柴金金，汪德芬，張夢玉，趙 田，薛寒梅

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.西安市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710021）

糖尿?。―M）是因胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，以及機(jī)體靶組織或靶器官對(duì)胰島素敏感性降低引起的以血糖水平升高，可伴有以血脂異常等為特征的代謝性疾病[1]。目前國內(nèi)外通過運(yùn)動(dòng)、飲食結(jié)合藥物來治療本病。中醫(yī)在治療糖尿病有自己的特色及優(yōu)勢。糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇。消渴病病因復(fù)雜，證型多變，故臨床上治療該病的方劑不盡相同。在眾多方劑中，目前報(bào)道小柴胡湯治療糖尿病的文獻(xiàn)較多。本研究即對(duì)小柴胡湯治療糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在為小柴胡湯對(duì)于糖尿病的有效性提供實(shí)證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料及文獻(xiàn)查找 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，時(shí)間為2009年1月至2019年3月的關(guān)于小柴胡湯治療DM的RCTs。關(guān)鍵詞包括“小柴胡湯”“加味小柴胡湯”“血糖”“糖尿病”“消渴”“臨床研究”“臨床分析”“對(duì)照研究”“療效分析”“療效觀察”，根據(jù)數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）采用隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)；（2）診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1999年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（3）干預(yù)措施：治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上用小柴胡湯隨癥加減或單純小柴胡湯隨癥加減，對(duì)照組為常規(guī)治療結(jié)合西藥或單純西藥；（4）所有研究有明確規(guī)范的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，如：研究對(duì)象無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）反復(fù)發(fā)表或內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)；（4）治療組予聯(lián)合其他療法干預(yù)，對(duì)照組予加味小柴胡湯干預(yù)或未經(jīng)證實(shí)有效或非常規(guī)藥物療法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（5）綜述、個(gè)案報(bào)道或報(bào)告及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。具備任意一項(xiàng)均給予排除。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 對(duì)于納入的文獻(xiàn)采用Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。由2名工作人員按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)選定文獻(xiàn)，并進(jìn)行信息整理。對(duì)于不確定的文獻(xiàn)，通過仔細(xì)瀏覽全文進(jìn)行篩選；對(duì)于信息不全的文獻(xiàn)，與筆者取得聯(lián)絡(luò)，補(bǔ)全文獻(xiàn)信息后進(jìn)行篩選；若遇歧義通過協(xié)商討論、請(qǐng)教專家或者參考第三方建議解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用RevMan5.3對(duì)選定的RCTs進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料運(yùn)用療效值OR，連續(xù)變量運(yùn)用均數(shù)差（MD）并計(jì)算其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)：根據(jù)不同的指標(biāo)分組統(tǒng)計(jì)，當(dāng)P≥0.1且I2<50%時(shí)，說明各研究間無明顯異質(zhì)性，Meta分析采用固定效應(yīng)模型；相反P<0.1且I2≥50%時(shí)，說明各研究間異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索的結(jié)果與納入研究概況 采用以上檢索方法共檢索出227篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后排除非臨床非隨機(jī)非對(duì)照試驗(yàn)、綜述、動(dòng)物試驗(yàn)及不符合要求的文獻(xiàn)。根據(jù)Jadad評(píng)分，去除0分文獻(xiàn)，最后納入10篇文獻(xiàn)，無外文文獻(xiàn)。共納入726例患者，包括治療組363例，對(duì)照組363例。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 文獻(xiàn)設(shè)計(jì)的質(zhì)量 共納入10篇文獻(xiàn)[3-12]均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。表1中為根據(jù)Jadad設(shè)定的的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效評(píng)估 對(duì)10個(gè)RCTs進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)（χ2=5.83，P=0.76，I2=0%），說明具備同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果：療效OR值及其95%CI[OR=4.68，95%CI（2.98，7.33）]，應(yīng)用小柴胡湯治療 DM 的臨床有效率明顯高于對(duì)照組，Meta分析結(jié)果見圖1。

2.3.2 空腹血糖 8篇觀察空腹血糖（FPG），經(jīng)檢驗(yàn)具有異質(zhì)性（P<0.1，I2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果治療組對(duì)FPG的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組[MD=-1.14，95%CI（-1.86，-0.42），P<0.01]，Meta分析結(jié)果見圖2。

圖1 小柴胡湯治療糖尿病臨床療效森林圖

圖2 小柴胡湯對(duì)糖尿病FPG結(jié)果的Meta分析森林圖

2.3.3 餐后2h血糖 7篇觀察餐后2h血糖（2hPG），經(jīng)檢驗(yàn)具備同質(zhì)性（P>0.1，I2=38%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果治療組對(duì)2hPG的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組 [MD=-1.88，95%CI（-2.12，-1.64），P<0.01]，Meta 分析結(jié)果見圖 3。

2.3.4 糖化血紅蛋白 4篇觀察了糖化血紅蛋白（HbAlc），經(jīng)檢驗(yàn)具備異質(zhì)性（P<0.1，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果治療組對(duì)HbAlc的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組[MD=-1.05，95%CI（-1.76，-0.35），P<0.01]，Meta 分析結(jié)果見圖 4。

圖3 小柴胡湯對(duì)糖尿病2hPG結(jié)果的Meta分析森林圖

圖4 小柴胡湯對(duì)糖尿病HbAlc結(jié)果的Meta分析森林圖

2.3.5 膽固醇 2篇觀察了膽固醇（TC），經(jīng)檢驗(yàn)具備異質(zhì)性（P<0.1，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明小柴胡湯降低膽固醇的療效不顯著[MD=-2.26，95%CI（-5.50，-0.99），P=0.17>0.01]，Meta分析結(jié)果見圖5。

