謝曉露，陳沛洪，朱俊峰，許曉瓊

（汕頭大學(xué)·香港中文大學(xué)聯(lián)合汕頭國(guó)際眼科中心，廣東 汕頭 515041）

青光眼是以視神經(jīng)乳頭結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘卣鞯倪M(jìn)展性視神經(jīng)病變，可導(dǎo)致視野發(fā)生相應(yīng)改變，世界衛(wèi)生組織已將其列為第二大致盲眼病。目前，中國(guó)約有1 500萬(wàn)青光眼患者，其中300萬(wàn)患者已單眼失明，120萬(wàn)患者已雙眼失明[1-3]，青光眼治療藥物費(fèi)用每年高達(dá)48億美元[4]。預(yù)計(jì)到2020年，中國(guó)青光眼患者將達(dá)600萬(wàn)[5]青光眼的預(yù)防和治療已成為中國(guó)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前，青光眼的治療手段主要包括藥物、激光和手術(shù)治療，盡管近幾年激光和手術(shù)治療已取得巨大進(jìn)步，但藥物治療仍是控制青光眼眼壓的主流手段[6-7]。本研究中分析了抗青光眼藥品的使用結(jié)構(gòu)、臨床使用特點(diǎn)、藥品使用情況及發(fā)展趨勢(shì)，在考慮治療有效、安全的前提下，結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)能力，為制訂用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1．1 資料來(lái)源

通過(guò)醫(yī)院的陽(yáng)光用藥電子監(jiān)控系統(tǒng)提取汕頭國(guó)際眼科中心2016年至2017年抗青光眼藥物的使用情況，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，對(duì)于同一品種不同規(guī)格、不同廠家的均折算成同一單位后求和，作為該藥物的消耗總劑量。

1．2 調(diào)查方法

采用藥物用藥頻度（DDDs）分析法和金額排序法。限定日劑量（DDD）根據(jù)《中國(guó)藥典臨床用藥須知》（2015年版）、《新編藥物學(xué)》（第17版），以及藥品說(shuō)明書(shū)推薦的成人平均日劑量。滴眼液的DDD值參照藥品說(shuō)明書(shū)推薦的單日雙眼用藥滴數(shù)。

DDDs是以限定日劑量為單位的全年某藥品消耗量，用于動(dòng)態(tài)比較與用藥結(jié)構(gòu)分析。其值越大，說(shuō)明該藥使用頻度越高，反映臨床對(duì)該藥的選擇傾向越大[8]。DDDs=（某藥的用藥數(shù)量×規(guī)格）／該藥的DDD值，其中滴眼液的DDDs=該滴眼液的銷(xiāo)售總瓶數(shù)×該滴眼液?jiǎn)纹康目偟螖?shù)／該藥的DDD值。

限定日費(fèi)用（DDC）即以藥物用藥金額除以該藥的DDDs，代表藥物的總體價(jià)格水平，表示應(yīng)用該藥物的平均日費(fèi)用。DDC越大，表示患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重[9-10]。DDC=某藥的銷(xiāo)售總金額／該藥的DDDs。

2 結(jié)果

2．1 各類(lèi)抗青光眼藥物的使用情況

2016年，臨床使用抗青光眼藥物的銷(xiāo)售金額為131．10萬(wàn)元，品種數(shù)為14種，其中局部滴眼劑為12種，口服劑型1種，靜脈滴注劑型1種。2017年銷(xiāo)售金額為133．34萬(wàn)元，品種增加了3個(gè)局部滴眼劑，分別為他氟前列素滴眼液、布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液和溴莫尼定噻嗎洛爾滴眼液?？骨喙庋鬯幬镉盟幗痤~最多的為前列腺素衍生物，其次為碳酸酐酶抑制劑和腎上腺素激動(dòng)劑。抗青光眼藥物使用頻次較高的為β腎上腺素受體阻滯劑，其次為碳酸酐酶抑制劑和腎上腺素激動(dòng)劑。詳見(jiàn)表1和表2。

表1 2016年至2017年各類(lèi)抗青光眼藥物用藥金額及DDDs

表2 2016年至2017年醫(yī)院各類(lèi)抗青光眼藥物的DDDs占比（%）

2．2 各種抗青光眼藥物使用頻度分析

由表3可見(jiàn)，2016年至2017年，醫(yī)院抗青光眼藥物DDDs排前5位的依次為馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液、布林佐胺滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液、醋甲唑胺片和鹽酸左布諾洛爾滴眼液。其中，馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液有2個(gè)廠家[山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)山東博士倫）和武漢五景藥業(yè)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)武漢五景）]，求和算出總銷(xiāo)售量后，再計(jì)算DDDs值和DDC值。

