賀勇凱　周青　高瑞松　林群芳　劉慧英　王帥　朱治亞　閔杰　張仲楠

[摘要]目的通過(guò)綜合無(wú)精子癥患者生殖器彩超檢查、性激素（TSH、LH、E2、T、PRL）水平檢測(cè)、染色體檢查結(jié)果等，統(tǒng)計(jì)分析其病因，研究總結(jié)無(wú)精子癥患者的病因構(gòu)成情況。方法選取2015年1月～2017年10月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院男科門(mén)診就診共75例無(wú)精子癥患者，收集患者生殖系統(tǒng)彩超、性激素水平、染色體檢查結(jié)果、既往病史資料等資料，分析患者病因，按輸精管道是否通暢區(qū)分梗阻性和非梗阻性無(wú)精子癥兩大類(lèi)。梗阻性無(wú)精子癥根據(jù)彩超、MRI等明確男性生殖管道發(fā)育是否正常，區(qū)分為先天性梗阻（包括附睪、輸精管、精囊腺發(fā)育異常或缺如）和獲得性梗阻（生殖管道無(wú)明顯發(fā)育異常）;非梗阻性無(wú)精子癥則根據(jù)血清性激素水平、染色體核型、Y染色體微缺失等區(qū)分為睪丸因素（包含由于飲食習(xí)慣、內(nèi)分泌、溫度、睪丸扭轉(zhuǎn)、外傷及隱睪等原因?qū)е碌臒o(wú)精子癥）和睪丸前因素（包含由于染色體異常、Y染色體微缺失等原因?qū)е碌臒o(wú)精癥）進(jìn)行分類(lèi)、比較。結(jié)果在所有75例患者中，梗阻性無(wú)精子癥占26.67%（20/75），非梗阻性無(wú)精子癥占66.67%（50/75），其中睪丸生精功能障礙占44.00%（33/75），染色體異常占16.00%（12/75），AZF缺失占6.67%（5/75）;其他原因中藥物性導(dǎo)致的占1.33%（1/75）;原因不明5.33%（4/75）。結(jié)論睪丸生精功能障礙、生殖道梗阻、染色體異常是導(dǎo)致無(wú)精子癥的主要原因，仍有少數(shù)患者病因不明。

[關(guān)鍵詞]男性不育;無(wú)精子癥;病因分類(lèi);生殖道梗阻

[中圖分類(lèi)號(hào)]R698

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2019）02-07-06

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全世界約有10%～15%的育齡夫婦患有不孕不育癥，其中由男性因素導(dǎo)致的不育癥約占30%～50%[1]。而其中無(wú)精子癥發(fā)病率占男性不育的10%～20%[2]。因此，對(duì)于無(wú)精癥患者病因的探究對(duì)于此病的診斷、治療方案的選擇都有重要作用。本文通過(guò)綜合無(wú)精子癥患者各種檢驗(yàn)結(jié)果，統(tǒng)計(jì)分析患者病因，研究無(wú)精子癥患者的病因構(gòu)成情況，為無(wú)精子癥患者的診治提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

患者均經(jīng)過(guò)至少3次或以上精液常規(guī)分析，并將精液離心沉淀后，經(jīng)高倍鏡鏡檢未能找到精子而確診為無(wú)精子癥。標(biāo)準(zhǔn)參照WHO人類(lèi)精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)（第5版），無(wú)精子癥：禁欲2～7d，連續(xù)3次或3次以上精液檢查未發(fā)現(xiàn)精子。

1.2 一般資料

在2015年1月～2017年10月我院男科就診的無(wú)精子癥患者中采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣無(wú)精子癥患者75例。精液檢查結(jié)果以本院精液常規(guī)檢查結(jié)果為準(zhǔn)，不育病史0.5～12年，年齡21～50歲，平均（28.9±5.7）歲，同時(shí)記錄患者所有檢查結(jié)果及其他一般情況（包括精液量、睪丸大小、附睪是否有病理性改變、精索靜脈曲張情況、精囊腺是否存在及大小、生殖系統(tǒng)感染史、染色體核型及基因缺失情況等）。見(jiàn)表1。所有均為湖南地區(qū)患者，飲食習(xí)慣無(wú)明顯差別，排除泌尿系腫瘤

