張媛媛 徐曼

摘要：目的? 探討慢性乙型肝炎患者使用核苷類似物抗病毒治療e抗原消失后HBV DNA、轉(zhuǎn)氨酶等指標的變化特點。方法? 選取2014年12月～2017年6月四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診109例慢性乙型肝炎患者，在服用核苷類似物抗病毒的治療過程中出現(xiàn)e抗原消失，檢測并分析治療前后e抗原抗體系統(tǒng)的變化與HBV DNA關(guān)系、ALT異常率、血清HBV DNA水平與HBeAg相關(guān)性分析。結(jié)果? HBV DNA轉(zhuǎn)小二陽時及轉(zhuǎn)后半年、1年與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;轉(zhuǎn)小二陽后半年與剛轉(zhuǎn)小二陽時比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;轉(zhuǎn)小二陽后1年與剛轉(zhuǎn)小二陽時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療前和治療后的ALT異常率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），轉(zhuǎn)小二陽時以及轉(zhuǎn)后的半年、1年ALT異常率相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。血清HBV DNA水平與HBeAg呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.879，P<0.001）。結(jié)論? 大三陽患者在治療過程中，發(fā)生e抗原的消失的狀態(tài)是不穩(wěn)定的，仍然可能會出現(xiàn)病毒DNA的復(fù)制，轉(zhuǎn)氨酶的異常。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎;e抗原;抗病毒治療

中圖分類號：R512.62? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.033

文章編號：1006-1959（2019）10-0105-03

Abstract：Objective? To investigate the changes of HBV DNA and transaminase in patients with chronic hepatitis B after anti-viral treatment with nucleoside analogue antiviral therapy. Methods? A total of 109 patients with chronic hepatitis B from the outpatient department of Sichuan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine from December 2014 to June 2017 were selected. The e antigen disappeared during the antiviral treatment of nucleoside analogues. The e antigen was detected and analyzed before and after treatment. Changes in antibody system and HBV DNA， ALT abnormalities， serum HBV DNA levels and HBeAg correlation analysis.Results? There was a significant difference between the two groups when HBV DNA was converted to primary two-positive， half a year after turning and one year before treatment （P<0.05）， and there was a significant difference between the two groups in the second half-year after turning to primary two-positive （P<0.05）， there was no significant difference between the two groups in the second a year after turning to primary two-positive （P>0.05）.There was a significant difference in the abnormal rate of ALT between before and after treatment （P<0.05）. There was no significant difference in the abnormal rate of ALT at the time of conversion to primary two positive， half a year and one year after the treatment （P>0.05）.There was a positive correlation between serum HBV DNA level and HBeAg（r=0.879， P<0.001）. Conclusion? In the treatment of Dasanyang patients， the state of disappearance of e antigen is unstable， and replication of viral DNA and abnormalities of transaminase may still occur.

Key words：Chronic hepatitis B;e antigen;Antiviral therapy

乙型肝炎病毒（HBV）屬肝DNA病毒科成員。目前全世界人口約2.4億人為乙型肝炎病毒慢性感染，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌，而在我國肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌患者中，由乙型肝炎病毒感染引起的比例分別為60%和80%，該病患病率較高，傳染性較強，具有一定死亡率，對人類健康造成了嚴重危害[1]。因此，對HBV的防治是我國傳染病控制中的重要任務(wù)。本文觀察四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院109例慢性乙型肝炎“大三陽”（HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性）門診患者在使用核苷類似物抗病毒治療過程中，轉(zhuǎn)為“小二陽”（僅HBsAg、HBcAb陽性）后血清標志物、HBV DNA、轉(zhuǎn)氨酶等的變化特點，旨在為乙型肝炎患者的治療及療效評價提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2014年12月～2017年6月四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診收治的慢性乙型肝炎患者109例，其中男性82例，女性27例，年齡18～61歲，平均年齡（31.09±9.31）歲。所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[1]，并排除合并其他嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性藥物、自身免疫性肝病和代謝性肝病等。所有患者均使用核苷類抗病毒藥物治療，治療前HBV標志物均為HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性（大三陽），在治療過程中HBeAg轉(zhuǎn)陰，即為HBsAg、HBcAb陽性（小二陽）后并隨訪1年。

