鄧超勝，張超源，吳晉芳，羅 菁，崔韶陽，梁文堅，王曙輝△

（1.廣州中醫(yī)藥大學針灸康復臨床醫(yī)學院，廣東 廣州，510006；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州，510006；3.廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院，廣東 深圳，518034）

急性闌尾炎（acute appendicitis）屬外科常見病，臨床上以轉移性右下腹疼痛為主要特征[1]。WESE闌尾炎診治指南[2]提出：并非所有的非復雜性闌尾炎都會導致化膿或穿孔，部分非復雜性闌尾炎具有自限性，經(jīng)保守治療可自行轉歸。盡管對于急性闌尾炎，保守治療是否較手術治療效果更優(yōu)仍待考證[3]，但非手術療法因其無創(chuàng)傷、恢復快等優(yōu)勢，逐漸為人們所重視。大黃牡丹皮湯首見于《金匱要略》，為治療腸癰初起的首選方。研究表明，大黃牡丹皮湯有增強免疫調節(jié)、降低內(nèi)毒素和腸道預潔的作用[4]，可抑制TLR/MyD88/NF-κB-p65信號的表達，通過降低促炎因子和升高抗炎因子水平，從而發(fā)揮調節(jié)機體炎癥的作用[5]。目前關于大黃牡丹皮湯治療急性闌尾炎的研究屢見報道，但證據(jù)強度不一，質量參差不齊，且尚無系統(tǒng)評價大黃牡丹皮湯治療急性闌尾炎有效性及安全性的相關研究。因此，本研究基于循證醫(yī)學的方法，系統(tǒng)評價在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上聯(lián)合大黃牡丹皮湯治療急性闌尾炎的臨床療效及安全性，以期為臨床實踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為急性闌尾炎的患者，國籍、種族、年齡不限，符合急性闌尾炎公認的診斷標準，典型的癥狀及體征：①轉移性或固定性右下腹痛，持續(xù)性疼痛，陣發(fā)性加劇；麥氏點或右下腹有固定壓痛、反跳痛或腹肌緊張；②伴不同程度發(fā)熱、頭痛及惡心、嘔吐等胃腸道癥狀；③血常規(guī)提示炎癥指標升高或B超或CT提示闌尾充血、水腫，且排除右腎或輸尿管結石、胃腸穿孔、宮外孕破裂、右側卵巢蒂扭轉、腸系膜淋巴結炎等。

1.1.3 干預措施 對照組采用常規(guī)西藥抗感染及對癥治療（補液、退熱、維持酸堿平衡），試驗組在對照組基礎上給予口服大黃牡丹皮湯加減。

1.1.4 結局指標 主要結局指標為有效率（有效率=痊愈率+好轉率），次要結局指標為腹痛及壓痛癥狀持續(xù)時間及體溫恢復時間，及炎癥指標的改善程度（白細胞總數(shù)、中性粒細胞比值、血清CRP）。

1.1.5 排除標準 ①文獻數(shù)據(jù)不完整；②已行手術治療；③重復發(fā)表的文獻；④患者為小兒或孕婦；⑤合并其他重大心、腦、腎或消化系統(tǒng)疾病。

1.2 計算機檢索策略 計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）和萬方（WanFang），檢索時間為自建庫至2019年6月23日。中文檢索詞包括：大黃牡丹皮湯、大黃牡丹湯、腸癰、闌尾炎等。同時對納入文章的參考文獻進行人工篩查，以盡可能全面的納入文獻。以中國知網(wǎng)（CNKI）為例，其具體檢索表達式為：（SU=大黃牡丹皮湯 OR SU=大黃牡丹湯）AND（SU=闌尾炎 OR SU=腸癰）。

