艾菁 陶麗菊

【關鍵詞】?非霍奇金淋巴瘤;新型藥物;治療

中圖分類號：R733.4?文獻標志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.03.016

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率呈上升趨勢，已嚴重威脅人類健康和生命。隨著免疫學及分子生物學的發(fā)展，NHL的分型越來越細，治療的個體化要求也越來越高。最初標準的治療方案CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）雖可使大部分患者病情得到緩解，但不能長期控制疾病，耐藥性強，易復發(fā)。近年來，新型藥物以及新型治療方法的出現(xiàn)，給NHL患者帶來了福音，顯著提高了治愈率。本文對近年來非霍奇金淋巴瘤新型藥物及新型療法研究現(xiàn)狀作一綜述。

1?CD20單克隆抗體

利妥昔單抗（rituximab，R）是人鼠嵌合型CD20單克隆抗體，是第一個用于B細胞惡性腫瘤的靶向治療藥物。將其與化療相結合，能顯著提高緩解率和無進展生存期（progression free survival，PFS），且不良事件發(fā)生較少。對于其中一些患者，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）、套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）等患者的總生存率明顯提高，并且在FL以及MCL的維持治療中能改善PFS[1]。在一項臨床研究中，35例FL患者接受了R-CHOP治療，結果顯示客觀緩解率（objective response rate，ORR）為97%，5年總生存率為92%，5年PFS率為70%，在PFS>5年的15名患者中，只有1名患者表現(xiàn)出疾病進展[2]。一項回顧性研究對使用利妥昔單抗治療的DLBCL患者進行了10年隨訪，結果顯示中位總生存期（overall survival，OS）為124個月，10年OS率和PFS率分別為51%和72%[3]。諸慧等人[4]對國內外已公開發(fā)表的利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療中國人群DLBCL的效果進行系統(tǒng)評價，結果發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案的完全緩解率（complete response rate，CRR）、總有效率、總生存率明顯高于單用CHOP方案。由于利妥昔單抗能獲得如此成功的臨床療效，推動了其他抗CD20單克隆抗體的發(fā)展，例如obinutuzumab、ofatumumab、veltuzumab和ocrelizumab等，但都難以取代利妥昔單抗。

2?布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

依魯替尼是布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，以高親和力與布魯頓酪氨酸激酶結合，抑制B細胞受體信號傳導，降低B細胞活化和誘導細胞凋亡，從而發(fā)揮抗B細胞腫瘤作用。Advani等[5]最先對依魯替尼進行了臨床試驗，試驗納入了56例復發(fā)難治性B細胞惡性腫瘤患者，結果顯示50例可評估患者的ORR為60%，其中CRR為16%，所有患者的中位PFS為13.6個月。在血液惡性腫瘤中，依魯替尼表現(xiàn)出極強的抗腫瘤活性，在NHL中最顯著的是MCL。Wang等[6]對111例接受依魯替尼治療的MCL患者的療效進行評估，結果觀察到ORR為68%，其中CRR為21%，中位PFS為13.9個月，18個月的OS率為58%。除此之外，依魯替尼在DLBCL、FL患者治療中也表現(xiàn)出了活性。Wilson等[7]的臨床試驗結果顯示，用依魯替尼560 mg治療70例DLBCL患者，ORR為22%，其中CRR為5%。DAWN研究評估單藥依魯替尼在治療復發(fā)難治性FL患者中的有效性和安全性，110例FL患者每天接受560 mg的依魯替尼治療，中位隨訪27.7個月，ORR為20.9%，CRR為11%，中位PFS為4.6個月，30個月的OS率為61%[8]。作為單藥，依魯替尼的有效性及安全性已被證實，部分研究者將其與傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合用于治療NHL也取得了良好的療效，在Younes等[9]的試驗中，32例CD20陽性的B細胞NHL患者接受依魯替尼聯(lián)合R-CHOP治療，ORR為94%。如何將依魯替尼與其他新型藥物結合，用于治療更多的血液系統(tǒng)腫瘤，使更多的患者受益，還需要進行更多的臨床研究。