等相關(guān)遺傳病史，排除長(zhǎng)期放射線接觸史，排除心、肝、腎等其他器官嚴(yán)重病變史。

1.3 診斷方法

無(wú)精子癥診斷明確后，再予以以下檢查，明確病因，（1）彩色超聲多普勒檢查：檢查部位為陰囊、睪丸、附睪、精索;（經(jīng)直腸）前列腺、精囊腺;所有彩超均由本院彩超室采用PHILIPSHDI5000型超聲檢查儀檢測(cè)。（2）血清性激素水平檢測(cè)：取靜脈血，測(cè)定血清生殖激素雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、睪酮（T）水平及泌乳素（PRL）水平，所有檢測(cè)均由本院檢驗(yàn)科完成。

（3）外周血細(xì)胞培養(yǎng)染色體分析：常規(guī)無(wú)菌操作抽取肝素抗凝全血置于淋巴細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)，制備染色體標(biāo)本，G顯帶。分析染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常。（4）Y染色體AZF微缺失檢測(cè)：采用多重PCR方法對(duì)DNA進(jìn)行AZF微缺失檢測(cè)，檢測(cè)位點(diǎn)包括AZFa區(qū)（sY84、sY86）、AZFb區(qū)（sY124、sY127、sY128、sY133、sY134、sY143）、AZF區(qū)（sY152、sY239、sY242、sY254、sY255）、AZFb/c（sY145）和sY82。（5）其他：對(duì)于彩超診斷不清晰或需進(jìn)一步診斷的，予以生殖系統(tǒng)MRI等檢查。

1.4 診斷分類(lèi)

根據(jù)前述無(wú)精子癥檢查流程的結(jié)果，按輸精管道是否通暢區(qū)分梗阻性和非梗阻性無(wú)精子癥兩大類(lèi);梗阻性無(wú)精子癥根據(jù)彩超、MRI等明確男性生殖管道發(fā)育是否正常，區(qū)分為先天性梗阻（包括附睪、輸精管、精囊腺發(fā)育異?；蛉比纾┖瞳@得性梗阻（生殖管道無(wú)明顯發(fā)育異常），非梗阻性無(wú)精子癥則根據(jù)血清性激素水平、染色體核型、Y染色體微缺失等區(qū)分為睪丸因素（包含由于飲食習(xí)慣、內(nèi)分泌、溫度、睪丸扭轉(zhuǎn)、外傷及隱睪等原因?qū)е碌臒o(wú)精子癥）和睪丸前因素（包含由于染色體異常、Y染色體微缺失等原因?qū)е碌臒o(wú)精癥）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Fisher精確概率法統(tǒng)計(jì)分析精液量的減少程度是否與生殖道先、后天梗阻有關(guān);精索靜脈曲張程度與無(wú)精子癥患者有、無(wú)生殖道梗阻是否有關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組75例無(wú)精子癥患者，根據(jù)病史、體檢、輔助檢查等資料，可得出以下結(jié)果。

2.1 梗阻性無(wú)精子癥（OA）

20例可診斷為梗阻性無(wú)精子癥，占26.67%，其中3例為先天性輸精管、精囊發(fā)育不良。后天性病因中，屬外科手術(shù)創(chuàng)傷引起的有1例，附屬性腺及輸精管道感染引起的16例。見(jiàn)表2。