1.2方法? 血清ALT采用日本Olympus AU5400型全自動生化分析儀檢測，其正常值上限（ULN）為40 IU/L;乙型肝炎標志物采用ELISA檢測，試劑購自英科新創(chuàng)（廈門）科技有限公司;血清HBV DNA、e抗原定量均外送四川金域醫(yī)學(xué)檢驗中心。

1.3觀察指標? 觀察治療前后e抗原抗體系統(tǒng)的變化與HBV DNA關(guān)系、ALT異常率、血清HBV DNA水平與HBeAg相關(guān)性分析。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法? 采用SPSS 19.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用（x±s）表示，正態(tài)分布的多組均數(shù)比較采用方差分析，計數(shù)資料以（%）表示，采用？字2檢驗，兩變量間相關(guān)分析采用線性相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療前后e抗原抗體系統(tǒng)的變化與HBV DNA關(guān)系? 隨著藥物抗病毒治療的進行，e抗原消失人數(shù)增加，HBV DNA逐漸轉(zhuǎn)陰的人數(shù)也增加，陽性率下降，HBV DNA的對數(shù)值也隨之下降，與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。但在隨訪期間，e抗原消失時與e抗原消失后的半年及1年比較，HBV DNA對數(shù)值半年時差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），1年時差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2治療過程中ALT異常率? 治療前ALT均數(shù)為249.85，異常率為100.00%，轉(zhuǎn)為小二陽時，ALT異常率為21.14%，轉(zhuǎn)小二陽后的半年、1年ALT的異常率分別為19.31%、13.92%。治療前和治療后轉(zhuǎn)小二陽時的ALT異常率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），轉(zhuǎn)小二陽時以及轉(zhuǎn)后的半年、1年ALT異常率相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3血清HBV DNA水平與HBeAg相關(guān)性分析? 在治療過程中，有37例患者做了e抗原半定量檢測，相關(guān)分析表明，血清HBV DNA水平與HBeAg呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.879，P<0.001）。

3討論

乙肝“兩對半”中的HBeAg是乙型肝炎病毒核心抗原的可溶性成分，常與血清HBV DNA同時存在，它的完整表達與HBV的活躍復(fù)制有關(guān)[2]。通常情況下在乙型肝炎病癥的臨床檢查診斷中，醫(yī)護人員多對患者乙肝免疫標志物五項指標進行檢查[3]，根據(jù)指標數(shù)據(jù)變化情況進行病癥診斷。既往有學(xué)者認為，乙肝兩對半的檢測中，HBeAg陽性反映病毒活躍復(fù)制，機體持續(xù)感染，是HBV傳染性強的重要指標，而HBeAg陰性時則提示病毒復(fù)制減少或終止，若兩對半指標呈現(xiàn)“小二陽”狀態(tài)，即e抗原轉(zhuǎn)陰時，往往認為病毒復(fù)制受到抑制，機體免疫功能可能得到改善，出現(xiàn)了穩(wěn)定的治療效果，預(yù)后更好[4]。然而，本文結(jié)果不支持這一觀點。

本研究結(jié)果顯示，“大三陽”患者在治療過程中，當發(fā)生e抗原的消失，即變?yōu)椤靶《枴睜顟B(tài)時，大部分患者此時的病毒DNA復(fù)制水平較前降低，超過一半的患者檢測不到，此時絕大部分患者的轉(zhuǎn)氨酶可以恢復(fù)正常。但是經(jīng)過治療后1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，這種“小二陽”模式狀態(tài)卻并不穩(wěn)定，仍然可能會再次出現(xiàn)病毒DNA的復(fù)制，轉(zhuǎn)氨酶的異常，e抗原可能再次變?yōu)殛栃裕鍢酥疚镆部赡茉俅巫兓氐健按笕枴蹦Ｊ?。本文研究對象在轉(zhuǎn)“小二陽”后半年或者1年后，可能由于機體內(nèi)外環(huán)境改變，或者因為患者停藥或者出現(xiàn)耐藥等情況，可重新表現(xiàn)出病毒活躍，再次出現(xiàn)DNA的復(fù)制，并伴有肝細胞損傷導(dǎo)致ALT升高，這些跡象表明這種“小二陽”的HBV模式是不穩(wěn)定，乙肝病毒仍然可能有復(fù)制，傳染性仍然可能具備，病變有可能進一步發(fā)展。此外，本研究通過定量檢測HBeAg及HBV DNA，發(fā)現(xiàn)隨HBeAg值增加，其HBV DNA載量也增加，HBeAg值與HBV DNA定量間有良好相關(guān)性，也證實了HBeAg陽性為病毒復(fù)制活躍的指標[5]。