2.3.6 甘油三酯 2篇觀察了甘油三酯（TG），經(jīng)檢驗(yàn)具備異質(zhì)性（P<0.1，I2=64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果治療組對(duì)TG的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組[MD=-1.29，95%CI（-2.17，-0.41），P<0.01]，Meta分析結(jié)果見圖6。

圖5 小柴胡湯對(duì)糖尿病TC結(jié)果的Meta分析森林圖

圖6 小柴胡湯對(duì)糖尿病TG結(jié)果的Meta分析森林圖

2.3.7 偏倚性分析 以FPG為指標(biāo)進(jìn)行繪制漏斗圖，進(jìn)行偏倚性分析，見圖7。該圖顯示兩側(cè)散點(diǎn)基本對(duì)稱分布，提示偏倚幾率不大。

圖7 FPG的漏斗圖

3 討論

2013年流行病學(xué)數(shù)據(jù)呈示我國DM的患病率為10.9%，居全球首位[13]，DM的防治日益緊迫。目前臨床上多用西藥來控制血糖，但西藥降糖藥?？梢鸬脱?、胃腸道反應(yīng)等副作用，使患者不能耐受，病患對(duì)藥物產(chǎn)生抗拒心理。糖尿病在中醫(yī)學(xué)歷史中存在已久，屬中醫(yī)“消渴病”的范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首提“消渴”之名，《素問》中稱之為“消渴”“消癉”“熱中”等。各代醫(yī)家對(duì)消渴病的病因病機(jī)各抒己見，提出了氣血津液和臟腑病機(jī)論等。張介賓曾在《景岳全書·雜記謨》提出“三消之病，三焦病也”，近代也有不少醫(yī)家指出三焦氣機(jī)不利是消渴病的重要病機(jī)之一[14]。“三焦”作為六腑之一，貫穿于津液調(diào)控的始終，同時(shí)是協(xié)調(diào)臟腑功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與人體水谷精微的輸送、消化、吸收密切相關(guān)。體內(nèi)精微物質(zhì)和津液的代謝紊亂是消渴病形成的重要病機(jī)，故三焦在糖尿病的發(fā)病及治療中起著關(guān)鍵作用。三焦氣機(jī)升降失調(diào)，是消渴病發(fā)病和產(chǎn)生變證、逆證之源[15]。

小柴胡湯是《傷寒論》的經(jīng)典名方，具有調(diào)暢三焦，和解樞機(jī)，補(bǔ)瀉兼施的作用[16]。該方柴胡清揚(yáng)升散，能夠使郁滯之氣得以宣發(fā)調(diào)暢；黃芩善泄少陽之熱；半夏配生姜調(diào)理脾胃，有降胃氣之功；人參（黨參）和大棗顧護(hù)中土，甘草助參、棗扶助正氣，兼有調(diào)和諸藥的作用。張仲景在《傷寒論》中第96條提出小柴胡湯證或然證：“或胸中煩而不嘔，或渴，……小柴胡湯主之”；第101條指出：“有柴胡證，但見一證便是，不必悉具?！币罁?jù)這2條原文拓寬了小柴胡湯的臨床應(yīng)用范圍，無論是外感傷寒，還是內(nèi)傷雜癥，可隨證加減變通用之。消渴病主要臨床表現(xiàn)是口干口渴，小柴胡湯證或然證中有“或渴”一證，依此加減來治療糖尿病。臨床上，運(yùn)用小柴胡湯為主方治療糖尿病，也多有良效。全國名中醫(yī)高上林主任醫(yī)師常用小柴胡湯加減治療糖尿病。高老認(rèn)為飲食、情志等因素可引起少陽樞機(jī)不利，三焦氣化不暢，津液升降出人失調(diào)，產(chǎn)生氣郁津滯，臟腑失和，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。采用“和法”，實(shí)現(xiàn)治療疾病的最高法度“陰平陽秘”。小柴胡湯作為“和法”的代表方，能夠調(diào)理三焦氣機(jī)，清熱解郁生津，以此論治糖尿病。

藥理研究顯示，小柴胡湯中的柴胡、黃芩藥對(duì)中含有黃酮類化合物，能結(jié)合過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（PPARγ）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3），發(fā)揮降低血糖的作用[17]。齊密霞等[18]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，小柴胡湯能改善2型糖尿病模型小鼠的糖脂代謝，降低血清胰島素水平，顯著降低血糖，其機(jī)理可能是小柴胡湯提升小鼠脂肪組織PPAR-r和Glut-4水平，使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)。臨床研究也證明小柴胡湯具有保肝作用[19-20]，而肝臟作為胰腺的靶器官，直接影響血糖的調(diào)節(jié)和代謝。

本研究表明小柴胡湯在治療DM的臨床療效和降低FPG、2hPG、HbAlc、TG上均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組療效均優(yōu)于對(duì)照組，而且小柴胡湯可以明顯改善患者口干、多飲、多尿等臨床癥狀。但小柴胡湯在改善膽固醇方面療效無明顯優(yōu)勢，原因可能與納入文獻(xiàn)較少，評(píng)價(jià)結(jié)果局限。本文納入文獻(xiàn)研究的樣本量較小，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在一些問題，如對(duì)臨床試驗(yàn)中的隨機(jī)方法、盲法以及失訪未作具體描述等。小柴胡湯是治療糖尿病的經(jīng)典方劑，國內(nèi)臨床上認(rèn)可度較高，但在國外文獻(xiàn)中鮮少報(bào)道。因此，本文的研究還需要高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)進(jìn)行更精確的驗(yàn)證和更深入的研究。