2.2非梗阻性無(wú)精子癥（NOA）

根據(jù)生殖激素異常、兩側(cè)睪丸平均體積小于12mL，染色體及AZF檢測(cè)，50例可診斷為非梗阻性無(wú)精子癥，占66.67%，其中33例為睪丸生精功能障礙，占44.00%，這其中包括19例先天性睪丸發(fā)育異常，9例內(nèi)分泌異常;1例腮腺炎后睪丸炎，4例隱睪癥;染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常者12例，占16.00%，其中克氏征9例，Y染色體結(jié)構(gòu)異常3例;AZF缺失5例，占6.67%，其中AZFc區(qū)缺失4例，ZAFb區(qū)缺失1例。見(jiàn)表3～4。

2.3其他原因患者病因分類(lèi)和比例

藥物性病因1例，患者既往長(zhǎng)期服用雷公藤多苷片史;仍有4例完善相關(guān)檢查后未能明確病因。見(jiàn)表5。2.4異常檢查結(jié)果及相關(guān)病史在各類(lèi)病因中的分布

同時(shí)，我們通過(guò)分析患者異常檢查結(jié)果及相關(guān)病史在各類(lèi)病因中的分布情況得到如下表格。見(jiàn)表6。

3討論

本組患者中梗阻性無(wú)精子癥（OA）占26.67%，既往大樣本研究中OA約占無(wú)精癥的20%～50%[3-4]。梗阻性無(wú)精子癥按病因不同又可以分為先天性梗阻性無(wú)精子癥和后天獲得性輸精管梗阻。先天性梗阻性無(wú)精子癥病因主要包括附睪發(fā)育不良、附睪與睪丸之間游離、雙側(cè)輸精管缺如（CBAVD）或閉鎖、精囊腺缺如（CASV）和射精管缺如等。本組患者中有2例雙側(cè)輸精管缺如（CBAVD）患者，CBAVD在不育男性中發(fā)病率可達(dá)2%～6%[5]，占梗阻性無(wú)精子癥患者的15%～20%[6]，患者多無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，可伴有腎臟、睪丸、精囊腺發(fā)育異常等臨床表現(xiàn)[7]，現(xiàn)主流觀點(diǎn)認(rèn)為其病因與囊性纖維化?。–F）關(guān)系密切[8]，是CF在生殖系統(tǒng)的一種表現(xiàn)，主要與囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)物（CFTR）基因的突變有關(guān)[9];本組中1例精囊腺缺如，目前其發(fā)病率尚缺少明確資料，病因尚不明確。后天獲得性輸精管梗阻病因主要包括感染、外科創(chuàng)傷和繼發(fā)于腫瘤等。本組后天獲得性輸精管梗阻中生殖系統(tǒng)感染有16例，占后天獲得性輸精管梗阻患者中的94.12%，表明生殖系統(tǒng)感染是后天獲得性輸精管梗阻的主要病因，有研究認(rèn)為長(zhǎng)期吸煙是其主要危險(xiǎn)因素[10]，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí);本組中1例手術(shù)損傷患者，詢問(wèn)病史患者兒童時(shí)期曾經(jīng)行腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)。有調(diào)查表明腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)是醫(yī)源性輸精管梗阻的重要病因，尤其在兒童期腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)極易損傷輸精管[11]。