核苷類似物的長期應(yīng)用，在較大程度上減輕了慢性乙型肝炎患者的肝內(nèi)炎性反應(yīng)和纖維化，改善了患者的預(yù)后[6]。對于抗病毒藥物該何時使用，何時停用，何時換用，需要相關(guān)的臨床實驗室指標給予預(yù)測和監(jiān)測。臨床上最常使用的指標為血清標志物，其反映機體的免疫功能，即抗原抗體反應(yīng)水平的指標，與患者病情有一定的聯(lián)系，可能反映病毒的轉(zhuǎn)變過程，但不能確定患者是現(xiàn)癥感染、既往感染或者恢復(fù)期感染，對指導(dǎo)抗病毒藥物的使用存在缺陷。根據(jù)本研究結(jié)果，如果單憑對慢性乙型肝炎患者血清標志物，尤其是e抗原抗體系統(tǒng)的檢測結(jié)果來判斷病情及指導(dǎo)抗病毒藥物的使用存在不足。e抗原即使從陽性轉(zhuǎn)為陰性的狀態(tài)也是不穩(wěn)定的，可能只是存在暫時性的HBV被抑制，也不能就此判定病情好轉(zhuǎn)，因為其體內(nèi)仍然可能再次出現(xiàn)病毒DNA的復(fù)制，肝細胞的損傷及一定的傳染性，且有e抗原再次轉(zhuǎn)為陽性的可能，病情可能出現(xiàn)反復(fù)。這種不穩(wěn)定的狀態(tài)可能與機體本身的內(nèi)外環(huán)境、抗病毒藥物出現(xiàn)耐藥或者停止使用抗病毒藥物等多種因素有關(guān)，此時可能需再繼續(xù)用藥或者換用抗病毒藥物，并定期檢測乙肝標志物、HBV DNA、轉(zhuǎn)氨酶等指標，需繼續(xù)維持轉(zhuǎn)氨酶正常、HBV DNA陰性，直到e抗體的出現(xiàn)甚至達到表面抗體的出現(xiàn)，才能認為HBV DNA的復(fù)制基本得到抑制，抗病毒藥物顯效，病情基本平穩(wěn)。

綜上所述，乙肝“小二陽”模式可能是e抗原的假陰性狀態(tài)，可能是病毒暫時出現(xiàn)隱伏的狀態(tài)，此時的狀態(tài)尚不穩(wěn)定，不能準確的判斷病情預(yù)后及抗病毒藥物的療效。因此，在判斷慢性乙型肝炎患者病情狀況及抗病毒療效時，需要結(jié)合血清標志物，HBV DNA和轉(zhuǎn)氨酶等多項指標全面地來進行綜合判斷，并根據(jù)患者實際情況來制定科學(xué)的抗病毒方案。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中國肝臟病雜志，2015，3（3）：1-18.

[2]袁松松，鄔小萍.乙型肝炎e抗原在HBV感染過程中的研究進展[J].南昌大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，54（9）：81-84，95.

[3]謝服役，孫琦，陳巍，等.乙肝病毒大蛋白在乙肝患者診療中的臨床意義[J].中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志，2013，27（4）：280-282.

[4]Livingston SE，Simonetti JP，Bulkow LR，et al.Clearance of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B and genotypes A，B，C，D，and F[J].Gastroenterology，2007，133（5）：1452-1457.

[5]盧兆蓮，陳世敏，陳英劍，等.乙型肝炎e抗原與HBV-DNA定量及肝功能的相關(guān)性分析[J].河北醫(yī)藥，2015，37（1）：92-93.

[6]Su TH，Kao JH.Improving clinical outcomes of chronic hepatitis B virus infection[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2015，9（2）：141-154.

收稿日期：2018-12-30;修回日期：2019-2-3

編輯/楊倩