林珊珊　蔣鳳艷　滕紅艷

[摘要]目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療青春期多囊卵巢綜合征療效性，為青春期多囊卵巢綜合征的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法通過(guò)計(jì)算機(jī)全面檢索PubMed、CochraneLibrary、EMBASE、CMB、CNKI、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療青春期多囊卵巢綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、數(shù)據(jù)提取和對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。應(yīng)用RevMan5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果納入6個(gè)RCT，共379名患者。通過(guò)Meta分析，達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍與達(dá)英-35單獨(dú)治療療效比較，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥治療效果好。（1）臨床指標(biāo)：體重指數(shù)（BMI）、F-G評(píng)分均顯著降低（P<0.01）;（2）激素代謝指標(biāo)：血睪酮（T）降低（P<0.05）、黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）顯著降低（P<0.01）;（3）糖代謝指標(biāo)：空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）均降低（P<0.05），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）顯著降低（P<0.01）。結(jié)論達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍在青春期PCOS患者減輕體重，改善多毛癥狀，降低血清雄激素水平及LH/FSH比值，改善胰島素抵抗等方面優(yōu)于達(dá)英-35單獨(dú)治療。

[關(guān)鍵詞]多囊卵巢綜合征;青春期;達(dá)英-35;二甲雙胍;Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)]R711.75

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2019）02-25-06

多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是婦科常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，其患病率為1.8%～15%[1-2]。青春期PCOS是PCOS的一種特殊類(lèi)型，多表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、多毛、痤瘡、肥胖、胰島素抵抗[3]。若不及早發(fā)現(xiàn)，積極治療，不僅會(huì)使青春期PCOS女孩產(chǎn)生自卑心理，并且上述癥狀可能持續(xù)至成年，可能導(dǎo)致不孕、2型糖尿病、子宮內(nèi)膜癌等風(fēng)險(xiǎn)增加。青春期PCOS的最佳一線治療仍存在爭(zhēng)議，激素類(lèi)避孕藥（達(dá)英-35）是治療青春期PCOS患者月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡的首選藥物，二甲雙胍是近年來(lái)用于治療PCOS合并胰島素抵抗的首選用藥。本文首次對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療青春期PCOS療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

文獻(xiàn)檢索時(shí)間從2007年1月1日～2018年6月1日。研究對(duì)象為11～19歲的青春期PCOS女性，符合2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：包括高雄表現(xiàn)、初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)至少2年或閉經(jīng)、并應(yīng)包括超聲下卵巢體積增大（>10cm3）。同時(shí)應(yīng)排除其他導(dǎo)致雄激素水平升高的病因（包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生、Cushing綜合征、分泌雄激素的腫瘤等），其他引起排卵障礙的疾?。ㄈ绺叽呷樗匮Y、卵巢早衰或下丘腦-垂體性閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常）。研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照研究，觀察組為達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍，對(duì)照組為達(dá)英-35。納入指標(biāo)：（1）臨床指標(biāo)：體重指數(shù)（BMI），多毛評(píng)分（F-G評(píng)分）;（2）激素指標(biāo)：睪酮（T），黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH），黃體生成素（LH），卵泡刺激素（FSH）;（3）糖代謝指標(biāo)：空腹血糖（FPG），空腹胰島素（FINS），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、CochraneLibrary、EMBASE、CMB、CNKI、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療青春期PCOS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）。采用主題詞和自由詞聯(lián)合檢索。英文檢索詞為：“polycysticovarysyndrome、PCOS、polycysticovariansyndrome、Metformin、Diane-35、adolescent”。中文檢索詞為：

“多囊卵巢綜合征、二甲雙胍、達(dá)英-35、青春期”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)篩選