1.3 文獻及資料提取 由2名研究人員分別獨立篩選文獻、提取資料并對納入文獻的偏倚風險進行評價，如意見不同，則與第3人討論后投票決定。初篩：通過閱讀文章標題排除明顯不符合納入標準的研究。復篩：進一步閱讀摘要及全文決定是否納入研究。對于無法獲取全文或缺乏關鍵信息的文獻，通過電話、電子郵件等與作者取得聯(lián)系，以獲取相關信息。提取的資料包括：①納入研究的基本信息：題目、發(fā)表年份、第一作者、作者單位、發(fā)表期刊等；②研究對象的基線特征、干預措施、疾病的診斷標準、主要結局指標及次要結局指標等；③偏倚風險評價的關鍵信息。

1.4 偏倚風險評價 采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具，由2名研究人員獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Revman5.3軟件進行Meta分析及發(fā)表偏倚檢驗。對于納入的研究，采用χ2檢驗進行異質性分析（檢驗水準α=0.05），若I2<50%，P>0.05，則采用固定效應模型分析；若I2>50%，P<0.05，則采用隨機效應模型分析，并進行亞組分析、敏感性分析以探討異質性來源，或僅進行描述性分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統(tǒng)計量，計量資料采用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統(tǒng)計量，各效應量提供95%的可信區(qū)間（CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索共獲得681篇文獻，全部為中文文獻，無英文文獻，初篩后獲得527篇文獻，通過復篩排除非RCT及不符合標準文獻，最后共獲得15篇文獻，共1 436名患者，其中對照組714患者，實驗組722名患者，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果 通過層層篩選，剔除不符合納入標準的文獻，共納入15篇文獻，均采用了有效率為主要結局指標。其中2篇研究[10，14]提供了入組患者的實驗室指標；3篇研究[6，10，14]記載了腹痛緩解、壓痛緩解及體溫恢復時間；納入研究均報道了全部的實驗結果，無缺失數(shù)據(jù)；共6 篇文獻[11-13，16，19-20]未對隨機方法進行詳細說明，全部研究均未提及盲法的實施，對后期保守治療無效轉手術治療的患者，未進行后期隨訪。納入文獻的基本特征見表1，偏倚風險評價見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 15項研究均報道了有效率，共1 436名患者，I2=0，P=0.80，研究采用固定效應模型分析，Meta 分析提示 ［RR=1.20，95%CI（1.15，1.25），P<0.000 01］，2組差異具有統(tǒng)計學意義（圖2）。因使用抗生素數(shù)量及抗生素種類對實驗結果影響較大，故對使用抗生素數(shù)量及單獨對使用甲硝唑+氨芐西林的組別進行亞組分析，亞組分析見圖3。

圖2 大黃牡丹皮湯加味治療急性闌尾炎有效率的Meta分析

圖3 大黃牡丹皮湯治療急性闌尾炎有效率的亞組分析

2.3.2 癥狀和體征緩解時間 納入研究中有3篇[6，10，14]記錄了腹痛、壓痛緩解及體溫恢復時間，共254名患者。Meta分析：對于壓痛緩解時間，I2=81%，P=0.005，采用隨機效應模型分析，提示壓痛癥狀［SMD=-2.03，95%CI（-2.75，-1.31），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義；對于體溫恢復時間，I2=0%，P=0.99，采用固定效應模型分析提示：［SMD=-2.14，95%CI（-2.45，-1.83），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義；對于腹痛緩解時間，I2=58%，P=0.09，采用隨機效應模型分析提示 ［SMD=-1.65，95%CI（-2.10，-1.20），P<0.000 01］，差異有統(tǒng)計學意義（圖 4）。

圖4 腹痛緩解、壓痛緩解及體溫恢復時間比較

2.3.3 炎癥指標 共2個研究[10，14]報道了治療前后的炎癥指標，包括白細胞總數(shù)（×109）［RR=-1.58，95%CI（-2.43，-0.73），P=0.000 3]、中性粒細胞比值（%）［RR=-4.50，95%CI（-5.95，-3.05），P<0.000 01]）及血清 CRP（mg/L）［RR=-2.17，95%CI（-2.53，-1.81），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義（圖5）。

