苣[瘤并不起源于膀胱表面的尿路上皮。目前臨床上對臍尿管癌的臨床分期，多采用Sheldon 分期法，在該系統(tǒng)中，第一階段和第二階段的腫瘤是基于臍尿管定義的。然而，研究發(fā)現(xiàn)，僅可在少數(shù)患者身上發(fā)現(xiàn)臍尿管殘留。在EPC標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)臍尿管殘留的幾率是很低的，原因可能是大多數(shù)臍尿管癌診斷時(shí)已為晚期，此時(shí)殘留的臍尿管已被腫瘤侵蝕、破壞。所以，在Dhillon等[9]的研究中，僅有17.5%(7/40)的膀胱切除標(biāo)本發(fā)現(xiàn)了臍尿管殘余，本組研究中所有手術(shù)標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)殘余臍尿管。因此，根據(jù)Sheldon系統(tǒng)，大多數(shù)臍尿管腫瘤為Ⅲ期或更高。依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)再結(jié)合CTU以及術(shù)中所見，本組5例臍尿管癌患者均為Ⅲ期，其中Ⅲa 3例、Ⅲb 1例、Ⅲc 1例。

臍尿管癌的治療以手術(shù)為主，手術(shù)方式有根治性全膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC)與EPC。RC創(chuàng)傷較大，治療費(fèi)用較高，圍手術(shù)期并發(fā)癥較多，術(shù)后生活質(zhì)量較差。近年來越來越多的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[1-4]，就患者生存率而言，EPC與RC相當(dāng)。就保留器官術(shù)后患者生活質(zhì)量而言，EPC更受到大家的青睞。至于手術(shù)切除的范圍[15]，因?yàn)槟毮蚬苣[瘤的高度惡性以及腫瘤主要涉及固有肌層和周圍軟組織，而膀胱表面的尿路上皮通常不受影響，所以包括膀胱頂壁腫瘤及其周圍2 cm的膀胱全層、腹直肌后鞘、腹橫筋膜、部分腹膜、肚臍以及連接膀胱與臍部內(nèi)側(cè)腹壁的結(jié)締組織的廣泛切除顯得尤為重要。至于術(shù)中是否需同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)的清掃，目前學(xué)術(shù)界尚存在爭議[3]。國內(nèi)有學(xué)者報(bào)道[6]稱，對于位于臍尿管中下段且較小的腫瘤行保留臍部的手術(shù)并不會(huì)影響患者的生存率。但由于臍尿管癌診斷時(shí)大部分已處于晚期(Ⅲ期以上)，手術(shù)切除范圍的不充分有可能導(dǎo)致術(shù)后短期復(fù)發(fā)，經(jīng)查閱國內(nèi)外大量文獻(xiàn)并結(jié)合本組病例，我們認(rèn)為包含肚臍在內(nèi)的廣泛切除更為合適，因?yàn)榍谐毑繜o論是手術(shù)的創(chuàng)傷還是術(shù)后對患者生活的影響均無大礙。Valsangkar等[15]報(bào)道EPC治療的患者 5 年生存率可以提高到 25%，極少數(shù)的病例能夠生存15年。術(shù)后化療是臍尿管癌的一種輔助治療方式，大多數(shù)腫瘤科醫(yī)生認(rèn)為[16]，臍尿管癌惡性程度較高，即使腫瘤處于Ⅰ期或者Ⅱ期，術(shù)后仍需要行輔助化療。至于化療的方案，標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。Szarvas等[2]對1 010例臍尿管癌的臨床、治療和預(yù)后方面進(jìn)行的綜合性薈萃分析發(fā)現(xiàn)，以順鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合5-氟尿嘧啶的化療方案，具有最強(qiáng)的抗腫瘤效果，最低的進(jìn)展率(14%)和同樣高的反應(yīng)率(43%)。本組5例患者中，有1例(拒絕接受EPC及化療)在診斷臍尿管癌10個(gè)月內(nèi)死亡，臨床分期為Sheldon Ⅲb期，4例經(jīng)歷EPC后，2例接受化療，2例拒絕，隨訪8～32個(gè)月，均健在且未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。本研究中化療組與非化療組生存率無明顯差異，可能與我們的樣本例數(shù)過少、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

總之，我們通過本院單一機(jī)構(gòu)的5例患者分析了臍尿管癌的病理和臨床特征，大多數(shù)臍尿管癌因其臨床癥狀隱匿，診斷時(shí)多為晚期，并且已從臍尿管向膀胱及其周圍組織、器官擴(kuò)散。EPC為其主要治療方法，術(shù)后結(jié)合以“順鉑+5-氟尿嘧啶”為基礎(chǔ)的化療綜合方案對改善預(yù)后有一定的積極作用，但是由于該病臨床少見，本研究中每個(gè)階段的患者數(shù)量有限，同時(shí)我們的分析也受到相對較短的隨訪時(shí)間(8～32個(gè)月，平均18.4個(gè)月)的限制，今后還需要更長的隨訪以及大規(guī)模的前瞻性臨床研究來進(jìn)一步評估臍尿管癌的預(yù)后。