文獻(xiàn)篩選由2名研究者獨(dú)立完成。首先通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要初篩，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。再閱讀可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終是否納入。同時(shí)交叉核對(duì)篩選結(jié)果，若出現(xiàn)分歧，則請(qǐng)第3名研究者裁定。兩位研究者獨(dú)立的從納入文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)。當(dāng)出現(xiàn)差異時(shí)，由兩位研究者討論決定。針對(duì)每項(xiàng)研究都對(duì)一下信息進(jìn)行提?。旱谝蛔髡摺l(fā)表年份、年齡、樣本量、干預(yù)措施、納入指標(biāo)、干預(yù)時(shí)間。依據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的每個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)程度的評(píng)價(jià)，依據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每個(gè)條目做出“低風(fēng)險(xiǎn)（Lowrisk）”、“未知風(fēng)險(xiǎn)（Unclearrisk）”、“高風(fēng)險(xiǎn)（Highrisk）”的判定，繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3軟件對(duì)納入研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（meandifference，MD）、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（std.meandifference，SMD）以及95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示。采用I2值判斷納入研究間的異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%時(shí)，表明研究間異質(zhì)性小，使用固定效應(yīng)模型;當(dāng)I2≥50%時(shí)，表明研究間存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

有261篇可能相關(guān)的文章被系統(tǒng)的檢索出來(lái)，經(jīng)過(guò)篩選最終有6篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)[5-10]，檢索過(guò)程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本特征

所納入的6項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），共包括379例青春期PCOS女性。6項(xiàng)研究中實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者的年齡、臨床癥狀等基線情況基本一致，納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的每個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)程度的評(píng)價(jià)，繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖，見(jiàn)圖2～3。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍與達(dá)英-35單藥治療比較的總的Meta分析結(jié)果詳見(jiàn)表2。

2.4.1 體重指數(shù)有3項(xiàng)研究報(bào)道了患者的BMI[6-7，10]。各研究中有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=52%，P=0.13），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組之間的BMI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002），結(jié)果表明：達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組降低體重指數(shù)優(yōu)于達(dá)英-35組。

2.4.2F-G評(píng)分有3項(xiàng)研究報(bào)道了患者的F-G評(píng)分[6-7，10]。各研究中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=25%，P=0.27），采用固定效應(yīng)模型，兩組之間的F-G評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001），結(jié)果表明：達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組減輕多毛癥狀優(yōu)于達(dá)英-35組。

2.4.3睪酮有6項(xiàng)研究報(bào)道了患者的T[5-10]。各研究中有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=96%，P<0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組之間的T差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P=0.03），結(jié)果表明：達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組降低血清睪酮優(yōu)于達(dá)英-35組。

有4項(xiàng)研究報(bào)

2.4.4黃體生成素/卵泡刺激素有4項(xiàng)研究報(bào)道了患者的LH/FSH[5，7，9，10]。各研究中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.60），采用固定效應(yīng)模型，兩組之間的LH/FSH差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001），結(jié)果表明：達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組降低LH/FSH比值優(yōu)于達(dá)英-35組。

2.4.5 黃體生成素有5項(xiàng)研究報(bào)道了患者的LH[5-7，9，10]。各研究中有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=75%，P=0.003），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組之間的LH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.21），結(jié)果表明：兩組在降低LH上無(wú)差異。

2.4.6 卵泡刺激素有5項(xiàng)研究報(bào)道了患者的FSH[5-7，9，10]。各研究中有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=71%，P=0.008），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組之間的FSH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.37），結(jié)果表明：兩組在降低FSH上無(wú)差異。

2.4.7 空腹血糖有4項(xiàng)研究報(bào)道了患者的FPG[5-6，9，10]。各研究中有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=69%，P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組之間的FPG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03），結(jié)果表明：達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組降低空腹血糖優(yōu)于達(dá)英-35組。

2.4.8 空腹胰島素有4項(xiàng)研究報(bào)道了患者的FINS[5-6，9，10]。各研究中有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=90%，P<0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組之間的FINS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），結(jié)果表明：達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組降低空腹胰島素優(yōu)于達(dá)英-35組。

2.4.9 胰島素抵抗指數(shù)有6項(xiàng)研究報(bào)道了患

者的HOMA-IR[5-10]。各研究中有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=96%，P<0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組之間的HOMA-IR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001），結(jié)果表明：達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組改善胰島素抵抗優(yōu)于達(dá)英-35組。