本組患者中非梗阻性無(wú)精子癥（NOA）占66.67%，大體符合既往研究比率[12-14]。此類(lèi)患者體查可發(fā)現(xiàn)睪丸偏小，測(cè)量體積小于12mL，性激素水平多可發(fā)現(xiàn)異常[15]。NOA可分為睪丸因素引起的NOA和睪丸前因素引起的NOA。睪丸因素引起的NOA主要包括先天性睪丸發(fā)育不良、內(nèi)分泌異常、繼發(fā)于隱睪癥或腮腺炎以及由于高溫、射線、化學(xué)物質(zhì)損傷等。先天性睪丸發(fā)育不良均可導(dǎo)致高促性腺激素的表現(xiàn)，由于睪丸萎縮，發(fā)育不良等，性激素合成和分泌減少，垂體的促性腺激素（FSH和LH）反饋性分泌增多。內(nèi)分泌異常主要包括低促性激素性性腺功能減退和高泌乳素血癥。低促性激素性性腺功能減退是由于LH和FSH合成、分泌減少，不能刺激睪丸的發(fā)育，導(dǎo)致睪丸發(fā)育不全，性激素分泌減少，從而出現(xiàn)不育、勃起功能障礙、第二性征發(fā)育不全等臨床表現(xiàn)[16-17]。高泌乳血癥（HPRL）是近年來(lái)男性不育的研究熱點(diǎn)。相關(guān)研究顯示，血清泌乳素水平與卵泡刺激素、睪酮、黃體生成素水平均無(wú)相關(guān)性，是獨(dú)立于其他性激素的一個(gè)重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[18]。泌乳素（PRL）為應(yīng)激性激素，呈脈沖式分泌并有晝夜節(jié)律性。PRL升高可干擾促性腺激素釋放激素（GnRH）釋放及垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)，使卵泡刺激素和黃體生成素分泌減少，睪酮合成分泌減少而導(dǎo)致男性不育[19]，但目前高泌乳素血癥的具體發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)一步研究[20-21]。睪丸前因素引起的NOA包含由于染色體異常、Y染色體微缺失等原因?qū)е碌臒o(wú)精癥。染色體異常主要有數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常，本組中含染色數(shù)目體異?；颊?例，外周血染色體檢測(cè)均提示為46，XXY，符合克氏征在無(wú)精癥患者染色體異常的多發(fā)性[22-23]。同時(shí)，本組患者內(nèi)還發(fā)現(xiàn)2例Y染色體結(jié)構(gòu)異?；颊撸旧w檢測(cè)分別提示為46.X，del（Y）（q11）、46.XY，15p3+，Y染色體結(jié)構(gòu)異常檢出率為2.6%，較高于正常人群染色體異常發(fā)生率（0.47%）[24]，可能與樣本量較小或區(qū)域發(fā)病率不同有關(guān)。75例患者共檢測(cè)出AZF缺失患者為5例，占6.67%。有報(bào)道男性不育患者中AZF缺失率為1%～55%[25]，而其中AZFc區(qū)的缺失率最高，AZFa區(qū)最低[26]，各區(qū)缺失的臨床表現(xiàn)也各有差異[27]。

75例患者中有1例藥物引起所致，患者既往因腎病綜合征連續(xù)服用雷公藤多苷片1.5年，婚后1年發(fā)現(xiàn)不育。體格檢查、彩超、性激素水平檢測(cè)、遺傳學(xué)檢查均未提示明顯異常，考慮為藥物引起不育。以往調(diào)查發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷片副作用多集中于血液系統(tǒng)，對(duì)于生殖系統(tǒng)的損害較少報(bào)道[28-29]。但也有相關(guān)研究顯示雷公藤對(duì)于生殖系統(tǒng)有著多方面的損害[30]。75例患者中仍有4例患者病因不明，考慮可能由于全身其他疾病引起，需進(jìn)一步復(fù)查及完善其他相關(guān)檢查。