3?血管內皮生長因子受體-2抑制劑

眾所周知，腫瘤的發(fā)生與轉移和異常的促血管生成通路有關。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管生成中起著重要作用，VEGF受體是其中關鍵的調節(jié)劑，VEGF受體-2是VEGF誘導血管發(fā)生信號轉導的主要介體，作為一個新靶點，VEGF受體-2可能成為抑制腫瘤誘導血管生成的有效途徑[10]。阿帕替尼是最新的口服抗血管生成劑之一，是VEGF受體-2的抑制劑，在惡性腫瘤中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗癌活性，包括胃癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和肝細胞癌等[11]。目前多項研究已證實了阿帕替尼在治療其他系統(tǒng)腫瘤中的療效及其可耐受的安全性。在血液系統(tǒng)腫瘤中，也進一步證實了這一點，一項開放性研究顯示，21例復發(fā)難治性NHL患者每天接受口服阿帕替尼500 mg治療，ORR為47.6%，其中CRR為9.5%，中位OS為7.3個月，中位PFS為7.1個月，最常見的不良事件為蛋白尿（47.6%）和高血壓（42.9%）[12]。

4?免疫抑制劑

來那度胺是一種口服免疫調節(jié)劑，具有直接的抗腫瘤作用，也能通過調節(jié)腫瘤細胞微環(huán)境間接作用于多種免疫細胞，包括B、T、NK和樹突狀細胞，從而誘導細胞的凋亡。最初NHL-001試驗[13]評估了單藥來那度胺在43例惰性的復發(fā)難治性NHL患者中的療效，結果顯示ORR為23%，其中CRR為7%，中位PFS為4.4個月，中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）為16.5個月。隨后NHL-002試驗[14]納入了49例侵襲性復發(fā)難治性NHL患者，用單藥來那度胺治療后，ORR為35%，中位PFS為4個月，中位DOR為13.7個月。在北美及西歐進行的NHL-003試驗中[15]，用單藥來那度胺治療217例侵襲性復發(fā)難治性NHL患者，ORR為35%，中位PFS為3.7個月，中位DOR為10.6個月。這些試驗都證實了單藥來那度胺在復發(fā)難治性NHL患者中的活性。之后，我國李晉文等[16]采用meta分析方法對國內外來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療MCL的臨床療效進行評價，結果顯示治療的總有效率為64%，初始患者的總有效率為85%，難治復發(fā)患者的總有效率為51%。顯而易見，來那度胺在NHL患者治療中的療效已經得到了認可，并且通過調整劑量及其他的支持療法，來那度胺在NHL患者治療中的安全性是可預測和可控的。

5?組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）

組蛋白修飾是由組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙?；福℉DAC）之間的平衡控制。在很多腫瘤中，研究發(fā)現(xiàn)乙?；降母淖兒透鞣NHDAC的突變及異常表達是腫瘤發(fā)生及進展的原因[17]。HDACI是一類金屬蛋白酶，通過修飾基因表達起作用，調節(jié)HDAC的活性，從而控制腫瘤的進展。盡管HDACI在治療T細胞淋巴瘤方面表現(xiàn)出良好的活性，但在DLBCL患者中的療效相對較低[18]。帕比司他是一種HDACI，Pera等[19]通過代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)帕比司他用于治療DLBCL患者，能改變患者的脂質代謝，特別是影響膽堿代謝，從而增加抗淋巴瘤作用。一項Ⅱ期臨床試驗[20]評估了帕比司他聯(lián)合利妥昔單抗用于治療18例DLBCL患者的療效及安全性，結果顯示有2例患者部分緩解，緩解持續(xù)時間分別為51天和60天，試驗中最常見的不良事件是血小板減少癥、疲勞、貧血、腹瀉和惡心。這些數據表明，帕比司他與利妥昔單抗聯(lián)合方案僅適用于部分DLBCL患者，且不良事件較多。因此需要更深入地了解HDACI的生物學效應，以便更好地用于治療NHL患者。