可見(jiàn)，DDDs排名前列的均是局部用滴眼液，其中噻嗎洛爾滴眼液的DDDs值最大，說(shuō)明其使用頻率最高。而大部分前列腺素衍生物的DDDs相對(duì)較小，其可能與其價(jià)格過(guò)高和儲(chǔ)存要求限制了其使用。甘露醇注射液的DDDs最低，主要因其為靜脈滴注給藥，在院內(nèi)只在眼壓持續(xù)不降的情況下使用。

根據(jù)DDC值及其排名可知，DDC值排前5的藥物分別為他氟前列素滴眼液、拉坦噻嗎滴眼液、曲伏前列素滴眼液（進(jìn)口）、拉坦前列素滴眼液（進(jìn)口）和溴莫尼定噻嗎洛爾滴眼液，其中3種為前列腺素衍生物，2種為固定配方制劑。而DDC值相對(duì)較低的排前5位的分別為硝酸毛果蕓香堿滴眼液、0．5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液（山東博士倫）、鹽酸卡替洛爾滴眼液、2%硝酸毛果蕓香堿滴眼液和鹽酸倍他洛爾滴眼液（進(jìn)口），其中3種為β腎上腺素受體阻滯劑，2種為膽堿受體激動(dòng)劑。

3 討論

3．1 青光眼藥物使用機(jī)制

青光眼是以特征性視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，病理性眼壓增高是其主要危險(xiǎn)因素。眼壓升高水平和視神經(jīng)對(duì)壓力損害的耐受性與青光眼視神經(jīng)萎縮和視野缺損的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[11]。眼壓越高，高眼壓持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，導(dǎo)致視神經(jīng)損害的危險(xiǎn)性越大，降眼壓治療是臨床唯一被證實(shí)可實(shí)現(xiàn)延緩青光眼性視神經(jīng)萎縮和視野缺損進(jìn)展的干預(yù)手段。EMGT研究發(fā)現(xiàn)[12]，藥物降眼壓治療3個(gè)月后，眼壓自基線每多降低1 mmHg，可降低10%視野進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。而CGS研究證實(shí)[13]，眼壓每升高1 mmHg，視野進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加19%。目前，臨床用于治療青光眼的降眼壓藥物主要包括膽堿受體激動(dòng)劑、β腎上腺素受體阻滯劑、α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、前列腺素衍生物和碳酸酐酶抑制劑等。

3．2 各類(lèi)青光眼藥物單用情況

β腎上腺素受體阻滯劑是抗青光眼治療藥物的一線首選藥物，β腎上腺素受體阻滯劑通過(guò)抑制睫狀體上皮細(xì)胞的β受體，減少房水的生成降低眼壓，效果好，價(jià)格低廉，是廣大青光眼患者的首選藥物。由表1和表3可知，β腎上腺素受體阻滯劑的用藥金額相當(dāng)于用藥金額最高的前列腺素衍生物的1／3，但其DDDs值是后者的4倍，2016年和2017年DDDs值均排在首位，2016年2個(gè)廠家的0．5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液DDC僅為0．26元和0．55元?？梢?jiàn)，β腎上腺素受體阻滯劑在該院仍作為抗青光眼治療的一線藥品。

碳酸酐酶抑制劑為磺胺類(lèi)藥物，其作用機(jī)制主要是抑制眼組織中的碳酸酐酶Ⅱ型同工酶，減少房水分泌，為抗青光眼治療的常用藥物，其家族主要有多佐胺滴眼液、布林佐胺滴眼液、醋甲唑胺片和乙酰唑胺片。汕頭國(guó)際眼科中心常用的碳酸酐酶抑制劑品種有布林佐胺滴眼液和醋甲唑胺片。本研究結(jié)果顯示，2016年至2017年的碳酸酐酶抑制劑類(lèi)藥品用藥金額僅次于前列腺素衍生物，DDDs值僅次于β腎上腺素受體阻滯劑，且2年浮動(dòng)幅度較小，可見(jiàn)碳酸酐酶抑制劑類(lèi)藥物為抗青光眼的次選用藥。

腎上腺素受體激動(dòng)劑可通過(guò)激動(dòng)α和β受體，抑制房水生成和增加葡萄膜鞏膜外流來(lái)達(dá)到降低眼壓的作用，包括可樂(lè)定、腎上腺素、地匹福林和溴莫尼定。醫(yī)院目前使用的腎上腺素受體激動(dòng)劑只有酒石酸溴莫尼定滴眼液，其單一品種的銷(xiāo)售金額和DDDs值與碳酸酐酶抑制劑類(lèi)藥品相當(dāng)。

表3 2016年至2017年各種抗青光眼藥物的DDDs和DDC值

膽堿受體激動(dòng)劑能直接興奮M膽堿能受體，收縮瞳孔括約肌，引起前房角間隙擴(kuò)大，房水易于循環(huán)，眼壓下降。醫(yī)院使用的膽堿受體激動(dòng)劑主要為毛果蕓香堿，由表3可見(jiàn)，醫(yī)院毛果蕓香堿的使用率很低，可能因?yàn)槠溲鄄扛弊饔?、禁忌證多和需要多次給藥等限制了其臨床使用。目前，也僅用于手術(shù)、激光治療前或青光眼急診治療。

