鐘元冠 馮良應(yīng) 林宗保

廣東省陽江市陽東區(qū)人民醫(yī)院，廣東陽江 529500

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH） 在神經(jīng)外科疾病中較為常見，大約占顱內(nèi)血腫的十分之一，多見于老年人，在該群體中的發(fā)病率約16.5/10 萬人[1]。隨著我國(guó)人口結(jié)構(gòu)老齡化趨勢(shì)的加重，CSDH 作為其中的常見病，其發(fā)病率也有所上升，因而有關(guān)CSDH 的預(yù)防性治療值得關(guān)注[2]。目前，CSDH 的治療方案以手術(shù)為主，鉆孔引流術(shù)是其標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但存在術(shù)后復(fù)發(fā)的可能，這容易使患者的依從性變差，從而不利于患者的預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，約10%～36%的CSDH 患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)血腫的復(fù)發(fā)[3]?；诎踩盟幍那疤?，結(jié)合臨床實(shí)踐篩選出療效可靠、能夠推廣和應(yīng)用的藥物，對(duì)預(yù)防CSDH 術(shù)后復(fù)發(fā)有著重要價(jià)值。有研究認(rèn)為，血管生成受損以及局部炎性反應(yīng)在CSDH 的進(jìn)展中發(fā)揮作用，而他汀類藥物具有一定的促進(jìn)血管生成以及抗炎效果，理論上可以控制CSDH 的病情進(jìn)展[4]。本研究對(duì)阿托伐他汀預(yù)防CSDH 復(fù)發(fā)和改善患者神經(jīng)功能的效果進(jìn)行了探討，并取得了較為滿意的結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2015年1月～2018年9月在我院診斷為慢性硬膜下血腫并入院治療的50 例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各25 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤90 歲；（2）確診為CSDH 并實(shí)施了外科鉆孔外引流手術(shù)；（3）神志清楚，能夠清晰表達(dá)自己意愿和以及同醫(yī)生溝通；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病、心臟病、肝腎功能不全等基礎(chǔ)疾?。唬?）發(fā)生腦疝的可能性大；（3）長(zhǎng)期或正在服用他汀類、阿司匹林等藥物或是有相關(guān)藥物過敏史。對(duì)照組男14 例，女11 例，年齡45～75 歲，平均（64.5±8.9）歲，受傷原因?yàn)榻煌ㄊ鹿收?0 例，打擊傷7 例，墜落傷3 例，無明確頭部外傷史5 例，術(shù)前凝血功能異常4 例，CT 示混雜高密度4 例；觀察組男13 例，女12 例，年齡43～76 歲，平均（62.9±7.5）歲，其中交通事故11 例，打擊傷6 例，墜落傷4 例，無明確頭部外傷史4 例，術(shù)前凝血功能異常5例，CT示混雜高密度4例。比較兩組在性別、年齡和病情等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次CSDH 預(yù)防血腫復(fù)發(fā)的研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過，并經(jīng)患者及其家屬的知情同意，簽署了知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入院后均按規(guī)范進(jìn)入CSDH 的臨床路徑，常規(guī)檢查血、電解質(zhì)生化、凝血功能和腦鈉鈦等，必要時(shí)行 MRI 以明確診斷和觀察血腫的情況。手術(shù)為微創(chuàng)穿刺引流，根據(jù)術(shù)前CT 定位在頭額部或顳取血腫最厚處鉆孔，應(yīng)用磨鉆或咬骨鉗擴(kuò)大骨孔至直徑1.5cm 左右，十字切開硬膜外層、硬膜內(nèi)層，電凝使硬腦膜創(chuàng)口接近骨窗緣，部分患者需切開血腫的包膜，向枕部或額部置入腦室硅膠引流管，從引流管注入生理鹽水利用重力作用來等量置換血腫，保持骨孔位于高處，間歇用生理鹽水灌注，避免氣體進(jìn)入顱腔，等引流液變澄清后固定引流管在硬膜下引流。術(shù)后2d 注意低位引流，患者去枕平臥，部分患者需頭低腳高位。鼓勵(lì)患者多飲水、主動(dòng)咳嗽及鼓腮吹氣，如非必要不用脫水劑和抗生素等，監(jiān)測(cè)腦鈉鈦，靜脈輸液來促進(jìn)腦組織的膨復(fù)，術(shù)后10d 內(nèi)復(fù)查顱腦CT，效果良好者術(shù)后2 周出院。對(duì)照組在術(shù)后給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物、保護(hù)胃黏膜以及改善心功能等藥物的治療；觀察組在此基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣片（立普妥，規(guī)格：20mg/片，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408），阿托伐他汀用量為每日1 次，于晚飯后頓服20mg，治療4 周，如腦組織膨復(fù)不理想，硬膜下積液吸收不良則可適當(dāng)延長(zhǎng)服用阿托伐他汀的時(shí)間，同時(shí)定期復(fù)查血脂、肝腎功能和血小板等指標(biāo)。觀察比較兩組治療1 周，2 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月和6 個(gè)月的癥狀、日常生活能力（ADL）評(píng)分，復(fù)查頭部CT 觀察血腫吸收的情況，綜合判斷療效。同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)一年的回訪，調(diào)查其日常生活能力恢復(fù)的情況。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者的顱腦CT 及增強(qiáng)檢查的結(jié)果，判斷是否有CSDH 的復(fù)發(fā)，如頭顱CT 未見新的出血灶則表明CSDH 無復(fù)發(fā)[5]。比較兩組的日常生活能力（ADL-BI）評(píng)分[6]，并發(fā)癥以及神經(jīng)功能等。其中ADL-BI 得分在0～100 分之間，分?jǐn)?shù)越高說明日常生活能力恢復(fù)的越好；神經(jīng)功能的評(píng)價(jià)采用中國(guó)卒中量表（CCS）[7]，得分0～45 分，分?jǐn)?shù)越低說明神經(jīng)功能恢復(fù)的越好；并發(fā)癥包括血腫程度加重、腦損傷、肝腎功能異常以及感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)結(jié)果采用SPSS14.0 的統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)指標(biāo)設(shè)為0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血腫量比較