6?嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法

利妥昔單抗使非霍奇金淋巴瘤患者的治愈率及預后有了明顯提高，但有很多患者仍會復發(fā)，后來人們發(fā)現(xiàn)這些患者的腫瘤細胞表面只表達CD19抗原，因此抗CD20單克隆抗體對該類患者并無明顯的治療作用，因此迫切需要探索新的治療方法。CAR-T細胞是從患者的血液或腫瘤組織中提取T淋巴細胞，通過基因修飾的手段使T淋巴細胞表達特異的CAR，再特異性識別靶抗原殺傷靶細胞。Axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）是一種抗CD19的CAR-T療法，最初是由美國國家癌癥所開發(fā)，最近已被FDA批準用于治療復發(fā)難治性侵襲性NHL。ZUMA-1試驗[21]評估了CAR-T細胞免疫療法用于治療難治性DLBCL患者，7例患者先接受3天低劑量的化療（環(huán)磷酰胺500 mg/m2、氟達拉濱30 mg/m2），然后再接受KTE-C19治療（2×106 CAR-T細胞/kg），結果顯示，5例患者得到緩解，其中4例患者達到完全緩解，3例患者持續(xù)緩解時間均為12個月以上。這項臨床試驗是FDA批準該產品的基礎。由于此方法在DLBCL患者中顯示出很好的療效，更多的研究者們進行了進一步的探索。在一項多中心Ⅱ期臨床試驗中[22]，納入了111例NHL患者，其中包括DLBCL、原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤及轉化性濾泡性淋巴瘤，首先予低劑量環(huán)磷酰胺和氟達拉濱方案預處理，然后再接受KTE-C19治療，由于有10例患者出現(xiàn)了嚴重不良事件，因此未能進行評估，對于101例可評估患者，ORR為82%，CRR為54%，中位隨訪15.4個月，42%的患者仍有反應，40%的患者完全緩解，10個月OS率為52%，治療期間出現(xiàn)的3級以上不良事件是中性粒細胞減少（78%）、貧血（43%）和血小板減少（38%）?？笴D19的CAR-T免疫療法在常規(guī)治療失敗后的難治性B細胞淋巴瘤患者治療中的反應率很高，并且許多反應已經持續(xù)超過4年，這表明該療法具有可觀的應用前景[23～24]。

7?小結與展望

盡管NHL對全身化療有效率高，但復發(fā)率也很高，其發(fā)病率及病死率逐年升高，部分亞型的治療效果并不理想，因此需要新的藥物及治療方法打破困境。近年來，新型靶向藥物及免疫療法為NHL患者帶來了希望，在一定程度上提高了治愈率，并且明顯改善了患者的生活質量。但是如何將現(xiàn)有的化療方案與新型藥物及治療方法結合，用于治療更多復發(fā)難治性NHL患者，并且在提高療效的同時減少不良事件的發(fā)生，仍然值得我們更深入的研究，期待更多的臨床試驗為我們帶來更新更有效的治療藥物及方法。

參?考?文?獻

[1]?Feugier P.A review of rituximab，the first anti-CD20 monoclonal antibody used in the treatment of B non-Hodgkins lymphomas[J].Future Oncology，2015，11（9）：1327-1342.

[2]?Tomita N，Suzuki T，Ishiyama Y，et al.R-CHOP therapy alone for limited-stage follicular lymphoma[J].Leukemia Research，2015，39（6）：582-585.

[3]?Horvat M，Zadnik V，Juni etina T，et al.Diffuse large B-cell lymphoma：10 years real-world clinical experience with rituximab plus cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisolone[J].Oncology Letters，2018，15（3）：3602-3609.

[4]?諸?慧，李佩涵，金?劍.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療中國人群彌漫大B細胞淋巴瘤效果及安全性的Meta分析[J].中國醫(yī)藥導報，2017，14（27）：144-152.

[5]?Advani RH，Buggy JJ，Sharman JP，et al.Bruton tyrosine kinase inhibitor Ibrutinib （PCI-32765） has significant activity in patients with relapsed/refractory B-Cell malignancies[J].Journal of Clinical Oncology，2013，31（1）：88-94.

[6]?Wang ML，M.D，Rule S，et al.Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma[J].N Engl J Med，2013，369（6）：507-516.

[7]?Wilson WH，Gerecitano JF，Goy A，et al.The Brutons Tyrosine Kinase （BTK） Inhibitor，Ibrutinib （PCI-32765），Has Preferential Activity in the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma （DLBCL）：Interim Results of a Multicenter，Open-Label，Phase 2 Study[J].Ash Annual Meeting Abstracts，2012，120（21）：686.