圖5 實驗室指標分析

3 安全性及發(fā)表偏倚評價

3.1 安全性 1篇文獻[17]對治療無效的患者進行了記錄，其中對照組無效者中4例轉手術治療，3例發(fā)展為闌尾周圍膿腫，經(jīng)延長抗感染治療時間及局部理療而治愈，實驗組2例轉手術治療，2例發(fā)展為闌尾周圍膿腫，經(jīng)延長抗感染治療時間及改用薏苡附子敗醬草方加減治愈。

3.2 發(fā)表偏倚 以有效率繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，結果（圖6）顯示各研究左右不對稱，其中1個研究[20]偏離中心軸較遠，文獻左右不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖6 漏斗圖

4 討論

急性闌尾炎屬中醫(yī)學“腸癰”的范疇。大黃牡丹皮湯由大黃、牡丹皮、桃仁、瓜子、芒硝5味藥物組成，方中大黃、芒硝滌蕩實熱，宣通壅滯；牡丹皮、桃仁涼血逐瘀；瓜子排癰消膿[21]，諸藥合用共奏瀉熱破瘀，散結消腫之功，備受歷代醫(yī)家所推崇，為治腸癰首選方[22]。明代醫(yī)家陳實功[23]論治腸癰強調分期辨證，認為腸癰處于不同時期應采用不同治法，潘立群[24]結合中西醫(yī)觀點認為，腸癰辨證屬瘀滯證可對應為急性單純性闌尾炎，結合陳與潘的思想，大黃牡丹皮湯最佳適應癥應該是急性單純性闌尾炎。

現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，急性闌尾炎的發(fā)生、發(fā)展與環(huán)境因素、種族、年齡密切相關，其本質是炎癥反應與抗炎反映的綜合調節(jié)過程[25]。在哺乳動物中，Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）是固有免疫系統(tǒng)識別病原相關分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）主要受體，并且在識別微生物成分中起著至關重要的作用[26]。已有研究表明，大黃牡丹皮湯可通過調控TLR等信號，從而調節(jié)腸道炎癥反應，對急性腸功能障礙起到治療作用[5]。在一項關于大黃牡丹湯治療闌尾炎術后患者的Meta分析中，也提示大黃牡丹皮湯可縮短肛門排氣、排便、腸鳴音恢復時間，并減少術后切口的感染并發(fā)癥率[27]。結合現(xiàn)代藥理研究，大黃含有的蒽醌類化合物對胃腸功能起到雙向調節(jié)作用，且有抗菌抑制炎癥的功效，能增強NK細胞的靶細胞殺傷能力[28]；桃仁有活血化瘀、抗炎的功效，且桃仁中的大量脂肪油，可潤滑腸道，促進大便排出[29]；芒硝能阻止小腸對水分的吸收，軟化大便，刺激小腸運動，使腸道通暢，且有一定的抗菌、抗炎功效[30]。綜上所述，大黃牡丹皮湯在抗炎、調節(jié)機體免疫力、抑制腸道菌群、促排便等方面具有一定作用，能夠通過促使患者大便暢通，抑制腸道機體過度反應。

4.1 有效性分析 Meta分析提示，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上聯(lián)合大黃牡丹皮湯治療急性闌尾炎，可更快緩解患者的局部癥狀及全身癥狀，改善炎癥指標。其中，在對抗生素的種類及使用“甲硝唑+氨芐西林”的組別進行亞組分析，均提示大黃牡丹皮湯加味治療急性闌尾炎可提高臨床有效率，但RR值95%CI徘徊在1.15～1.25之間，驗證強度較低，在排除抗生素的干擾后，其強度仍處于較低水平，可能與臨床上患者補液量、退熱方式等處理因素不完全相同密切相關。

1篇文獻[15]對患者進行平均1.4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)實驗組復發(fā)率較對照組低20.6%，提示大黃牡丹皮湯對急性闌尾炎患者可能有遠期預防作用，但其驗證強度較弱，期待后續(xù)文獻補充。