兩組在術(shù)后均有1 例失訪，兩組在術(shù)前顱內(nèi)血腫量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組在術(shù)后3 個(gè)月顱內(nèi)血腫量明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組術(shù)后3 個(gè)月顱內(nèi)血腫量均較治療前明顯減少（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血腫量比較（±s，mL）

表1 兩組血腫量比較（±s，mL）

組別 n 術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月 t P觀察組 24 86.22±9.19 11.28±1.72 39.267 0.001對(duì)照組 24 87.19±9.23 19.02±3.64 33.659 0.001 t 0.365 9.419 P 0.359 0.001

2.2 兩組神經(jīng)功能比較

兩組在術(shù)前CSS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0 5），觀察組在術(shù)后3 個(gè)月CSS 評(píng)分小于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組術(shù)后3個(gè)月CSS 評(píng)分均較治療前明顯下降（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經(jīng)功能的比較（±s，分）

表2 兩組神經(jīng)功能的比較（±s，分）

組別 n 術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月 t P觀察組 24 26.65±9.02 10.68±4.32 7.823 0.001對(duì)照組 24 27.62±8.97 14.18±4.80 6.472 0.001 t 0.374 2.655 P 0.356 0.007

2.3 兩組復(fù)發(fā)率比較

觀察組術(shù)后未出現(xiàn)血腫復(fù)發(fā)，而對(duì)照組共出現(xiàn)3 例復(fù)發(fā)，其中2 例本院手術(shù)引流后痊愈，1 例隨訪觀察于外院手術(shù)引流痊愈。與觀察組相比，對(duì)照組血腫的復(fù)發(fā)率為12.5%。治療過程中未見其他不良反應(yīng)。見表3。

表3 兩組復(fù)發(fā)率的比較[n（%）]

2.4 兩組日常生活能力比較

兩組在術(shù)前和術(shù)后一個(gè)月的ADL-BI 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組在術(shù)后3 個(gè)月、6個(gè)月的ADL-BI 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組術(shù)后3 個(gè)月、6 個(gè)月ADLBI 評(píng)分均較治療前明顯升高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組日常生活能力比較（±s，分）

表4 兩組日常生活能力比較（±s，分）

注：與術(shù)前比較，*P ＜O.05

組別 n 術(shù)前 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)后3個(gè)月 術(shù)后6個(gè)月觀察組 24 58.75±9.42 66.24±9.77* 89.63±4.26* 95.89±4.16*對(duì)照組 24 59.21±8.67 64.18±9.15 77.48±4.71* 80.28±4.30*t 0.176 0.754 9.373 12.782 P 0.431 0.229 0.001 0.001

3 討論

慢性硬膜下血腫在老年人群中發(fā)病率較高，且多與老年人發(fā)生外傷有關(guān)[8]，在本次研究中，65 歲以上老人所占比例超過50%，與之相符。其起病較隱匿，患者于傷后3 周容易出現(xiàn)血腫，在此之前可無特異性的臨床體征。伴隨老齡化和抗凝藥的使用等因素的改變，CSDH 的發(fā)病率有所升高。