前列腺素衍生物是通過(guò)增加葡萄膜-鞏膜外流途徑降低眼壓的抗青光眼藥，其單獨(dú)使用或聯(lián)用其他藥物均有良好的降眼壓作用，相對(duì)于其他種類(lèi)抗青光眼藥，其具有不良反應(yīng)少、作用時(shí)間長(zhǎng)、患者用藥依從性好的優(yōu)點(diǎn)。目前，此類(lèi)藥物在歐美等國(guó)家已逐漸取代馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液而成為治療青光眼的首選藥。本研究結(jié)果顯示，前列腺素衍生物DDDs值在5種單成分藥物中使用率僅高于膽堿受體激動(dòng)劑，此類(lèi)藥物的DDC值普遍比其他單成分藥物高。可見(jiàn)，限制其在臨床廣泛使用的主要原因是價(jià)格較高，僅作為無(wú)法耐受其他品種或療效不佳時(shí)的選擇。

3．3 各類(lèi)青光眼藥物聯(lián)用情況

由于每一類(lèi)抗青光眼藥物均只有一定的降眼壓幅度，因此青光眼患者單一用藥往往不能達(dá)到理想的目標(biāo)眼壓，即阻止視功能損害進(jìn)一步發(fā)展的安全眼壓，尤其對(duì)于基線眼壓較高的患者，臨床上常需要聯(lián)合2～4種藥物才能控制病情的進(jìn)展。常用聯(lián)合用藥方案包括β腎上腺素受體阻滯劑聯(lián)合碳酸酐酶抑制劑、前列腺素衍生物、α2腎上腺素受體激動(dòng)劑或膽堿受體激動(dòng)劑。青光眼聯(lián)合用藥包括非固定配方的聯(lián)合用藥（UFCT）和固定配方復(fù)合制劑（FCF）。UFCT即聯(lián)合使用2種以上的上述青光眼藥物，藥物的劑量和用藥次數(shù)均直接疊加。UFCT的降眼壓作用通常優(yōu)于單一用藥，但也存在不少問(wèn)題，首先，用藥次序在后的藥物對(duì)之前的藥物有洗脫作用，影響局部藥物濃度[14]；其次，用藥次數(shù)較單一用藥時(shí)明顯增加，頻繁局部用藥使滴眼液所含防腐劑在眼部的濃度升高，對(duì)眼表產(chǎn)生不可逆性損害，導(dǎo)致嚴(yán)重干眼、角膜新生血管等嚴(yán)重不良反應(yīng)，PISELLA等[14]對(duì)4 107例青光眼患者的隨訪結(jié)果顯示，使用含防腐劑青光眼藥物的患者眼癢、燒灼感、異物感、干眼、流淚等刺激癥狀發(fā)生率較使用不含防腐劑藥物的患者顯著增加，同時(shí)提示防腐劑對(duì)眼表組織的損傷呈劑量和頻率依賴(lài)性，用藥次數(shù)增加影響患者的正常工作和生活，影響用藥依從性。

為了更安全和便利地進(jìn)行青光眼聯(lián)合用藥治療，F(xiàn)CF已成為青光眼藥物治療的新趨勢(shì)。其根據(jù)2種不同抗青光眼藥的藥理活性，按一定比例組合，既發(fā)揮2種藥物的優(yōu)點(diǎn)，又減少不良反應(yīng)[15-16]。FCF的優(yōu)點(diǎn)：1）協(xié)同作用增強(qiáng)了降眼壓效果，與相應(yīng)UFCT的降眼壓作用相當(dāng)；2）減少單種藥物的品種和用藥次數(shù)；3）減少藥物防腐劑引起的角膜上皮細(xì)胞毒性，如苯扎氯銨作為藥物防腐劑的常用濃度對(duì)眼表上皮細(xì)胞有明顯的毒性作用[17]；4）減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；5）提高患者的用藥依從性。因此FCF逐漸成為臨床抗青光眼治療的首選，F(xiàn)CF在歐洲和澳大利亞的處方量所占份額約為20%，而在中國(guó)和日本，由于上市較晚，F(xiàn)CF處方量所占比例不到1%。為了盡快達(dá)到理想靶眼壓，F(xiàn)CF將成為青光眼藥物治療的發(fā)展趨勢(shì)。

3．4 高滲劑的使用情況

高滲劑主要用于治療閉角型青光眼急性發(fā)作和某些有急性眼壓增高的繼發(fā)性青光眼。其通過(guò)高滲透壓的作用能迅速降低眼內(nèi)壓。因這類(lèi)主要用于急性高眼壓，且使用時(shí)需要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，故其臨床使用不多。