[8]?Gopal AK，Schuster SJ，F(xiàn)owler NH，et al.Ibrutinib as Treatment for Patients With Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma：Results From the Open-Label，Multicenter，Phase II DAWN Study[J].J Clin Oncol，2018，36（23）：2405-2412.

[9]?Younes A，Thieblemont C，Morschhauser F，et al.Combination of ibrutinib with rituximab，cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，and prednisone（R-CHOP） for treatment-naive patients with CD20-positive B-cell non-Hodgkin lymphoma：a non-randomised，phase 1b study[J].Lancet Oncology，2014，15（9）：1019-1026.

[10]?Hamerlik P，Lathia JD，Rasmussen R，et al.Autocrine VEGF-VEGFR2-Neuropilin-1 signaling promotes glioma stem-like cell viability and tumor growth[J].Journal of Experimental Medicine，2012，209（3）：507-520.

[11]?馮久桓，秦叔逵，王?琳.甲磺酸阿帕替尼的研究現(xiàn)狀與進展[J].臨床腫瘤學雜志，2017，22（4）：345-356.

[12]?Li L，Xiao S，Zhang L，et al.An open label，single-armed，exploratory study of apatinib（a novel VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor） in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma[J].Oncotarget，2018，9（22）：16213-16219.

[13]?Witzig TE，Wiernik PH，Moore T，et al.Lenalidomide oral monotherapy produces durable responses in relapsed or refractory indolent non-Hodgkins Lymphoma[J].J Clin Oncol，2009，27（32）：5404-5409.

[14]?Wiernik PH，Lossos IS，Tuscano JM，et al.Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkins lymphoma[J].J Clin Oncol，2008，26（30）：4952-4957.

[15]?Witzig TE，Vose JM，Zinzani PL，et al.An international phase Ⅱ trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkins lymphoma[J].Annals of Oncology，2011，22（7）：1622-1627.

[16]?李晉文，孫曉蕊，張曉磊，等.來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療套細胞淋巴瘤的療效及安全性分析[J].臨床藥物治療雜志，2018，16（5）：64-69.

[17]?Kumar S，Ahmad MK，Waseem M，et al.Drug Targets for Cancer Treatment：An Overview[J].Medicinal Chemistry，2015，5（3）：115-123.

[18]?Apuri S，Sokol L.An overview of investigational Histone deacetylase inhibitors（HDACis） for the treatment of non-Hodgkins lymphoma[J].Expert Opin Investig Drugs，2016，25（6）：687-696.

[19]?Pera B，Krumsiek J，Assouline SE，et al.Metabolomic Profiling Reveals Cellular Reprogramming of B-Cell Lymphoma by a Lysine Deacetylase Inhibitor through the Choline Pathway[J].Ebiomedicine，2018，28：80-89.

[20]?Barnes JA，Redd R，F(xiàn)isher DC，et al.Panobinostat in combination with rituximab in heavily pretreated diffuse large B-cell lymphoma：Results of a phase Ⅱ study[J].Hematol Oncol，2018，36（4）：633-637.

[21]?Locke FL，Neelapu SS，Bartlett NL，et al.Phase 1 Results of ZUMA-1：A Multicenter Study of KTE-C19 Anti-CD19 CAR T Cell Therapy in Refractory Aggressive Lymphoma[J].Molecular Therapy，2017，25（1）：285-295.

[22]?Jain MD，Bachmeier CA，Phuoc VH，et al.Axicabtagene ciloleucel （KTE-C19），an anti-CD19 CAR T therapy for the treatment of relapsed/refractory aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma[J].Ther Clin Risk Manag，2018，14：1007-1017.

[23]?Kochenderfer JN，Dudley ME，Kassim SH，et al.Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated With Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor[J].Journal of Clinical Oncology，2015，33（6）：540-549.

[24]?Kochenderfer JN，Rpt S，Lu T，et al.Long-Duration Complete Remissions of Diffuse Large B Cell Lymphoma after Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy[J].Molecular Therapy the Journal of the American Society of Gene Therapy，2017，25（10）：2245-2253.

（收稿日期：2018-09-27?修回日期：2018-10-22）

（編輯：潘明志）