分析患者異常檢查結(jié)果及相關(guān)病史在各類(lèi)病因中的分布情況發(fā)現(xiàn)：（1）統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)精液量的減少程度是否與生殖道先、后天梗阻有關(guān)（P=0.011），且先天性梗阻性無(wú)精子癥患者精液量明顯減少，驗(yàn)證了精液組成大部分來(lái)源于精囊腺與前列腺[31]，輸精管下端的梗阻并不會(huì)明顯減少精液量;先天性梗阻性無(wú)精子癥患者均出現(xiàn)了附睪的病理性變化，主要表現(xiàn)為附睪結(jié)節(jié)或囊腫，彩超下附睪內(nèi)呈網(wǎng)格狀改變，而后天獲得輸精管梗阻患者中雖然大部分患者（14/17）附睪也有相同病變，但仍有少數(shù)未出現(xiàn)典型的表現(xiàn)，對(duì)于此種差異的出現(xiàn)，結(jié)合患者病史，發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)典型表現(xiàn)的患者病程均較短，我們猜測(cè)在輸精管道梗阻后附睪產(chǎn)生典型的病變需要一定的時(shí)間，具體出現(xiàn)時(shí)限及發(fā)生機(jī)制尚需進(jìn)一步研究;（2）由于睪丸發(fā)育不良、內(nèi)分泌因素及克氏征導(dǎo)致的無(wú)精子癥患者均可導(dǎo)致患者睪丸體積減小，因此，對(duì)于在臨床查體中發(fā)現(xiàn)患者睪丸體積減少，應(yīng)首先高度懷疑以上病變，并予以針對(duì)性的檢查和治療;（3）統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)精索靜脈曲張程度與生殖道是否梗阻無(wú)相關(guān)性（P=0.253）;（4）有生殖系統(tǒng)感染病史的患者存在于各類(lèi)型的病因患者中，且后天獲得性輸精管梗阻無(wú)精子癥患者中，除去1例屬手術(shù)并發(fā)癥外，其余患者均有明確的生殖系統(tǒng)感染史，符合生殖系統(tǒng)感染是后天獲得性輸精管梗阻的主要病因的主流觀點(diǎn)[10]，另外，生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生在正常人群與無(wú)精子癥患者中發(fā)病率是否有差異，以及對(duì)于睪丸發(fā)育異?；騼?nèi)分泌異常等所導(dǎo)致的生殖系統(tǒng)免疫、血液動(dòng)力學(xué)方面的改變對(duì)男性生殖系統(tǒng)感染疾病的易感性會(huì)產(chǎn)生何種影響尚未有深入研究。

同時(shí)，不同病因所導(dǎo)致的無(wú)精子癥的治療方案和預(yù)后都有著巨大差別，如梗阻性無(wú)精子癥現(xiàn)可采用手術(shù)治療，其中輸精管附睪顯微吻合術(shù)

（MVF）是目前臨床的主要手術(shù)治療方法，有統(tǒng)計(jì)研究表明其再通率可達(dá)70%～80%，自然受孕率在20%～40%[32-34]，即使無(wú)法手術(shù)治療，或者手術(shù)失敗者，仍可采用卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)

（ICSI）達(dá)到生育的目的，預(yù)后相對(duì)較好;而對(duì)于非梗阻性無(wú)精子癥，目前仍然沒(méi)有高效穩(wěn)定的治療方法，現(xiàn)臨床大多嘗試通過(guò)顯微取精的方式采用ICSI技術(shù)嘗試生育，然而取精成功率具有很大的不確定性，介于0～65%[35-36]，且不可回避的是，單次ICSI周期的成功率仍然有限，超過(guò)50%夫婦需要2次甚至多次ICSI周期，費(fèi)用昂貴女方需要承受更多的痛苦，同時(shí)，ICSI還將增加遺傳風(fēng)險(xiǎn)[37]。

綜上所述，無(wú)精子癥患者病因紛繁復(fù)雜，本研究發(fā)現(xiàn)睪丸生精功能障礙、染色體異常、生殖道梗阻仍是導(dǎo)致無(wú)精子癥的主要原因，但仍有少數(shù)特發(fā)性無(wú)精癥患者病因不明。由于無(wú)精癥患者大多無(wú)特異性臨床癥狀表現(xiàn)，其病因診斷主要依靠各項(xiàng)輔助檢查，而各個(gè)病因的治療預(yù)后相差甚遠(yuǎn)，因此能熟悉無(wú)精癥患者群體中的病因構(gòu)成，及早明確病因診斷，確定治療方法顯得尤為重要。

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