3 討論

青春期是一種以生殖激素和月經(jīng)模式變化為特征的時(shí)期，因下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)育不成熟，對(duì)雌激素正反饋?zhàn)饔萌毕荩Ｇ啻浩谂钥沙霈F(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則和不排卵或稀發(fā)排卵，若月經(jīng)初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)2年或繼發(fā)性閉經(jīng)，排除器質(zhì)性卵巢功能障礙，則考慮青春期PCOS所致[11]。因青春期腎上腺初現(xiàn)，腎上腺及卵巢分泌雄激素增加，可出現(xiàn)痤瘡和輕度多毛表現(xiàn)，屬正常生理現(xiàn)象。若腎上腺初現(xiàn)亢進(jìn)[12]，出現(xiàn)中重度炎性痤瘡、中重度多毛，F(xiàn)-G評(píng)分大于8分或睪酮水平持續(xù)升高超過(guò)50ng/dL被視為高雄激素，排除其他引起高雄激素的原因，則考慮青春期PCOS所致。正常青春期少女行經(jīng)腹超聲下可發(fā)現(xiàn)卵巢多囊性改變，但一般小于10個(gè)，此為青春期少女正常生理現(xiàn)象，隨著性腺軸發(fā)育成熟，出現(xiàn)排卵后卵巢中卵泡會(huì)逐漸減少，卵巢體積趨于穩(wěn)定。若持續(xù)觀察，卵巢卵泡數(shù)目不減反增，每側(cè)卵巢小卵泡數(shù)大于12個(gè)，或體積增大超過(guò)10cm，卵巢間質(zhì)回聲增強(qiáng)，卵巢皮質(zhì)增厚等[13]，則考慮青春期PCOS卵巢多囊改變。因青春期PCOS的癥狀和體征與正常青春期的生理特征相重疊，常常被人們忽略，故在診斷上比較困難。故PCOS最可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)是同時(shí)存在PCOS的三個(gè)癥狀和體征：高雄激素血癥、初潮后持續(xù)2年月經(jīng)不規(guī)則，多囊卵巢形態(tài)所顯示卵巢體積增加（>10cm3）。此外，胰島素是青春期生長(zhǎng)發(fā)育所必需的激素之一，胰島素可協(xié)同生長(zhǎng)激素促進(jìn)青春期女性的生長(zhǎng)發(fā)育，故青春期胰島素分泌增加屬正常生理現(xiàn)象，在青春后期胰島素逐漸將至青春前期水平，若胰島素水平持續(xù)不降低，且出現(xiàn)明顯胰島素抵抗，糖耐量異常，腹型肥胖，黑棘皮癥[14]，則考慮青春期PCOS所致。高雄激素血癥和胰島素抵抗、高胰島素血癥在青春期PCOS發(fā)病機(jī)制上起到關(guān)鍵作用，二者之間存在惡性循環(huán)關(guān)系。