外傷作用導(dǎo)致的CSDH 在患病人群中占多數(shù)，其他的病因或誘因有動(dòng)脈瘤、出血性疾病以及腦血管畸形等。由于老人存在嚴(yán)重程度不一的腦萎縮，硬膜下腔變大，使得腦組織發(fā)生位移的可能性增大，橋靜脈受位移作用被拉伸變細(xì)，加之年齡增加會(huì)引起的血管彈性變差而脆性增大，橋靜脈受外力撕裂出血的機(jī)會(huì)增多，從而引起CSDH。硬膜下積液也會(huì)造成CSDH，與之相關(guān)的炎性反應(yīng)可能促進(jìn)了硬膜下積液到硬膜下血腫的轉(zhuǎn)變。大多CSDH患者的頭部外傷并不嚴(yán)重，且部分記憶模糊不清，因而其入院的外傷史不夠清晰，確診離外傷的時(shí)間常較遠(yuǎn)，多發(fā)生外傷3 周之后來院就診[9]。CSDH出血原因及機(jī)制尚有爭(zhēng)論，或與營(yíng)養(yǎng)因素或硬腦膜相關(guān)疾病等相關(guān)。手術(shù)是其主要治療方案，患者病情重時(shí)多行鉆孔引流，但其術(shù)后并發(fā)癥如血腫復(fù)發(fā)、殘腔無法閉合、積液、積氣等會(huì)降低手術(shù)的效果[10]。有研究認(rèn)為，炎性反應(yīng)以及血腫內(nèi)膜的血管結(jié)構(gòu)異常在血腫復(fù)發(fā)中起到了重要作用。血管生成功能變化及炎癥是CSDH 的主要因素[11]，局部炎癥會(huì)阻礙外漏血液的吸收，而他汀類藥物則能減少血腫內(nèi)的炎性反應(yīng)[12]。CSDH 治療的藥物有糖皮質(zhì)激素、ACEI、利尿劑等，但其存在一些不良反應(yīng)如胃粘膜出血、感染、影響血壓等[13]。

阿托伐他汀是甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-CoA）的抑制劑，能夠抑制膽固醇的合成，從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）下降，在高血脂、冠心病等方面常用[14]。近年來，他汀類藥物在腦血流動(dòng)力學(xué)上的應(yīng)用逐漸體現(xiàn)出來。阿托伐他汀能促進(jìn)循環(huán)血內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的生成，減少VEGF 的表達(dá)[15]，加快血管生成，增強(qiáng)信號(hào)通路的表達(dá)，達(dá)到一定的抗炎效果[16]。阿托伐他汀在CSDH 患者中，可以抑制血腫內(nèi)的炎性反應(yīng)，并且促進(jìn)血腫膜的血管生成，從而減少出血[17]。本研究回顧性觀察了CSDH 患者術(shù)后口服阿托伐他汀日常生活能力、神經(jīng)功能和血腫量的動(dòng)態(tài)演變過程，發(fā)現(xiàn)其能改善患者神經(jīng)功能，減少血腫量，從而改善了患者的日常生活能力。考慮到上述討論CSDH 患者老年人居多，與糖皮質(zhì)激素和ACEI 類藥帶來的副作用相比，CSDH 應(yīng)用阿托伐他汀行保守治療也具有一定的安全性和有效性。分析術(shù)后CSDH 復(fù)發(fā)可能與患者的病程、血腫組織的外膜厚度、腦萎縮情況及血腫沖洗、引流等有關(guān)。CSDH 在CT 和MRI 的幫助之下診斷、治療并不復(fù)雜，但由于機(jī)制未清晰，故術(shù)后CSDH復(fù)發(fā)的問題顯得尤為突出。本研究在通過應(yīng)用阿托伐他汀減少了復(fù)發(fā)率，且并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，這為臨床使用阿托伐他汀預(yù)防CSDH 術(shù)后復(fù)發(fā)提供了參考。本研究還發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以促進(jìn)CSDH 術(shù)后殘血的吸收，進(jìn)一步改善患者的腦神經(jīng)功能。預(yù)防性治療CSDH 具有很多優(yōu)勢(shì)，新生血管受損和局部炎癥反應(yīng)可能加快了CSDH的進(jìn)展，他汀類藥物的促血管形成以及抗炎作用可安全、有效地控制病情進(jìn)展，改善CSDH 患者的神經(jīng)功能。

綜上所述，本研究通過回顧分析，認(rèn)為阿托伐他汀在預(yù)防CSDH 術(shù)后復(fù)發(fā)方面體現(xiàn)出較好的發(fā)展前景，具有較高的臨床療效及副作用少等優(yōu)勢(shì)，從而減少患者二次手術(shù)帶來痛苦及經(jīng)濟(jì)壓力，值得臨床推廣應(yīng)用。