根據(jù)病理結果可將急性闌尾炎分為單純性、化膿性和壞疽性闌尾炎3種，其中程度最輕、最容易治療的是單純性闌尾炎[31]，在納入的15篇文獻中，共9篇文獻為急性單純性闌尾炎患者，2篇文獻對納入的患者進行限定，分別排除合并有穿孔、壞疽患者或合并彌漫性腹膜炎或已形成肛周膿腫患者，剩余4篇未提及急性闌尾炎患者分型信息。結果表明，大黃牡丹皮湯對于急性單純性闌尾炎有明顯效果，證據(jù)強度較高，有9篇文獻支持此結論，2篇文獻雖未明顯指出患者分型，但從排除標準可認為所納入的患者中無化膿、壞疽等并發(fā)癥，癥狀較輕，可認為急性闌尾炎患者癥狀較輕者也可用大黃牡丹皮湯保守治療觀察，對于化膿性及壞疽性闌尾炎，臨床上可先予大黃牡丹皮湯保守治療，此時應密切觀察患者情況，如出現(xiàn)穿孔或彌漫性腹膜炎等嚴重并發(fā)癥患者，應及時選擇手術治療，后期再配合大黃牡丹皮湯，可有效促進患者術后康復[27]。

對15篇文獻中的加減藥物進行歸納與總結，常見加減用藥為甘草、金銀花、連翹、敗醬草、赤芍。加減藥物中甘草與赤芍有和中緩急止痛之效，且甘草可清熱解毒，赤芍可活血。金銀花與連翹配伍，增強其清熱解毒消腫之效，且連翹為“瘡家圣藥”。敗醬草亦常用于熱毒癰膿，尤善治內(nèi)癰。口渴便秘者多加重大黃用量；高熱煩渴者加石膏、知母、天花粉等清熱生津；疼痛較甚加乳香、沒藥、赤芍、延胡索等；腹脹嚴重者，加厚樸、枳實等；夾濕夾熱者，加薏苡仁、敗醬草等。腸癰，“癰者，壅也”，氣血壅滯不通之意，膿血為熱毒壅滯氣血，血敗肉腐所致[32]。由上述文獻總結可知，臨床上治療急性闌尾炎的治療思路在瀉熱破瘀、散結消腫的基礎上，配合緩急止痛、清熱解毒之藥，使壅滯之血氣得通，熱毒得消，減輕患者腹部疼痛等癥狀，再結合辨證，配伍不同的藥物。

4.2 不足與展望 本研究存在以下不足：①質量評價提示納入文獻質量不高，主要結局指標以有效率為主，大多數(shù)研究未提供實驗室指標或將客觀指標進行量化，僅2篇文獻記錄了實驗室指標；納入研究均未提及盲法，這可能是導致研究產(chǎn)生選擇偏倚的一個重要因素，也是導致證據(jù)驗證力度不強的一個重要原因；②全部研究均未具體臨床患者的補液量、補液種類、不同熱度的退熱方式，一方面與臨床患者體重、年齡、患者依從性十分相關，難以統(tǒng)一控制具體的液體量及補液方式，另一方面可能由于研究的質量較低導致，未能具體記錄及控制患者的補液量從而導致實驗驗證強度較低；③僅有1篇研究進行了隨訪，無法準確評估大黃牡丹皮湯的遠期療效；④納入的研究對經(jīng)保守治療無效的患者未進行更詳細的記錄，無法對治療無效后的病因及病機作進一步的分析探討，故對無法確知后續(xù)實驗方向及急性闌尾炎患者的明確手術指征。

如將客觀指標轉換成疼痛量表評分等可量化的指標，對入組的患者、研究員、數(shù)據(jù)處理員進行盲法或采用多中心區(qū)組隨機的方法，對后期保守治療無效患者，進行術后隨訪，或對缺失數(shù)據(jù)進行意向性分析，無疑可進一步提高研究的嚴謹度和可信度，對后續(xù)的實驗開展及進一步的探究提供方向。