我們對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療青春期PCOS進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有6項(xiàng)研究符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共379名患者?？偟腗eta分析結(jié)果見(jiàn)表2，我們納入的每項(xiàng)研究所包含的樣本量均較小，23～108例。其中有3項(xiàng)研究納入了體重指數(shù)，與達(dá)英-35單藥治療比較，達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍使體重指數(shù)下降了1.31。目前現(xiàn)有的證據(jù)不足以證明口服避孕藥與體重增加之間的因果關(guān)系[15]。一項(xiàng)關(guān)于口服避孕藥與二甲雙胍治療青春期PCOS的Meta分析[16]表示，與口服避孕藥相比較，二甲雙胍使體重指數(shù)降低4.02。二甲雙胍通過(guò)其厭食癥性質(zhì)和通過(guò)直接抑制脂肪生成而導(dǎo)致的脂肪組織擴(kuò)張降低體重指數(shù)效果確切[17]。故若青春期PCOS合并肥胖，聯(lián)合用藥對(duì)于降低體重指數(shù)效果更好。有6項(xiàng)研究納入了睪酮，3項(xiàng)研究納入了F-G評(píng)分，與達(dá)英-35單藥治療比較，達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍使睪酮下降1.46，使F-G評(píng)分下降1.54。許多研究已經(jīng)證實(shí)，達(dá)英-35通過(guò)與雙氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，抑制5-α還原酶活性，刺激肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白增多而降低雄激素水平療效確切[18-19]。二甲雙胍通過(guò)在受體后水平增強(qiáng)胰島素敏感性，降低青春期PCOS胰島素抵抗，從而打破高雄激素和胰島素抵抗之間的惡性循環(huán)[20]，協(xié)同達(dá)英-35降低雄激素水平，從而改善青春期PCOS多毛、痤瘡等高雄激素的癥狀和體征。故若單獨(dú)使用達(dá)英-35降低雄激素不明顯時(shí)，應(yīng)考慮是否存在胰島素抵抗，可聯(lián)合使用二甲雙胍。有4項(xiàng)研究納入了LH/FSH，有5項(xiàng)研究分別納入了LH、FSH，與達(dá)英-35單藥治療比較，達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍使LH/FSH比值僅降低0.16，兩組間LH、FSH無(wú)明顯差異。從此結(jié)果可看出，二甲雙胍無(wú)明顯抑制性腺軸分泌LH的作用，聯(lián)合用藥較單藥組輕微降低LH/FSH比值，追其原因，可能與二甲雙胍改善胰島素抵抗，從而降低雄激素水平，負(fù)反饋減少性腺軸分泌LH有關(guān)。青春期PCOS女孩LH脈沖釋放頻率增加和幅度變大，導(dǎo)致LH分泌增加，LH/FSH大于2[21]。達(dá)英-35通過(guò)抑制性腺軸LH分泌，F(xiàn)SH分泌相對(duì)增加，而使LH/FSH比值降低。故若針對(duì)只存在LH/FSH比值升高，而無(wú)雄激素水平升高的疑似青春期PCOS患者，達(dá)英-35單藥治療和聯(lián)合用藥效果相差不大。有4項(xiàng)研究分別納入FPG，F(xiàn)INS，6項(xiàng)研究納入HOMA-IR，與達(dá)英-35單藥治療比較，達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍使FPG降低0.30，F(xiàn)INS降低1.13，HOMA-IR降低0.92。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，抑制腸道葡萄糖的吸收，肝糖原異生和輸出，增加組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，提高胰島素敏感性。不降低正常血糖，僅降低高血糖[22]。本Meta分析納入的青春期PCOS女孩的血糖均在正常水平，故無(wú)論達(dá)英-35單藥治療或聯(lián)合用藥均不會(huì)明顯降低PCOS患者的血糖水平，但達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍可明顯降低血清胰島素水平，改善胰島素抵抗。青春期PCOS常常合并胰島素抵抗和高胰島素血癥，研究表明達(dá)英-35并不能改善PCOS患者胰島素抵抗。故對(duì)合并胰島素抵抗的青春期PCOS應(yīng)聯(lián)合達(dá)英-35和二甲雙胍治療，不僅能顯著降低血清雄激素水平，還可明顯降低胰島素水平，改善胰島素抵抗。

本Meta分析局限性在于納入的均為中文文章，目前無(wú)針對(duì)達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療青春期PCOS的外文文獻(xiàn)。所納入文章均無(wú)采用盲法，質(zhì)量偏低。對(duì)脂代謝的研究?jī)H一篇文章提及，未能納入研究。所納入文章研究時(shí)限均為3個(gè)月，缺乏長(zhǎng)期隨訪。對(duì)藥物不良僅稍微提及，并未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

綜上所述，達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍在青春期PCOS患者減輕體重，改善多毛癥狀，降低血清雄激素水平及LH/FSH比值，改善胰島素抵抗等方面優(yōu)于達(dá)英-35單獨(dú)治療。由于納入研究數(shù)量較少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，本結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照研究予以證實(shí)。

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